Découverte de blastes sanguins au décours de la polyglobulie de Vaquez

ARTICLE

Première observation

Monsieur G., aujourd’hui âgé de 70 ans, est adressé par son médecin traitant en consultation spécialisée suite à la découverte de perturbations franches de son hémogramme. Une polyglobulie primitive ou maladie de Vaquez a été diagnostiquée il y a 23ans, suite à l’apparition de signes fonctionnels (céphalées fréquentes et prurit généralisé) et d’une splénomégalie palpable. L’hémogramme au diagnostic est reporté au tableau 1. Un traitement initial par le busulfan a été instauré sur une période de 3 ans en cures discontinues, et a permis le contrôle de la maladie (diminution du volume de la rate et disparition des signes fonctionnels). Deux poussées ultérieures, espacées de dix ans, marquées par la réinstallation d’une petite splénomégalie (débord de 1,5 cm) et d’acouphènes, ont été contrôlées respectivement par de l’hydroxyurée seule et par une association hydroxyurée et pipobroman. Ce patient, sans thérapeutique spécifique depuis 4 ans, revoit son médecin traitant pour asthénie depuis plusieurs semaines, amaigrissement (7 kg en 3 mois) et pesanteur de l’hypochondre gauche. L’examen clinique retrouve une volumineuse splénomégalie (débord de 6 cm). L’hémogramme réalisé le jour de la consultation (tableau 1) met en évidence une anémie (Hb = 9,6 g/dL) normochrome normocytaire, avec hyperleucocytose et thrombopénie. La formule sanguine montre une polynucléose neutrophile avec myélémie importante (18 %), une érythroblastémie, ainsi qu’une blastose modérée (8 %). Ces derniers (figure 1) sont de taille moyenne, avec un rapport nucléocytoplasmique élevé, sans signe morphologique de différenciation ; la cytochimie de la myéloperoxydase est négative. L’examen attentif du frottis sanguin visualise en outre quelques micromégacaryocytes (figure 1), des anomalies morphologiques des hématies (anisopoïkilocytose, hématies en larme) et des macroplaquettes. La ponction médullaire sternale est irréalisable (aspiration blanche), mais une biopsie ostéo-médullaire iliaque postérieure est possible : la richesse médullaire est à peine diminuée et toutes les lignées sont bien représentées, sans excès de blastes, mais il existe une myélofibrose réticulinique et collagène diffuse dans tous les espaces médullaires (fibrose de type mutilante dans certains espaces). Aucun traitement n’est initialement proposé. Huit mois plus tard, l’hémogramme reste inchangé et le patient est en bon état général.

Seconde observation

Monsieur F., aujourd’hui âgé de 51 ans, est hospitalisé pour altération de l’état général. Il présente depuis 9 ans une maladie de Vaquez, diagnostiquée suite à une crise d’angor. L’hémogramme réalisé à l’époque montrait une élévation franche de l’hématocrite et de l’hémoglobine, avec des numérations leucocytaire et plaquettaire subnormales (tableau 1). La détermination de la masse sanguine réalisée par méthode isotopique permettait le diagnostic, avec un volume globulaire total de 49 mL/kg (normale pour l’homme : 32-36 mL/kg). La biopsie ostéomédullaire montrait une moelle osseuse de richesse légèrement augmentée, sans fibrose réticulinique ou collagène ni augmentation des lignées granulocytaires et mégacaryocytaires. L’instauration immédiate de saignées est prescrite pour faire baisser puis maintenir l’hématocrite en deçà de 0,45. Cependant l’apparition 6 mois après le diagnostic de céphalées rebelles et une difficulté à faire baisser l’hématocrite nécessitent l’ajout d’un traitement cytoréducteur (pipobroman), et pendant 9 ans la maladie a été parfaitement stabilisée par l’association pipobroman + saignées. Il y a 7 mois, l’apparition d’une neutropénie modérée (1,33 G/L) avec myélémie (6 %) lors d’un hémogramme de contrôle a motivé dans un premier temps l’arrêt du pipobroman. Devant la persistance de la leucopénie, une biopsie ostéo-médullaire a été réalisée quelques semaines plus tard et a révélé une hyperplasie myéloïde avec 65 % d’érythroblastes et dysérythropoïèse, mais sans fibrose. L’hémogramme réalisé lors de l’hospitalisation (tableau 1) montre une anémie avec leucopénie, une blastose élevée (30 %) et des hématies en larme (figure 1). Le myélogramme est d’aspiration facile, avec 57 % de blastes (population homogène de cellules de grande taille, avec un noyau souvent nettement nucléolé et un cytoplasme abondant, basophile et dépourvu de granulations ; la cytochimie de la myéloperoxydase est positive dans 7 % des blastes). L’immunophénotype conforte le caractère myéloblastique peu différencié de l’infiltration médullaire (CD33 positif, CD13 négatif, CD34 positif, CD117 positif ; absence de marqueurs lymphoïdes B, T ou plaquettaires). Le caryotype est un échec. Le diagnostic de leucémie aiguë myéloblastique (LAM2 selon la classifi- cation FAB ou LAM avec maturation selon la classification OMS) est porté. La mise en place d’une polychimiothérapie se solde par un échec, et le patient décède 4 semaines après le diagnostic de la leucémie aiguë.

Le diagnostic de la polyglobulie primitive ou maladie de Vaquez

C’est une hémopathie maligne clonale qui appartient à la catégorie des syndromes myéloprolifératifs chroniques, conséquence de l’atteinte de la cellule souche hématopoïétique multipotente, avec hyperplasie des trois lignées myéloïdes prédominant sur la lignée érythroblastique [1-4]. Il en résulte une augmentation du nombre absolu des hématies (polycythémie), de l’hématocrite et du volume sanguin total. Son incidence annuelle est de 2 à 2,5 cas / 100 000 habitants, et serait plus élevée chez les individus d’origine juive. Le sex ratio varie de 1,2 à 2,2 selon les études. L’incidence maximale se situe entre 60 et 80 ans, mais un âge inférieur à 40 ans n’exclut pas le diagnostic (5 % des patients) [1, 2]. La symptomatologie clinique est en grande partie liée aux conséquences de la polycythémie : augmentation du volume globulaire total (VGT) et de la viscosité sanguine. Une splénomégalie modérée est palpable dans 75 % des cas, parfois associée à une hépatomégalie. Une érythrose cutanéo-muqueuse est fréquente, prédominant au niveau de la face et aux extrémités des membres, et donne un aspect pourpre aux téguments (réseau capillaire distendu). Une hypertension artérielle (HTA) est habituelle. Les signes fonctionnels sont dominés par les manifestations neurologiques (céphalées, vertiges, acouphènes, troubles visuels, syncopes, érythromélalgies). L’interrogatoire rapporte une fois sur deux un prurit généralisé, classiquement après exposition à l’eau chaude (prurit aquagénique) [4]. Dans la plupart des cas l’hémogramme montre un nombre d’hématies > 6 T/L, un taux d’hémoglobine entre 18 et 24 g/dL chez l’homme (> 16 g/dL chez la femme) et un hématocrite ³ 0,55 (0,48 chez la femme). Le signe d’appel le plus fiable est l’hématocrite [5], car son élévation accroît la viscosité sanguine de façon exponentielle, et donc ralentit le flux sanguin cérébral : un hématocrite ³ 0,55 représente un risque d’accident vasculaire cérébral (même au cours des polyglobulies secondaires) [2]. La morphologie des hématies est habituellement normale et le nombre des réticulocytes n’est pas significativement augmenté, sauf en cas d’hémorragie [1]. Les signes de carence martiale (hypochromie, microcytose) se rencontrent en cas de saignements répétés ou après traitement par les saignées [1]. Une polynucléose neutrophile modérée est habituelle, ne dépassant 15 G/L que dans 15 % des cas. Il n’y a habituellement ni myélémie, ni érythroblastémie, ni blastose sanguine [1]. La thrombocytose est fréquente (> 50 % des cas) [4], mais typiquement < 1 000 G/L. Des anomalies de la fonction et de la morphologie plaquettaires (macroplaquettes, fragments de mégacaryocytes) peuvent se rencontrer [1]. D’autres signes biologiques sont parfois retrouvés, liés à l’hyperviscosité (forte diminution de la VS) ou au syndrome myéloprolifératif (hyperuricémie). Les temps de coagulation sont faussement élevés, du fait d’un rapport anticoagulant/volume plasmatique augmenté : en pratique, le volume de l’anticoagulant doit être proportionnellement réduit si l’hématocrite est > 0,55. Le diagnostic de maladie de Vaquez n’est pas toujours aisé : le groupe international d’étude de la polyglobulie primitive (Polycythemia vera study group ou PVSG) a défini en 1975 plusieurs critères pour le diagnostic positif, avec des propositions récentes de modification de ces critères pour une meilleure adaptabilité (tableau 2). En effet la maladie de Vaquez pose souvent un problème de diagnostic différentiel avec les polyglobulies secondaires, et c’est parfois un faisceau d’arguments qui permet le diagnostic, car il n’existe aucun élément de certitude [1-5]. d c b a

Le traitement et l’évolution de la maladie de Vaquez La survie médiane est de l’ordre de 18 mois en l’absence de traitement, principalement liée aux complications thrombotiques [6], mais elle est supérieure à 10 ans avec les schémas thérapeutiques actuels [1]. La nécessité d’un traitement, à adapter au cas par cas, apparaît donc primordiale. Les saignées permettent une réduction rapide de l’hématocrite et donc des symptômes. Elles induisent en outre à long terme une déplétion en fer qui limite partiellement la prolifération érythroblastique. La viscosité sanguine est le facteur principal du risque thrombogène : l’hématocrite en est le meilleur reflet et donc le meilleur critère de surveillance. L’efficacité des saignées se jugera sur ce paramètre, qui doit rester < 0,45 (0,42 chez la femme ; 0,36 chez la femme enceinte) [3, 5]. Les saignées n’ont pas d’action sur la leucocytose ni la thrombocytose et peuvent au contraire exacerber de manière réactionnelle l’hyperplaquettose [2]. Le phosphore radioactif (32P) par voie veineuse est rapidement absorbé par les tissus à haut potentiel mitotique et irradie localement le tissu hématopoïétique. Grâce à une demi-vie de 14,3 jours, il permet une rémission hématologique pouvant atteindre plusieurs années. Son effet est lent et la baisse du nombre d’hématies ne s’amorce pas avant 30 à 60 jours, et l’efficacité ne se juge donc qu’à 3 mois. La surveillance étroite de l’hémogramme est nécessaire pour détecter une éventuelle toxicité (anémie, leucopénie, thrombopénie). En effet, les conséquences thérapeutiques sont importantes : un hématocrite élevé sans leucopénie ni thrombopénie peut faire discuter une seconde injection, contre-indiquée en cas de toxicité (effet cumulatif). Une fois le résultat obtenu, un hémogramme est utile tous les 3 mois. Les chimiothérapies le plus souvent employées sont l’hydroxyurée et le pipobroman. Leur délai d’action est rapide (3-5 j) [4], mais leur efficacité est toujours brève et le traitement doit être maintenu au long cours. Une surveillance régulière de l’hémogramme est indispensable (hebdomadaire lors du traitement d’attaque, puis plus espacée) : elle doit permettre de modifier à temps les posologies en cas de cytopénie (neutropénie, thrombopénie, pancytopénie). Le traitement par hydroxyurée entraîne de façon constante une macrocytose importante (indépendamment de toute carence en vitamine B12 ou en folates) : ce signe biologique, qui apparaît dès le 2e mois de traitement, constitue de ce fait un excellent critère de compliance du patient. Il entraîne en outre une hypersegmentation des polynucléaires neutrophiles. La macrocytose est plus inconstante en cas de traitement par le pipobroman. L’interféron a a récemment été introduit dans le traitement de la maladie de Vaquez avec thrombocytose : son mécanisme d’action est mal connu, vraisemblablement lié à un effet antiprolifératif sur les cellules souches hématopoïétiques. Une rémission hématologique est obtenue en 3 à 26 semaines [4]. La surveillance biologique se fait par l’hématocrite (< 0,45 dans 60 % des cas). Des neutropénies ou thrombopénies peuvent apparaître, mais aucun effet leucémogène n’a actuellement été rapporté [3, 4]. Dans les premières années suivant le diagnostic de la maladie de Vaquez, ce sont essentiellement les complications thrombotiques qu’il faudra appréhender au mieux, car elles constituent la première cause de mortalité (1/3 des cas), essentiellement dans les trois premières années d’évolution [2, 3]. Leur survenue est directement proportionnelle à l’élévation de l’hématocrite au-delà de 0,55 par hyperviscosité sanguine, et se manifeste aussi bien au niveau des artères que des veines (localisations de tous types). L’hyperplaquettose ne joue qu’un rôle secondaire [4], à la différence de l’âge [1, 7]. Les décès par complications hémorragiques sont beaucoup moins fréquents (2 à 6 %) et sont liés à un trouble fonctionnel plaquettaire ou à la prise d’aspirine à hautes doses [1]. Ces hémorragies peuvent survenir en n’importe quel territoire, mais sont fréquemment digestives (du fait de la plus grande fréquence de l’ulcère gastroduodénal au cours de la maladie de Vaquez). C’est souvent après la dixième année que diverses modi- fications hématologiques vont apparaître. La maladie se stabilise progressivement, avec diminution ou arrêt des besoins thérapeutiques. La rate peut augmenter de volume et l’hématocrite diminuer par hémodilution. Dans une partie des cas la polyglobulie est suivie d’une anémie avec déformation érythrocytaire (hématies en larme, anisopoïkilocytose), une hyperleucocytose d’importance variable et une érythromyélémie modérée. Une hématopoïèse prend place dans la rate qui peut devenir monstrueuse. Une thrombopénie ainsi que des blastes circulants peuvent se rencontrer. La biopsie ostéo-médullaire montrera l’installation progressive d’une myélofibrose collagène puis d’une véritable ostéomyélosclérose avec insuffisance médullaire. La métaplasie myéloïde avec myélofibrose (MMM) ou splénomégalie myéloïde chronique est ainsi une complication tardive de la maladie de Vaquez : elle touche 20 à 30 % des patients suivis pendant plus de 20 ans [4, 7]. Elle ne représente que 4 % des causes de décès [1, 7], mais elle accroît le risque de conversion leucémique [6], et le décès survient en moyenne 2 à 3 ans après l’apparition de la MMM (souvent sous forme d’une leucémie aiguë terminale). L’évolution en leucémie aiguë (LA) constitue une cause importante de mortalité, représentant entre 15 et 20 % des causes de décès selon les études [1, 4, 8]. Son incidence varie considérablement en fonction des traitements. Elle survient chez 1,5 % des patients traités uniquement par saignées [9], chez 10 à 15 % des patients traités par le 32P [1] et chez environ 10 % chez des patients traités par le pipobroman, qui a une action de type alkylant [10]. L’hydroxyurée a longtemps été considérée comme l’agent myélosuppresseur le moins leucémogène [6], mais cette notion est actuellement controversée [6, 10] : le risque de LA serait de 10 % environ à la 13e année (calcul actuariel), se rapprochant ainsi de celui du pipobroman [10]. Par ailleurs l’association de l’hydroxyurée avec un autre traitement myélosuppresseur (pipobroman ou 32P) semble bien potentialiser l’effet leucémogène [6-8]. Il s’agit dans une très grande majorité de cas d’une LA myéloïde, qui se présente le plus souvent avec une pancytopénie progressive, avec blastose sanguine d’importance très variable. Parfois il s’agira de la complication d’une splénomégalie myéloïde. Le pronostic est redoutable car elle est peu sensible au traitement. Signalons que des lymphomes non hodgkiniens [10] et des cancers non hématologiques, favorisés par les traitements myélosuppresseurs au long cours, sont responsables d’une part non négligeable de décès tardifs [1]. Les plus fréquents sont gastro-intestinaux et cutanés [2].

Le point de vue du clinicien

La transformation d’une maladie de Vaquez en myélofi- brose avec métaplasie myéloïde représente toujours un événement grave. En pratique, l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques, lorsqu’elle est possible, constitue le seul espoir de guérison, car elle est capable à la fois de faire régresser la myélofibrose et de contrôler le(s) clone(s) leucémique(s). Elle peut être précédée d’une tentative d’obtention d’une rémission complète pour les formes leucémiques. L’approche thérapeutique dépend de l’âge du patient, du degré de l’hématopoïèse résiduelle et de l’importance de la splénomégalie. Le traitement peut être purement symptomatique chez le sujet âgé, et/ou lorsque les agents cytoréducteurs perdent leur utilité, la prolifération - notamment blastique - n’étant pas au premier plan. Ainsi, dans la première observation, l’âge du malade ne permet pas de retenir l’indication d’une allogreffe ; l’absence de rate douloureuse, de signe d’insuffisance cardiaque, d’hypertension portale ou encore de thrombopénie menaçante n’incite pas à envisager une splénectomie, dont la morbidité voire la mortalité sont très élevées. La seconde observation illustre la réelle difficulté à obtenir une rémission complète après un traitement d’induction classique. Ce fait bien connu rapproche de telles observations du cadre général des leucémies secondaires. La morbidité qui accompagne alors une période d’aplasie plus longue que lors du traitement des LA de novo donc grevée davantage d’infections sérieuses contre-indique alors souvent la réalisation d’une allogreffe avec conditionnement classique. La place des greffes à conditionnement atténué, et plus encore de celles qui recourent à des donneurs alternatifs (donneurs volontaires non apparentés, sang de cordon) demeure du domaine de l’investigation. La prise en charge est alors réduite, comme dans la majorité des cas, à des mesures palliatives.

Conclusion

L’apparition de blastes sanguins au cours de la maladie de Vaquez marque donc un tournant de la maladie. La découverte d’une bi- ou d’une pancytopénie avec blastose sanguine plusieurs années après le diagnostic de la maladie de Vaquez doit immédiatement alerter le biologiste. Ce dernier doit évoquer deux diagnostics : évolution en LA ou myélofibrose avec métaplasie myéloïde (MMM). L’évolution vers une MMM peut être suspectée sur plusieurs critères : présence de dacryocytes (hématies en larme), d’un excès de granulocytes basophiles, d’une érythromyélémie, de blastes circulants et d’une splénomégalie devenue très volumineuse. Cependant un tel aspect du frottis sanguin n’exclut pas formellement une évolution en LA, car une érythroblastémie (ou une érythromyélémie) peut se rencontrer dans les deux complications, et le taux de blastes sanguins n’est pas toujours majeur dans une LA. Le diagnostic doit donc être confirmé par un examen de la moelle osseuse : ponction aspiration, voire biopsie ostéo-médullaire du fait de la myélofibrose. Une LA se définit par un taux de blastes médullaires supérieur à 20 % (selon la classification de l’OMS), alors que dans la MMM, toutes les lignées sont représentées, sans excès de blastes, avec myélofibrose importante et parfois ostéomyélosclérose. La myélofibrose n’est cependant pas totalement spécifique et, si elle est présente dans plus de 90 % des MMM, elle peut également se rencontrer dans certains cas de LA ou de myélodysplasies (10 %) [1]. Quel que soit le diagnostic finalement retenu quand on découvre des blastes dans le sang d’une maladie de Vaquez " vieillie ", les possibilités thérapeutiques restent aujourd’hui bien limitées.

Article reçu le 22 avril 2002, accepté le 31 mai 2002

Références

1. Means RT. Polycythemia vera. In : Lee GR, Foerster J, Lukens J, Paraskevas F, Greer JP, Rodgers GM, eds. Wintrobe’s Clinical Hematology, 10th edition. Volume 2. Baltimore : Williams et Wilkins, 1999 : 2374-89.

2. Sébahoun G. Maladie de Vaquez. In : Hématologie clinique et biologique. Vélizy-Villacoublay : Arnette, 1998 : 221-5.

3. Spivak JL. The optimal management of polycythaemia vera. Br J Haematol 2002 ; 116 : 243-54.

4. Tefferi A, Solberg LA, Silverstein MN. A clinical update in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Am J Med 2000 ; 109 : 141-9.

5. Pearson TC. Evaluation of diagnostic criteria in polycythemia vera. Semin Hematol 2001 ; 38 (Suppl. 2) : 21-4.

6. Tefferi A, Silverstein MN. Treatment of polycythemia vera and essential thrombocythemia. Baillières Clin Haematol 1998 ; 11 : 769-85.

7. Giraudier S. Polyglobulie primitive et splénomégalie myéloïde. Hématologie 2001 ; no spécial mars : 27-9.

8. Pearson TC. Leukemic transformation in polycythemia vera. Blood 1998 ; 92 : 1837-8.

9. Fruchtman SM, Mack K, Kaplan ME, Peterson P, Berk PD, Wasserman LR. From efficacy to safety: a polycythemia vera study group report on hydroxyurea in patients with polycythemia vera. Semin Hematol 1997 ; 34 : 17-23.

10. Rain JD. L’hydroxyurée est-elle une drogue innocente dans la maladie de Vaquez ? Pathol Biol 2001 ; 49 : 158-63.