Exploration de l’hémostase dans la pathologie thromboembolique veineuse

ARTICLE

La maladie thromboembolique veineuse touche environ 1 sujet sur 1 000 par an. De nombreux facteurs de risque acquis sont recensés, parmi lesquels il faut citer l'immobilisation, l'insuffisance cardiaque ou respiratoire, la maladie athéromateuse, le mauvais état vasculaire, la prise de contraceptifs oraux, les états post-chirurgicaux... [1]. Dans ce dernier cas, la chirurgie orthopédique est particulièrement concernée ; ainsi près de 50 % des sujets ayant subi une intervention pour prothèse totale de hanche ont une thrombose en l'absence de traitement préventif. Certaines affections acquises sont fréquemment associées à la survenue d'une thrombose ; tel est le cas des néoplasies, de nombreuses maladies auto-immunes (lupus...), ou d'affections plus rares comme les syndromes myéloprolifératifs ou l'hémoglobinurie paroxystique nocturne. Par ailleurs, certains états physiologiques tels l'âge avancé, la grossesse ou le postpartum majorent également le risque thrombotique. Ainsi, la maladie thromboembolique veineuse résulte d'un état d'hypercoagulabilité dont les causes sont probablement multifactorielles mais également multigéniques [2, 3]. Ces dernières décennies, plusieurs causes génétiques ont pu être identifiées. Il s'agit des déficits en inhibiteurs de la coagulation (antithrombine, protéine C et protéine S) qui sont retrouvés chez environ 10 % des sujets ayant présenté une thrombose avant l'âge de 50 ans [2]. Alors que le déficit en antithrombine est décrit depuis 1965, les anomalies du système de la protéine C ne sont connues que depuis les années 1980. En 1993, la cause génétique la plus fréquemment associée aux thromboses veineuses est décrite par Dahlbäck [4] puis élucidée par Bertina [5]. Il s'agit de la résistance à la protéine C activée retrouvée chez 20 à 40 % des patients thrombophiliques, contre 2 à 5 % dans la population générale. L'hyperhomocystéinémie, autre facteur de risque de thrombose veineuse nouvellement décrit, peut résulter de l'altération de différents gènes codant des enzymes impliquées dans le métabolisme de l'homocystéine [2].

Lorsque le diagnostic de thrombose est établi avec certitude, la recherche de ces facteurs de risque doit être discutée en fonction d'un certain nombre de critères : âge du patient lors du premier accident, notion d'histoire familiale, caractère récidivant, spontané ou disproportionné de l'accident malgré une prophylaxie adaptée, siège inhabituel de l'événement thrombotique [6, 7].

Le syndrome des antiphospholipides

Le syndrome des antiphospholipides est défini par l'association d'une thrombose et la présence d'anticorps antiphospholipides [8, 9]. Le syndrome des antiphospholipides est une entité clinique et biologique récemment décrite qui se manifeste par des événements thromboemboliques aussi bien veineux qu'artériels, susceptibles d'entraîner des manifestations neurologiques, des troubles cutanés (livedo reticularis...), des avortements à répétition chez les femmes jeunes... Une thrombopénie modérée d'origine périphérique est retrouvée dans 30 à 40 % des cas. Les anticorps antiphospholipides associés à ce syndrome peuvent s'exprimer sous plusieurs formes. L'anticoagulant de type lupique est une immunoglobuline qui neutralise in vitro les réactions de coagulation dépendant des phospholipides, le temps de céphaline activé étant le test de choix utilisé pour son dépistage. Les autres anticorps antiphospholipides sont définis par leur aptitude à se lier à des phospholipides dans un test immuno-enzymatique de type Elisa. Il s'agit notamment des anticorps anticardiolipine, la cardiolipine étant le phospholipide le plus utilisé dans ce type de réactions. D'autres cibles antigéniques ont été récemment décrites ; il s'agit de complexes phospholipides-protéines, les protéines plasmatiques concernées étant principalement la beta2-glycoprotéine I (beta2-GPI ou apolipoprotéine H) ou la protéine C, la prothrombine, le kininogène... [10, 11]. Par ces méthodes immuno-enzymatiques, il est possible de déterminer la nature IgG, IgM ou IgA de ces anticorps mais, du fait de leur hétérogénéité, il faut savoir que ces dosages sont encore mal standardisés et que des taux faiblement supérieurs à la normale doivent être interprétés avec prudence. En cas de suspicion de syndrome des antiphospholipides, il est conseillé de demander la recherche en parallèle d'anticoagulants de type lupique et des anticorps anticardiolipine.

Le syndrome des antiphospholipides peut être primitif, ou secondaire, le plus souvent à une maladie auto-immune, comme le lupus érythémateux disséminé ou un lupus like. Chez les patients lupiques, la survenue de thromboses est quatre fois plus fréquente quand un anticoagulant de type lupique est présent [12]. De plus, chez ces patients, le risque de thrombose est majoré lorsque anticoagulant de type lupique et anticorps anticardiolipine sont simultanément présents. Toutefois, la présence isolée de l'anticoagulant de type lupique serait plus souvent impliquée dans la survenue de thromboses que la présence d'anticorps anticardiolipine isolé. Le syndrome des antiphospholipides peut également être secondaire à d'autres pathologies comme les néoplasies, les syndromes lymphoprolifératifs, les infections virales et la prise de certains médicaments (quinine, procaïnamide, neuroleptiques...) mais, dans ces cas, la prévalence des thromboses est plus rare. Dans une étude récente réalisée chez des patients ayant présenté un infarctus du myocarde, un anticorps anticardiolipine a été retrouvé chez 14 % des patients (contre 3 % dans le groupe contrôle), et la persistance de ces anticorps anticardiolipine (IgG ou IgM) serait un marqueur de risque de récidive [13].

Diagnostic des anticoagulants de type lupique

Selon les recommandations de la Société internationale d'hémostase et de thrombose, le diagnostic biologique d'un anticoagulant de type lupique fait obligatoirement appel à des tests de dépistage et de confirmation [14]. Les précautions pré-analytiques sont prépondérantes : il est impératif de centrifuger deux fois le plasma, afin d'éliminer au maximum les plaquettes, source de phospholipides susceptibles de neutraliser l'anticoagulant de type lupique présent dans le plasma du patient. Au moins deux tests de dépistage doivent être pratiqués. Le premier, le plus souvent utilisé, est le temps de céphaline plus activateur (TCA). En présence d'anticoagulant de type lupique, le TCA est allongé et non corrigé par l'ajout de plasma normal, contrairement aux déficits en facteurs de la coagulation pour lesquels l'ajout de plasma normal corrige le TCA. Toutefois, dans certains cas, un TCA normal n'exclut pas la présence d'un anticoagulant de type lupique. Aussi, un test de dépistage plus sensible doit être mis en œuvre : la plupart sont des tests de coagulation mettant en présence une faible concentration de phospholipides, comme le temps de thromboplastine diluée (TTD), le temps de venin de vipère Russel dilué (dRVVT)...

La suspicion d'anticoagulant de type lupique doit ensuite être confirmée par un test visant à neutraliser spécifiquement l'anticoagulant de type lupique à l'aide de phospholipides concentrés : test Staclot LA^® (Diagnostica Stago), test Staclot PNP^® (Diagnostica Stago), test LAC-confirm^® (IL), etc.

Pathogénie des thromboses

La pathogénie des thromboses associées à la présence d'anticorps antiphospholipides est encore mal connue, puisque l'on ignore encore si ces anticorps sont la cause ou la conséquence de la thrombose. Certains auteurs privilégient l'hypothèse d'un dysfonctionnement de la cellule endothéliale par inhibition de la synthèse de prostacycline ou du système de la protéine C, ou par expression accrue du facteur tissulaire... [15, 16]. Récemment, il a été suggéré que le fragment Fc des immunoglobulines stimulerait leur récepteur plaquettaire FcgammaRII et activerait le système de la coagulation via la plaquette et ce, plus particulièrement chez des individus possédant un polymorphisme particulier pour ce récepteur [17].

Traitement

L'attitude thérapeutique est variable selon l'affection associée au syndrome des antiphospholipides. À titre d'exemple, le traitement des pertes fœtales à répétition ne consiste plus à administrer une corticothérapie en première intention comme c'était le cas il y a une dizaine d'années. En revanche, l'association héparine-aspirine semble donner les meilleurs résultats parmi les études réalisées [18]. En ce qui concerne la prévention secondaire des thromboses, le traitement curatif par les héparines suivi d'un relais par les antivitamines K reste conseillé. Dans ce cas, l'INR (International normalized ratio) cible doit être compris entre 3 et 3,5. En cas de prévention primaire, l'héparine reste la thérapeutique de choix des situations à risque thrombotique. En cas de lupus avec anticorps antiphospholipides, une prévention primaire par l'aspirine est parfois réalisée.

Anomalies constitutionnelles de l'hémostase et risque thrombotique

Quelques rares anomalies constitutionnelles des facteurs de la coagulation sont associées à la survenue de thromboses récidivantes. Il s'agit de certains déficits sévères en facteur XII (activité coagulante inférieure à 5 %) et de rares anomalies qualitatives du fibrinogène. La prévalence des cas de dysfibrinogénémie dans une population ayant présenté un accident thromboembolique est très faible, estimée inférieure à 1 % [19].

Par ailleurs, les anomalies touchant les protéines de la fibrinolyse n'ont pu être que rarement impliquées de manière formelle dans ce type d'affections, tels les rares cas de déficit sévère en plasminogène. En revanche, une élévation du taux de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène (le PAI-1) est liée à un risque accru d'ischémie coronarienne [20].

Plus fréquents sont les déficits constitutionnels en inhibiteurs physiologiques de la coagulation dépistés à l'état hétérozygote chez environ 5 à 15 % des sujets jeunes présentant une thrombose inexpliquée (tableau 1). Il s'agit des déficits constitutionnels en antithrombine, protéine C et protéine S [2]. Tous les trois sont transmis, dans la majorité des cas, selon le mode autosomique dominant.

Depuis les cinq dernières années, de nouvelles causes de thrombophilie familiale ont été décrites. La résistance à la protéine C activée, liée à une mutation du gène du facteur V, est, à ce jour, le facteur de risque de thrombophilie familiale le plus souvent retrouvé. Par ailleurs, en 1996, une mutation du gène de la prothrombine a été mise en évidence par l'équipe de Bertina chez 18 % de sujets sélectionnés ayant eu une thrombose et chez lesquels une histoire familiale de thrombophilie a été retrouvée, contre 1 % dans le groupe témoin [21]. Cette mutation, située dans la région non traduite en 3' du gène (G20210A), entraîne une élévation du taux de prothrombine dans la circulation et son implication réelle dans la survenue de la maladie thromboembolique est en cours d'évaluation par de nombreuses investigations cliniques.

Connue depuis longtemps comme facteur de risque de thromboses artérielles, l'hyperhomocystéinémie est également apparue ces dernières années comme un facteur de risque de thrombose veineuse. Différentes causes génétiques en sont responsables, mais il reste à déterminer plus clairement leur importance.

Le déficit en antithrombine

Décrit depuis 1965, le déficit en antithrombine est le mieux connu et il représente un modèle intéressant d'étude des inhibiteurs. L'antithrombine appartient à la famille des serpines (inhibiteurs des sérine-protéases), elle neutralise les facteurs IIa (thrombine), Xa, IXa et XIa et cet effet est considérablement amplifié par la présence de glycosaminoglycanes, dont l'héparine. Une classification permet de distinguer les déficits quantitatifs (type I), caractérisés par une diminution parallèle de l'activité et de l'antigène de l'antithrombine, des déficits qualitatifs (type II), caractérisés par une dissociation entre l'activité diminuée de l'antithrombine et l'antigène qui est normal [6, 7]. La prévalence des thromboses, estimée à environ 50 % chez les sujets déficitaires en antithrombine, est sensiblement identique chez les sujets ayant un déficit quantitatif et ceux ayant un déficit qualitatif lorsque l'anomalie est située sur le site actif de l'antithrombine. Par comparaison aux déficits en protéines C et S, le déficit en antithrombine serait plus fréquemment associé à des complications thrombotiques sévères. Dans la plupart des cas, l'anomalie moléculaire provient d'une mutation ponctuelle, d'une micro-insertion ou délétion dans le gène de l'antithrombine.

En pratique courante, pour dépister tout déficit, il est actuellement recommandé d'utiliser une méthode permettant la mesure de l'activité cofacteur de l'héparine (technique amidolytique, valeurs usuelles : 80 à 120 %) [22]. La mesure de l'antigène de l'antithrombine n'a désormais d'intérêt que pour typer un déficit.

Les déficits en protéine C et en protéine S

Le système de la protéine C, dont le rôle physiologique est rappelé dans la figure 1, n'est connu que depuis le début des années 1980 [23]. Les manifestations thrombotiques veineuses et/ou artérielles surviennent en général avant l'âge de 50 ans. Le déficit en protéine C est fréquent dans la population générale puisqu'il touche un sujet sur 300. De plus, l'expression clinique de la maladie est variable au sein d'une même famille [24]. À l'âge de 45 ans, environ 50 % des sujets déficitaires sont indemnes de thromboses. Les anomalies moléculaires responsables des déficits en protéines C et S sont extrêmement hétérogènes et comprennent un large spectre de mutations ayant des effets variables sur l'expression de l'allèle correspondant. Certains sujets homozygotes ou hétérozygotes composites ont des complications thrombotiques sévères à la naissance, d'autres expriment leur déficit de façon plus tardive.

La protéine C et son cofacteur, la protéine S, sont toutes deux des protéines dépendantes de la vitamine K ; aussi, la recherche d'un déficit en protéine C ou en protéine S devra être effectuée avant l'instauration d'un traitement par les antivitamines K ou un mois au moins après son arrêt. Les méthodes permettant la mesure de ces deux inhibiteurs restent à ce jour délicates et réservées à des laboratoires spécialisés. Pour la protéine C, il est recommandé de mesurer d'emblée l'activité anticoagulante après activation de la protéine C par un venin de serpent, le protac [22]. D'autres mesures plus spécialisées permettent de typer les déficits en protéine C, quantitatifs (type I) et qualitatifs (type II). Il s'agit notamment de la mesure de l'activité amidolytique de la protéine C vis-à-vis d'un substrat chromogène et de la mesure de l'antigène par une méthode Elisa. Les valeurs usuelles se situent entre 70 et 140 %, mais les valeurs à la limite inférieure de la normale de sujets sains et celles de certains sujets déficitaires en protéine C se chevauchent parfois, ce qui complique le diagnostic.

Encore plus complexe est la recherche d'un déficit en protéine S. Comme le montre la figure 1, la protéine S circule dans le plasma sous la forme libre, en équilibre avec une forme liée à la protéine de liaison de la fraction C4b du complément (C4bBP). La protéine S est une protéine de la réaction inflammatoire, aussi, son taux peut varier, notamment à la phase aiguë de la thrombose. Cela implique souvent la nécessité d'un contrôle à distance de l'épisode thrombotique. Par ailleurs, le taux de protéine S est diminué chez la femme enceinte ou sous contraception orale, situations qu'il faut prendre en compte lors d'une exploration. Il est actuellement possible de mesurer l'activité de la protéine S, cofacteur de la protéine C activée, par une technique de coagulation ; la protéine S libre (antigène libre) et la protéine S totale sont mesurées par des techniques Elisa [22]. L'interprétation des résultats repose sur la mesure de ces trois paramètres et une classification des déficits en protéine S a été proposée [2, 24] : le type I correspond au déficit quantitatif, le type II au déficit qualitatif avec diminution de l'activité anticoagulante, et le type III est caractérisé par une diminution du taux de protéine S libre (tableau 2). Les valeurs usuelles se situent entre 70 et 130 %.

La résistance à la protéine C activée

Récemment, Dahlbäck et al. [4] ont identifié une nouvelle anomalie constitutionnelle du système de la protéine C. Il s'agit d'une mutation faux-sens du gène du facteur V, ayant pour conséquence le remplacement de l'arginine en position 506 du facteur V par une glutamine (mutation Q506) [5]. Cette mutation altère alors le premier site de clivage du facteur V activé par la protéine C activée ; ce facteur V muté, ou « facteur V Leiden », est, de ce fait, « résistant » à l'action protéolytique de la protéine C activée [5]. Cette anomalie serait retrouvée, selon les études, chez 20 à 40 % des sujets d'origine caucasienne ayant présenté une thrombose : c'est donc actuellement l'anomalie constitutionnelle identifiée la plus fréquente [2]. Toutefois, la répartition géographique de la mutation Q506 du facteur V est extrêmement hétérogène selon les populations et cela en raison d'un effet fondateur de la mutation. Aussi, la mutation Q506 n'a pas été retrouvée chez certaines populations asiatiques ou africaines. Par ailleurs, le risque thrombotique est majoré lorsqu'un sujet est porteur de la mutation Q506 à l'état homozygote ; il en est de même lorsque d'autres facteurs de risque génétiques sont associés à la mutation Q506, tels un déficit en protéine C ou S, ces différents facteurs de risque se potentialisant [3].

Deux approches permettent d'établir le diagnostic de « résistance à la protéine C activée ». Son dépistage peut être facilement réalisé sur plasma par des techniques de coagulation qui consistent à mesurer l'allongement du temps de coagulation d'un plasma en présence de protéine C activée exogène. Le résultat est exprimé sous forme d'un rapport du temps de coagulation en secondes en présence de protéine C activée sur le temps de coagulation en l'absence de protéine C activée. Chaque laboratoire établit son seuil de normalité. Cette méthode n'est cependant pas interprétable en cas d'anomalie de l'hémostase : présence d'anticoagulant lupique, déficit en facteur XII, traitement par les héparines, etc. En revanche, la mutation Q506, résultant de la substitution nucléotidique G1691A, peut être directement recherchée sur le gène du facteur V, après amplification génique enzymatique (PCR) de l'ADN du patient [25].

Traitement

La thérapeutique de la maladie thromboembolique des sujets déficitaires en inhibiteurs de la coagulation repose sur un traitement anticoagulant classique débuté par l'héparine suivi d'un relais par les antivitamines K. Il existe des concentrés d'antithrombine et de protéine C qui sont actuellement utilisés sous la mention d'autorisation temporaire d'utilisation (ATU) et qui sont réservés à des situations très particulières (purpura néonatal en cas de déficit homozygote, prévention chez un sujet déficitaire à haut risque, etc.).

En cas de prévention secondaire dans des situations à risque (grossesse, chirurgie...), chaque cas sera discuté en fonction des antécédents personnels et familiaux du patient (thromboses récurrentes, massives, déficits combinés, etc.).

Ainsi, aujourd'hui, le diagnostic des anomalies constitutionnelles de l'hémostase comporte des méthodes d'activité fonctionnelle, immunologiques et de biologie moléculaire, mais certaines d'entre elles demeurent réservées à des laboratoires spécialisés. Idéalement, l'exploration doit être effectuée avant l'instauration d'un traitement anticoagulant. Toute anomalie doit être confirmée à distance de l'épisode thrombotique et doit s'accompagner d'une enquête familiale.

L'hyperhomocystéinémie

L'homocystéine, acide aminé soufré formé au cours du métabolisme de la méthionine, peut suivre deux voies métaboliques. Elle peut être transformée à nouveau en méthionine grâce à une réaction catalysée par la méthylène tétrahydrofolate réductase (MTHFR) en présence de folates et de vitamine B12. Elle peut également être transformée en cystéine, sous l'action de la cystathionine beta-synthase en présence de vitamine B6 (figure 2).

L'accumulation d'homocystéine ou hyperhomocystéinémie (> 18 µM) serait un facteur de prédisposition aux thromboses veineuses et/ou artérielles grâce à des mécanismes non encore élucidés qui pourraient inhiber en partie les fonctions antithrombotiques naturelles de l'endothélium vasculaire [26].

Parmi les causes génétiques les plus fréquentes conduisant à une hyperhomocystéinémie, il faut citer les déficits en cystathionine beta-synthase et en MTHFR. Un tiers des patients présentant une homocystinurie due à des mutations à l'état homozygote touchant les gènes cystathionine beta-synthase et MTHFR développent, dès leur jeune âge, des thromboses veineuses et artérielles [27]. En outre, l'incidence des thromboses serait majorée chez les sujets déficitaires en cystathionine beta-synthase ou en MTHFR, et porteurs de la mutation Q506 du facteur V [3, 27]. L'apport de vitamine B6 fait alors partie du traitement.

Chez l'adulte, l'hyperhomocystéinémie modérée est favorisée par un déficit hétérozygote en cystathionine beta-synthase ou en MTHFR. Récemment, une mutation ponctuelle, C677T, a été identifiée sur le gène de la MTHFR, à l'origine d'un variant thermolabile de cette enzyme. Dans ce dernier cas, l'administration de folates réduirait l'hyperhomocystéinémie.

De plus, il existe des causes acquises d'hyperhomocystéinémie qui résultent de carences en vitamine B6, B12 ou en folates et qui se corrigent par supplémentation.

Les relations entre hyperhomocystéinémie et pathologie athéroscléreuse sont bien établies, y compris dans les cas acquis d'hyperhomocystéinémie lors de carences vitaminiques [28]. En ce qui concerne la pathologie thromboembolique veineuse, la Leiden thrombophilia study a rapporté une fréquence d'hyperhomocystéinémie (> 18 µM) de 10 % chez des patients ayant présenté des thromboses veineuses contre 5 % chez les témoins. Toutefois, l'exploration des hyperhomocystéinémies reste encore réservée à des centres spécialisés car le dosage de l'homocystéine plasmatique est long et délicat à réaliser. La recherche de la mutation à l'origine du variant thermolabile de la MTHFR est facilement réalisable par des techniques de biologie moléculaire. Le risque thrombotique lié à ce variant est actuellement en cours d'évaluation clinique car plusieurs résultats contradictoires ont été publiés.

CONCLUSION

REFERENCES

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