Algorithmes de prescription recommandés pour le diagnostic d'un déficit et d'une surcharge en fer

M. Vernet; J. Corberand; V. David; Y. Deugnier; J. Frey; P. Giraudet; J.-C. Renversez; G. Sebahoun

En pratique médicale courante, la prescription de tests concernant directement le métabolisme du fer répond presque toujours à une impression clinique ou à des résultats d'hémogramme. Il s'agit le plus souvent d'un problème d'anémie, bien plus rarement de la suspicion d'une surcharge martiale. Peu d'investigations relèvent réellement d'une étude du « métabolisme du fer » ; la plupart des tests permettent seulement d'établir l'état martial du patient à un moment donné. Les tests disponibles en pratique courante sont peu nombreux et déjà anciens. Ils peuvent poser des problèmes d'interprétation. Leur prescription n'est pas toujours judicieuse et souvent redondante, le clinicien craignant de ne pas disposer de ce dont il aurait besoin pour conduire sa démarche diagnostique et thérapeutique. Le biologiste se trouve souvent démuni en raison de l'absence d'informations cliniques. Il peut toujours combler ce manque lors du dialogue susceptible de s'établir avec le prescripteur, quel que soit celui qui prend l'initiative du contact.

Depuis les recommandations de l'Andem en 1995 [1], l'exploration du métabolisme du fer s'est enrichie de nouveaux tests dont il convient de connaître les avantages mais aussi les limites, par rapport aux tests classiques afin de rationaliser la prescription. Trop souvent la notion d'une hyposidérémie basée sur le résultat du fer sérique seul évoque d'emblée une déplétion martiale alors que les raisons d'une diminution du fer sérique peuvent relever de multiples causes. De même, une hyperferritinémie n'est pas obligatoirement synonyme de surcharge.

Le document présenté recommande des arbres décisionnels simples face à une suspicion de déficit en fer ou de surcharge. Il a pour but de constituer une aide à la prescription dans des situations fréquemment rencontrées, tant en pratique de ville qu'hospitalière.

Les tests simples d'exploration relèvent de la biochimie et de l'hématologie.

Sa détermination doit toujours être couplée à celle de la transferrine et au calcul du coefficient de saturation en fer de la transferrine. Afin de limiter les variations nycthémérales [2], il est recommandé d'effectuer le prélèvement le matin chez le sujet à jeun. Se rappeler que ces variations sont considérablement amoindries en cas de franche hypo- ou hypersidérémie.

Le fer appartient aux éléments traces ; à ce titre, son dosage est délicat, surtout en cas de diminution de la concentration. Il est important d'utiliser un chromogène présentant un haut coefficient d'extinction moléculaire ; le Ferene S a été recommandé par la SFBC [3] il n'est pourtant utilisé que par 27 % des biologistes français.

Le choix du réducteur, la présence de chlorhydrate de guanidine dans le tampon, le mode de calibration sont autant de facteurs influençant l'exactitude du résultat. Les méthodes directes peuvent conduire à des résultats erronés en présence de protéines monoclonales (erreur par excès) [4]. La méthode manuelle avec déprotéinisation recommandée par la SFBC est une référence d'exactitude [3], elle devrait être utilisée en cas de résultats douteux [5-7].

Valeurs de référence [8] et variations pathologiques sont rapportées dans les tableaux 1 et 2. Dans le développement d'une déplétion martiale, l'hyposidérémie intervient tardivement (en même temps que les signes biologiques d'anémie) [9]. Ce test manque donc de spécificité et de sensiblilité.

Le dosage doit être réalisé par méthode immunochimique (turbidimétrie ou néphélémétrie). Le calibrateur doit être titré en référence à l'étalon international CRM 470 [10]. La capacité totale de fixation du fer par la transferrine est calculée à partir de la concentration de transferrine : capacité totale (mumol/l) = transferrine (g/l) x 25 [11].

Les méthodes chimiques utilisant la saturation du sérum par un excès de fer doivent être définitivement abandonnées [12, 13].

Valeurs de référence [14] et variations pathologiques sont rapportées dans les tableaux 1 et 2. L'augmentation de la transferrine est un signe tardif de développement d'une déplétion martiale [9].

Il est obtenu par calcul : rapport fer sérique/capacité totale de fixation. Valeurs de référence [15] et variations pathologiques sont rapportées dans les tableaux 1 et 2.

Physiologiquement, la ferritine sérique est exclusivement constituée de sous-unités L, elle est glycosylée entre 50 et 80 % [16].

Le dosage est réalisé par immunoenzymologie, chimiluminescence (ou électro-chimiluminescence), immunonéphélémétrie et immunoturbidimétrie. Actuellement, les standards doivent être calibrés par rapport au deuxième étalon international de ferritine de rate humaine (OMS 80-578) [17]. Malgré cette standardisation de l'étalonnage, des écarts sont observés entre les systèmes analytiques dus à la nature des anticorps et à leur marque ; en conséquence le suivi d'un patient doit être assuré sur la base de la même technique [18, 19].

Valeurs de référence [20] et variations pathologiques sont rapportées dans les tableaux 1 et 2. Les valeurs de référence ne sont données qu'à titre indicatif, compte tenu de la variabilité pouvant exister entre les réactifs [21]. La diminution ou l'effondrement de la concentration de la ferritine sérique ne peuvent être dus qu'à une baisse des réserves en fer. Une ferritine normale ou augmentée peut faire exclure une déplétion martiale en cas d'association à une cause d'augmentation de la ferritine (syndrome inflammatoire, état infectieux, processus tumoral, hépatopathie). La ferritine sérique perd donc son pouvoir diagnostique dans ces situations [22].

Sa concentration plasmatique est étroitement corrélée au nombre de récepteurs membranaires et à l'activité érythropoïétique.

Le dosage peut être réalisé par technique Elisa sur microplaques, bien adaptée aux grandes séries [23]. L'automatisation totale est possible sur certains automates d'immunochimie, avec de nombreux avantages : stabilité de la calibration, rapidité d'obtention du résultat, dosages au coup par coup, excellente précision [24]. L'adaptation immunoturbidimétrique sur automates de biochimie est en cours de développement.

En l'absence d'étalon international, les valeurs de référence ne sont pas transposables d'une trousse de réactifs à une autre, ce qui implique d'assurer le suivi d'un patient par la même technique [25].

À la naissance [26], la concentration est environ le double de celle de l'adulte, puis elle diminue à partir de 3 ans. La variabilité biologique intra-individuelle est faible (10 %) [27].

Les variations pathologiques sont rapportées dans le tableau 2. Dans le développement d'une déplétion martiale, l'augmentation de la concentration du Rs-Tf intervient après la déplétion des réserves [28]. À l'inverse du fer sérique, de la transferrine et de la ferritine, la concentration du Rs-Tf n'est pas influencée par l'existence de facteurs de « méprise » (inflammation, infection, cancer, cytolyse hépatique) [29-31]. Aussi son dosage est indiqué dans les cas où un déficit est susceptible d'être associé à l'un de ces facteurs [24, 31, 32]. En dehors des pathologies liées à une stimulation de l'érythropoïèse, une augmentation du Rs-Tf est toujours associée à un déficit en fer [33].

Présenter, même de façon globale, les circonstances qui conduisent à évoquer un « déficit en fer » suppose de convenir préalablement ce qui est conçu sous ce terme. Actuellement, cette notion ne peut plus reposer sur le résultat du dosage du fer sérique dont la diminution n'est que le terme ultime de l'évolution d'un déficit en fer.

Le terme d'« hyposidérémie » désigne simplement la diminution du fer sérique, sans préjuger de la répartition du fer dans les autres secteurs de l'organisme ; elle peut témoigner d'une véritable diminution de la quantité globale du fer présent dans l'organisme, mais aussi correspondre à une séquestration du fer dans le secteur tissulaire. Celui de « déplétion martiale », ne désignant pas le secteur en cause (le sérum), exprime clairement qu'il s'agit de la diminution du fer disponible dans l'organisme.

Le problème de la nature des investigations à mettre en œuvre peut se poser autant pour les biologistes que pour les cliniciens. Pour les premiers, ce ne peut être qu'en présence du résultat d'un examen prescrit par un clinicien, cette dernière n'étant pas forcément pertinente (fer sérique seul, par exemple). Pour les cliniciens, ce problème est le plus souvent posé en présence de signes cliniques exprimés par le patient ou observés lors de son examen somatique.

Ne seront abordées ici que les circonstances dans lesquelles le clinicien, médecin généraliste le plus souvent, est confronté à un situation susceptible d'évoquer un déficit en fer. Les unes sont strictement cliniques, données de plaintes du patient ; d'autres sont biologiques, données d'un premier bilan biologique.

Ils sont souvent accessoires ; en fait ce ne sont pas ceux d'une déplétion martiale mais ceux de l'anémie ; ils sont forcément d'apparition très tardive par rapport à l'anomalie du fer :

- asthénie ou fatigabilité anormale, avec ou sans signes somatiques d'anémie (ce sont les médecins généralistes qui sont le plus souvent concernés) ;

- pâleur cutanéo-muqueuse constatée lors d'une consultation, quel qu'en soit le motif ;

- palpitations, tachycardie ou précordialgies surtout chez le sujet âgé (cardiologues, assez souvent) ;

- sensations vertigineuses, bourdonnement d'oreilles, céphalées (médecins généralistes, le plus souvent) ;

- stagnation de la croissance somato-psychique, atonie surtout chez le nourrisson (pédiatres) ;

- dans la pratique, les autres signes cliniques correspondant à une pathologie évolutive (maladie inflammatoire, cancer, infection chronique, affection auto-immune) ne conduisent pas à s'interroger sur l'état martial en l'absence des signes cliniques présentés ci-dessus ou de données biologiques traduisant un déficit de la synthèse hémoglobinique (voir ci-dessous) ;

- ne doivent pas être abordés ici les signes d'orientation permettant de trouver la cause d'une anomalie du bilan martial.

- anémie microcytaire et hypochrome avec ou sans augmentation du nombre des hématies. Un tel tableau, avec augmentation du nombre des hématies, doit faire systématiquement évoquer l'hypothèse d'une anomalie constitutionnelle de l'hémoglobine de type thalassémie (beta mais aussi alpha). Différents indices discriminatifs peuvent orienter vers l'une ou l'autre des hypothèses (déplétion martiale ou thalassémie), il ne faut pas oublier que les deux peuvent être associés, surtout chez l'enfant et la femme ;

- dans la pratique, il n'y a pas d'autres signes biologiques qui puissent conduire, à eux seuls, à s'interroger sur l'état martial ; en particulier, la découverte d'un tableau biologique d'inflammation ne conduit pas, par lui seul, à une exploration du métabolisme du fer.

La stratégie diagnostique adoptée s'inscrit en termes d'économie de santé : choix de tests performants en matière d'efficacité diagnostique et de qualité analytique, gain de temps pour le clinicien donc pour le patient.

- La ferritine sérique est l'indicateur le plus précoce de la déplétion des réserves, sa diminution est pathognomonique d'un épuisement des réserves, mais elle manque de spécificité en présence de facteurs de méprise (inflammation, infection, cancer, pathologie hépatique...).

- Le récepteur soluble de la transferrine est moins précoce puisque son augmentation signe un déficit fonctionnel en fer : sa spécificité face aux facteurs de méprise constitue un atout essentiel dans le diagnostic d'un déficit en fer.

- La protéine C réactive (CRP) est prescrite en cas de doute sur l'existence d'un syndrome inflammatoire associé. Elle permet de confirmer ou d'infirmer l'existence d'une inflammation. Par sa demi-vie courte (48 heures) et l'amplitude très large des variations pathologiques, c'est un marqueur de choix en matière d'inflammation.

Le stock en fer normal est de l'ordre de 13 mg/kg chez l'homme et de 5 mg/kg chez la femme. Son augmentation définit le syndrome de surcharge en fer. La traduction de ce syndrome est très variable selon l'importance de l'excès en fer, sa voie de constitution (entérale, parentérale ou placentaire), son site d'accumulation (parenchymateux, mésenchymateux ou mixte), sa répartition (systémique ou focale), sa cause (primitive ou secondaire) et les facteurs génétiques et d'environnement (alcool, virus) qui y sont éventuellement associés.

Les signes d'appel cliniques et biologiques de surcharge en fer sont extrêmement variés et se regroupent très diversement d'un sujet à l'autre, les tableaux mono- ou pauci-symptomatiques étant la règle.

- Signes cutanés : mélanodermie brun-grisâtre prédominant au niveau des zones découvertes et icthyose (aspect sec et squameux de la peau bien visible au niveau des épaules et des jambes).

- Signes phanériens : leuconychie (ongles blancs), platonychie (ongles plats), voire koïnonychie (ongles incurvés), aspect fin et soyeux des cheveux et hypopilosité.

- Signes ostéo-articulaires : arthropathie des mains (métacarpophalangiennes et interphalangiennes proximales des 2^e et 3^e doigts), poignets et chevilles et ostéoporose (fractures par déminéralisation).

- Signes neurologiques : syndrome extrapyramidal et troubles des fonctions supérieures (en cas d'acéruloplasminémie héréditaire seulement).

- Cytolyse chronique prédominant sur l'alanine-amino-transférase (ALAT) et en règle modérée (< 3 fois la limite supérieure normale).

- Augmentation du CA 19.9 sérique en règle modérée (< 4 fois la limite supérieure normale).

En cas de suspicion de surcharge en fer, le dosage de la ferritinémie est généralement le premier examen demandé par le clinicien. La mise en évidence d'une hyperferritinémie ne témoigne cependant pas toujours d'une surcharge en fer. En effet, nombreuses sont les causes d'hyperferritinémie non liée à une augmentation du stock en fer de l'organisme. Ce n'est qu'après avoir écarté ces situations qu'il est possible de considérer que l'hyperferritinémie témoigne bien d'une surcharge en fer. La démarche diagnostique s'appuie alors sur la détermination du coefficient de saturation de la transferrine (CST) :

- la normalité ou la diminution du CST permet d'écarter avec certitude le diagnostic d'hémochromatose et dispense, en pratique, de la recherche de la mutation du gène HFE 1 (C282Y) en cause dans cette affection ;

- l'augmentation du CST peut être le fait d'une hémochromatose comme d'une surcharge en fer non hémochromatosique et appelle donc la recherche de la mutation du gène HFE 1 (C282Y) afin de trancher entre ces deux possibilités.

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