Une observation de tumeur solide en phase terminale : interprétation des anomalies biologiques (tests hématologiques)

ARTICLE

L'observation

Madame B., âgée de 58 ans, est hospitalisée le 13 novembre 2000 pour l'évolution d'un adénocarcinome colloïde mucineux de la vessie découvert en décembre 1999 et opéré en février 2000. Le scanner réalisé après neuf mois (09/2000) montrait une métastase hépatique associée à des adénopathies iliaques droites et gauches. L'hémogramme (tableau 1) mettait alors en évidence une anémie (hémoglobine : 10,2 g/dL), normochrome, normocytaire, associée à une thrombopénie (102 x 10⁹/L). Le 14/11/2000, l'hémogramme indique une anémie (7,9 g/dL) normochrome, normocytaire, régénérative (réticulocytes : 289 x 10⁹/L), se majorant rapidement, associée à une thrombopénie (88 x 10⁹/L). Le bilan d'hémostase réalisé le 17/11/2000 montre une thrombopénie (70 x 10⁹/L), un taux de prothrombine (TP) à 62 %, un fibrinogène à 0,8 g/L, les produits de dégradation du fibrinogène et de la fibrine (PDF) à 40 µg/mL (N ¾ 10) et la présence de monomères de fibrine (++, par technique d'agglutination de particules de latex recouvertes de monomères de fibrine « de Largo » [1]). Un syndrome de coagulation intravasculaire disséminé (CIVD) est suspecté. L'exploration des facteurs de la coagulation associe une diminution du facteur II (40 %) à des facteurs V et VII+X normaux. Le temps de lyse des euglobulines est légèrement raccourci (1 h 15 avec N > 1 h 30) ce qui est habituel dans les CIVD. L'antithrombine, le plasminogène et l'alpha2 antiplasmine sont normaux. Dans le but de documenter l'anémie, initialement normocytaire mais devenue macrocytaire du fait de la régénération, les explorations complémentaires sont en faveur d'une hémolyse (haptoglobine effondrée, augmentation des LDH plasmatiques et de la bilirubine non conjuguée). La recherche d'une origine immunologique est négative (agglutinine irrégulière éliminée par la négativité des tests de Coombs direct et indirect. Les dosages des vitamines B9 et B12 sont normaux. La patiente est alors transfusée par deux concentrés de globules rouges déleucocytés. L'évolution est marquée par la persistance des monomères de fibrine, liés à la présence d'une CIVD chronique dans le cadre de l'extension du cancer métastasé, et par l'aggravation progressive de l'anémie et de la thrombopénie (figure 1). Le pourcentage de schizocytes (figure 2), très modéré au départ (0,4 % le 17/11) se majore avec l'aggravation de l'anémie et la persistance de la CIVD (1,4 % le 21/11 et 2,2 % le 12/12). L'examen du frottis sanguin met en évidence une érythromyélémie (myélocytes : 6 % ; métamyélocytes : 7 % ; érythroblastes : 6 pour 100 leucocytes), associée à des anomalies des hématies (anisocytose, polychromatophilie, ponctuations basophiles). La scintigraphie osseuse montre la présence de plusieurs métastases osseuses et le scanner cérébral, effectué du fait de l'apparition d'un strabisme convergent à l'œil droit, met en évidence une masse rétro-orbitaire droite. L'évolution est rapidement défavorable.

Discussion

L'observation rapportée présente des éléments de l'évolution d'une malade atteinte d'un cancer (vessie) métastasé (foie, ganglions abdominaux profonds, orbite, os) du diagnostic au décès (12 mois). La survenue de complications, attendues, rend plus complexe l'interprétation d'examens biologiques simples. Or, les retombées cliniques de l'interprétation biologique sont importantes, dans la mesure où le traitement est sensiblement différent. Parmi les examens de première ligne, le bilan hématologique « standard » (hémogramme + hémostase) est régulièrement demandé. Nous nous efforcerons de discuter la part de la CIVD et celle de la microangiopathie thrombotique (MAT), toutes deux pouvant compliquer un cancer [2], mais relevant d'une attitude thérapeutique différente.

La CIVD est un syndrome acquis caractérisé par l'activation intravasculaire massive de la coagulation et apparaissant dans de nombreuses pathologies (septicémie, obstétrique, traumatisme majeur, brûlure étendue, cancers...) [3]. Aucune analyse biologique ne permet à elle seule d'affirmer ou d'exclure le diagnostic de CIVD [4, 5]. Le diagnostic est évoqué devant l'association de plusieurs signes biologiques chez un sujet susceptible de développer une CIVD : allongement du temps de Quick (TQ) et du temps de céphaline plus activateur (TCA), diminution du fibrinogène et des plaquettes, avec ou sans fibrinogénopénie ou thrombopénie [3], présence de PDF ou de D-dimères, et de monomères de fibrine. Ces éléments étaient présents dans l'observation présentée (plaquettes, TP, fibrinogène, PDF, monomères...). Parmi ces analyses de première ligne, les monomères de fibrine semblent être les plus spécifiques d'une CIVD : ils témoignent de la génération massive de thrombine et de son action sur le fibrinogène [6]. Il existe deux types de techniques permettant de détecter les complexes solubles ou monomères de fibrine : les tests dits de « para-coagulation » [7], test à l'éthanol et test au sulfate de protamine, aboutissant à la gélification du plasma, et les tests d'agglutination dérivés de la technique de Largo [1] utilisant des particules recouvertes de monomères de fibrine, hématies ou particules de latex. Les performances diagnostiques de ces tests ne sont pas équivalentes. Les tests d'agglutination sont plus sensibles que les tests de para-coagulation : ils restent en particulier positifs en cas d'hypofibrinogénémies importantes alors que les tests de para-coagulation peuvent être faussement négatifs quand le fibrinogène est inférieur à 1 g/L [8]. Tous ces tests exigent un prélèvement sanguin irréprochable, toute amorce de la coagulation étant susceptible de provoquer un résultat faussement positif. La diminution des plaquettes et du fibrinogène ainsi que l'allongement des temps de coagulation et la présence de PDF ou D-dimères sont des signes sensibles mais non spécifiques [9]. Qui plus est, en présence d'un syndrome inflammatoire, le fibrinogène (protéine de la phase aiguë de l'inflammation) et parfois le TCA (sensible au facteur VIII, protéine de l'inflammation) peuvent rester dans les valeurs physiologiques [3-5]. À côté des monomères de fibrine, Il existe d'autres tests spécialisés reflétant la génération de thrombine : fragment d'activation de la prothrombine F₁₊₂ et complexes thrombine-antithrombine. Mais leur utilité et possibilité d'utilisation pratique sont modérées car ils sont rarement pratiqués en routine et leur performance diagnostique ne semble pas être supérieure à celle des monomères de fibrine, leur spécificité et sensibilité se situant entre 80 et 90 % [3]. Les autres anomalies associées à une CIVD sont : une diminution des inhibiteurs physiologiques de la coagulation (antithrombine, protéine C, protéine S), un éventuel raccourcissement du temps de lyse des euglo-bulines, la diminution du plasminogène et de l'alpha2 antiplasmine [10]. Toutefois ces analyses, non spécifiques, apportent peu d'aide au diagnostic. Comme dans notre observation, la diminution du plasminogène et de l'alpha2 antiplasmine, sont souvent absentes dans les CIVD chroniques modérées, le plus souvent compensées (ce qui semble ne pas être la cas ici, faisant approfondir la recherche de la connaissance du mécanisme).

La présence d'une CIVD chronique est particulièrement fréquente dans les cancers métastasés [2]. Les signes de consommation sont alors souvent au premier plan. Environ 10 à 15 % des patients avec tumeurs métastasées montrent des signes biologiques de CIVD dont le mécanisme n'est pas encore clairement compris [3]. L'expression de facteur tissulaire à la surface des cellules tumorales a été impliquée, en particulier avec les cancers à cellules sécrétrices, comme c'est le cas chez notre patiente. La thrombopénie fait partie du tableau et se majore avec la CIVD. Un compte initial de moins de 100 x 10⁹/L est évocateur - mais non spécifique -, d'autant plus qu'il s'accompagne ensuite d'une accentuation de la diminution du nombre des plaquettes.

Dans le cas présenté, la présence d'une thrombopénie et d'une anémie hémolytique avec schizocytes visibles sur le frottis sanguin pose le problème de l'association ou du diagnostic différentiel entre MAT et CIVD. La question est de savoir si les shizocytes et la thrombopénie sont expliqués par une CIVD, une MAT ou l'association des deux pathologies. Au cours des MAT, la présence de schizocytes est un signe diagnostique majeur, souvent réputé comme obligatoire (ce qui n'est pas toujours le cas !) [11]. Au cours des CIVD, des schizocytes peuvent parfois être visibles. La CIVD est alors généralement grave, s'accompagnant de dépôts de fibrine dans les capillaires ou les artérioles du rein en particulier, observables par biopsie [3]. Une CIVD importante peut en effet s'accompagner d'une anémie hémolytique modérée avec présence de schizocytes [3-5, 10, 12-14], mais, comme ici, l'association avec une anémie importante se majorant est un argument en faveur d'une MAT surajoutée [15]. En ce qui concerne le contexte clinique, CIVD et MAT peuvent toutes deux compliquer un cancer métastasé [16]. Les signes cliniques : fièvre, insuffisance rénale et signes neurologiques associés aux MAT ne sont pas suffisamment spécifiques pour porter le diagnostic. Les schizocytes sont le signe cardinal des MAT mais peuvent également se voir dans d'authentiques CIVD. Les signes biologiques les plus spécifiques d'une CIVD sont les monomères de fibrine, les fragments F_{1 + 2} de la prothrombine et les complexes thrombine-antithrombine. Ces deux derniers tests ne sont pas de réalisation courante. Quant aux MAT, le signe le plus spécifique est la présence de multimères de facteur von Willebrand de haut poids moléculaire, ou mieux la mise en évidence du déficit de la protéase clivant les multimères de facteur von Willebrand (analyse réalisée dans des laboratoires spécialisés). Cependant, cette anomalie n'est pas toujours trouvée dans les MAT associées aux cancers métastasés [17]. L'importance de l'anémie hémolytique (haptoglobine effondrée, augmentation des lactico deshydrogénases plasmatiques et de la bilirubine non conjuguée), contrastant avec la concentration modérée en schizocytes, a conduit à envisager d'autres causes possibles d'hémolyses : immunologique (allo- ou auto-anticorps), infectieuse, parasitaire ou médicamenteuse [11]. L'enquête s'est révélée négative.

Le traitement de la CIVD au cours des hémopathies et des tumeurs malignes repose avant tout sur celui de sa cause, associé à un traitement substitutif (transfusion plaquettaire ou plasma frais congelé). Les thérapeutiques visant à empêcher l'activation de la coagulation, à l'aide d'héparine à faibles doses, sont rarement utilisées en raison des complications hémorragiques toujours possibles. Dans les cas où la MAT s'intègre, comme ici, dans l'évolution d'un cancer (plus particulièrement un adénocarcinome : estomac, pancréas, sein...), la néoplasie sous-jacente est généralement disséminée et le traitement difficile [18]. Les MAT survenant après chimiothérapie et plus récemment après auto- ou allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (où plusieurs facteurs favorisant interviennent : conditionnement par radiothérapie et chimiothérapie, toxicité médicamenteuse, réaction du greffon contre l'hôte, infections entraînant une activation de l'endothélium...) ont une mortalité élevée et les seuls espoirs thérapeutiques reposent sur le traitement étiologique associé à des échanges plasmatiques itératifs [19]. La corticothérapie, les antiagrégants plaquettaires et les immunoglobulines sont généralement peu ou pas efficaces.

Chez cette malade, le tableau hématologique est d'interprétation difficile. La persistance d'une CIVD, explicable par le contexte et prouvée biologiquement, qui semble s'intensifier lentement avec l'évolution (diminution du TQ et du fibrinogène associée à une augmentation des PDF) contraste avec l'aggravation rapide de l'anémie et de la thrombopénie. Elle suggère une contribution importante d'un phénomène microangiopathique. Cependant, le pourcentage relativement faible de schizocytes retrouvé au niveau du frottis sanguin est surprenant, alors que l'anémie se majore rapidement en quelques semaines malgré une régénération importante (réticulocytes > 200 x 10⁹/L). En principe, et pédagogiquement, on sépare les tableaux biologiques de CIVD et de MAT (tableau 2). Cette observation met en exergue la possibilité, quasi unique, de coexistence des deux situations chez les malades atteints d'un cancer, d'autant plus qu'il est métastasé et qu'il est en phase terminale.

Références

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