ARTICLE
Le programme d'évaluation du risque de trisomie 21 fœtale
par la mesure de marqueurs sériques maternels se met progressivement
en place en France, après une phase d'autorisation accordée
à certains laboratoires (les premières autorisations datent
de mai 1996) et celle de l'enregistrement auprès de l'Agence du
médicament des réactifs et logiciels dédiés
à cette activité.
Cette activité présente bien des originalités par
rapport à la pratique habituelle de la biologie clinique, qui tiennent
à :
- un « contrat d'objectif » qui sera soumis à une procédure
d'évaluation,
- l'expression du résultat sous forme d'un « risque »
utilisant, pour l'expression des concentrations, les MoM (multiples
of median),
- un encadrement réglementaire très précis des
modalités de réalisation et concernant l'exigence d'information
des femmes et du recueil de leur « consentement éclairé
», la période gestationnelle précise pour ce «
dépistage », le choix méthodologique et le compte rendu
d'analyse.
Le contrat d'objectif
Si le caryotype fœtal reste le seul moyen fiable de diagnostiquer
une trisomie 21, la pratique systématique de l'amniocentèse
reste, depuis les années 1980, réservée aux femmes
de plus de 38 ans, en raison du risque élevé au-delà
de cet âge, et à quelques indications particulières
(antécédents, signes d'appel échographiques). Cependant,
le risque n'est pas nul chez la femme plus jeune (figure
1) et par l'effet d'un plus grand nombre de naissances avant 38
ans (figure 2) le nombre
de nouveau-nés trisomiques est supérieur à celui
de femmes « âgées ».
L'extension du diagnostic chromosomique à l'ensemble des femmes
enceintes n'est pas réaliste, tant pour des raisons éthiques,
médicales (risque de fausse couche induite) qu'économiques.
Aussi, une approche indirecte par la mesure de marqueurs sériques
est apparue, aux médecins et pouvoirs publiques, une alternative
mieux adaptée à une action de santé publique ; néanmoins
spécificité et sensibilité des tests ne permettent
aujourd'hui qu'une estimation de risque sans certitude diagnostique, notion
qui demande à être expliquée tant aux acteurs du dépistage
qu'aux patientes.
Ainsi l'activité d'évaluation du risque de trisomie 21
s'inscrit dans un « contrat d'objectif », c'est-à-dire
repérer 60 à 70 % des grossesses avec trisomie 21 avec une
limite de 5 à 7 % d'amniocentèses induites. C'est essentiellement
le respect de cet objectif qui devrait être évalué
par le comité de suivi mis en place par l'Arrêté du
27 mai 1997 [3], au terme de deux années de pratique.
Les marqueurs sériques de risque de trisomie
21
À la fin des années 1970, les premiers programmes de dépistage
d'anomalies fœtales furent mis en place en Grande-Bretagne, confrontée
à une grande fréquence d'anomalies de fermeture du tube
neural et dépistables par la mesure de l'alpha-fœtoprotéine
(AFP) sérique maternelle. C'est incidemment qu'il fut montré
que l'AFP-sérique était abaissée dans les grossesses
avec trisomie 21 fœtale. Dans un second temps, à la fin des
années 1980, le constat, dans ces grossesses, d'une élévation
significative (plus de 2 fois la normale) de l'hormone chorionique gonadotrope
(hCG) a conduit à associer ce paramètre, ce qui permet un
taux de détection de 60 % avec 5 % de « faux positifs »
(pourcentage d'amiocentèses induites). En France, la première
étude prospective a été conduite en 1990 à
l'initiative de l'AFDPHE et de la CNAMTS ; elle a conduit à des
conclusions similaires.
D'autres marqueurs ont été depuis utilisés, œstriol
non conjugué (uE3), betahCG libre, PAPP-A (pregnancy associated
plasma protein), inhibine A..., en association aux paramètres
de « base » (hCG et AFP), pour améliorer le taux de détection
mais généralement sans dépasser les 70 %. Une revue
générale très complète de Wald et al.
peut être consultée [4].
Il a donc été décidé de retenir les paramètres
suivants [5, 6] :
- la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) ou la sous-unité
betahCG libre ;
- l'alpha-fœtoprotéine (AFP) ou l'œstriol (uE3).
C'est donc le principe d'un « double » test qui est retenu
implicitement, le « triple » test (ex. hCG + AFP + uE3), très
utilisé à l'étranger, n'est pas interdit, mais la
cotation de la Nomenclature [5] prévoit un remboursement unique
fixé à B180.
L'évaluation du
risque
Le principe
Le dépistage basé sur un seul marqueur conduit habituellement
à déclencher une action au-delà d'une valeur seuil.
Au contraire, la combinaison de marqueurs impose un calcul statistique,
donc l'usage d'un algorithme de calcul, délivrant le résultat
sous forme d'une fraction : le risque.
Les résultats en concentration sont transformés en MoM,
c'est-à-dire divisés par la valeur médiane de la
population de référence pour la date précise de la
grossesse (figure 3) au
moment du prélèvement (semaines et jours d'aménorrhée).
Cette forme d'expression présente également l'avantage de
pouvoir user ou comparer des statistiques obtenues dans plusieurs laboratoires
avec des réactifs différents (méta-analyses). Plusieurs
modalités de calcul sont alors possibles, la méthode utilisant
le rapport de vraisemblance (likelihood ratio) semble la plus utilisée,
ou tout au moins la plus simple à illustrer (figure
4). Pour un paramètre de distribution normale dans les
deux populations normale ou trisomique 21, le risque individuel est le
risque général pour l'âge multiplié par le
rapport de fréquence dans ces deux populations pour la concentration
observée du marqueur.
Il faut noter que le risque pour l'âge pris en considération
est celui observé au moment du prélèvement, et non
celui à terme - généralement plus faible en raison
de la fréquence d'avortements spontanés des fœtus trisomiques
(figure 1) -, et que l'âge
de la grossesse doit être exprimé exclusivement en semaines
d'aménorrhée, même en cas de datation échographique
(celle-ci étant par ailleurs fortement recommandée).
Le risque calculé est exprimé en fraction (ex. 1/700,
< 1/10 000) et alors comparé à celui de 1/250, seuil
fixé par l'Arrêté du 27 mai 1997 [6], et correspondant
au risque moyen de trisomie 21 dans la population générale
de femmes âgées de 36-37 ans.
Facteurs modulant le calcul du risque
La prise en compte du poids maternel est essentiel puisqu'une surcharge
pondérale de 20 kg entraîne une diminution de 17 % des MoM
d'AFP, et de 16 % des MoM d'hCG et de 7 % des MoM d'uE3 [4], en raison
d'un espace de dilution proportionnel au poids pour des métabolites
d'origine fœtale.
D'autres situations physiologiques ou pathologiques doivent également
être prises en compte (tableau
1) : diabète insulino-dépendant, origine ethnique
et tabagisme [4]. Dans le cas de grossesses gémellaires, si théoriquement
on peut imaginer s'attendre à des taux de marqueurs multipliés
par deux, il semble plus prudent d'attendre les résultats d'études
prospectives avant d'user d'un facteur de correction trop simpliste, ne
tenant pas compte de la variabilité physiologique de la gémellité
(di- ou monozygotes, placentation...).
Modalités de prescription,
de réalisation et du rendu du résultat
Les conditions de réalisation ont fait l'objet de plusieurs arrêtés
[5-8], en pratique (encadré
1) :
- Les tests biochimiques de dépistage du risque de trisomie 21
doivent être proposés à toute femme enceinte quel
que soit son âge.
- Une attestation signée par le médecin signale que toutes
les informations ont été données à la femme.
- Un consentement au dépistage du risque de trisomie 21 doit
être obtenu par écrit de la femme enceinte, selon un modèle
paru dans l'Arrêté du 30 septembre 1997 [8], celle-ci reconnaît
avoir reçu l'information (dont celle que « la sensibilité
du test ne permet pas de déceler plus de 60 % des trisomies 21
») et en accepte la réalisation (encadré
2).
- La période de la grossesse accessible à ces tests est
« entre la 15e et la 17e semaine d'aménorrhée
révolue » (15 semaines d'aménorrhée + 0
jour à 17 semaines d'aménorrhée + 6 jours). Cette
condition est obligatoire pour la prise en charge financière du
test et de l'éventuelle amniocentèse.
- Seuls les laboratoires habilités sont autorisés à
réaliser les analyses (une cinquantaine actuellement) selon une
distribution régionale basée sur un indice de besoins [9].
- Réactifs et logiciel de calcul de risque doivent être
enregistrés auprès de l'Agence du médicament [6].
- Le résultat doit être remis au médecin prescripteur
et non directement à la patiente ; cela sous-entend qu'il doit
donner lieu à des explications, disposition qui rejoint celle du
GBEA (article III. - 5.2. [10]) en cas de résultat ne devant être
révélé qu'avec la plus grande circonspection. De
plus ce résultat n'est sensé être commenté
qu'à propos du risque de trisomie 21, la possibilité d'attirer
l'attention du prescripteur sur un « profil inhabituel » évocateur
d'un risque de non-fermeture du tube neural (AFP élevé,
par exemple > 2,5 MoM), ou de trisomie 18 (AFP, uE3, hCG effondrés
< 0,5 MoM) constitue un problème actuellement non résolu
(voir l'article de S. Guibaud, page 439).
Évaluation
L'évaluation de la « mise en œuvre et de la prise en
charge du diagnostic prénatal de la trisomie 21 par le dosage des
marqueurs sériques dans le sang maternel » sera du ressort
du comité de suivi mis en place par l'Arrêté du 27
mai 1997 [3]. Cette mission, au terme de deux années de pratique,
ne pourra être efficace que si les laboratoires autorisés
assurent parfaitement le recueil de toutes les issues des grossesses des
femmes qui ont accepté le test. Le caractère pilote ou expérimental
de cette action explique le fonctionnement en réseau des laboratoires
autorisés [11].
Article reçu le 12 février 1998, accepté le 10 avril
1998.
REFERENCES
1. Hecht CA, Hook EB. The imprecision in rates of Down syndrome
by 1-year maternal age intervals : a critical analysis of rates used in
biochemical screening. Prenat Diagn 1994 ; 14 : 729-38.
2. Halliday JL, Watson LF, Lumley J, Danks DM, Sheffield LJ.
New estimates of Down syndrome risks at chorionic villus sampling, amniocentesis,
and livebirth in women of advanced age from a uniquely defined population.
Prenat Diagn 1995 ; 15 : 455-65.
3. Arrêté du 27 mai 1997 portant création
du comité de suivi du dépistage de la trisomie 21 à
l'aide des marqueurs sériques maternels. JO du 30 mai 1997.
4. Wald NJ, Kennard A, Hackshaw A, McGuire A. Antenatal screening
for Down's syndrome. J Med Screening 1997 ; 4 : 181-246.
5. Arrêté du 23 janvier 1997 modifiant l'arrêté
du 3 avril 1985 fixant la Nomenclature des actes de biologie médicale.
JO du 26 janvier 1997.
6. Arrêté du 27 mai 1997 fixant des conditions particulières
d'évaluation et d'utilisation des réactifs de dosage des
marqueurs sériques prédictifs de la trisomie 21. JO
du 30 mai 1997.
7. Décret n° 97-579 du 28 mai 1997 relatif aux analyses
de cytogénétique et de biologie pratiquées en vue
d'établir un diagnostic in utero. JO du 31 mai 1997.
8. Arrêté du 30 septembre 1997, annexe II. Consentement
de la femme enceinte à la réalisation en vue de diagnostic
prénatal in utero de l'analyse mentionnée à
l'article R. 162-16-1-7 du code de la santé publique.
9. Arrêté du 3 août 1995 fixant l'indice de
besoins relatif aux activités de diagnostic prénatal par
les techniques de biochimie portant sur les marqueurs sériques
d'origine embryonnaire ou fœtale dans le sang maternel.
10. Décret du 2 novembre 1994 relatif à la bonne
exécution des analyses de biologie médicale. JO du
4 décembre 1994.
11. Dingeon B, Doche C, Doche L, Eynard JC, Mercier S, Muller
F. Pour une approche nouvelle du contrôle de la qualité globale
en biologie clinique. Application aux marqueurs anténataux de risques
trisomiques. Ann Biol Clin 1997 ; 55 : 637-8.
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