Syndrome lymphoprolifératif chez un sujet de 87 ans : lymphome du manteau en phase leucémique ou leucémie lymphoïde chronique

ARTICLE

Le bilan biochimique montre que le patient ne présente pas de syndrome inflammatoire : la protéine réactive C (CRP) est inférieure à 6 mg/l (N < 12 mg/l), l'électrophorèse des protéines sériques et la gammaglobulinémie sont normales. Les concentrations de fer sérique, des vitamine B12 et de folates sont également normales : Fe sérique = 16,8 µmol/l (N : 11- 25 µmol/l) ; B12 = 296 pmol/l (N : 180-810 pmol/l) ; folates = 9,0 nmol/l (N > 8,1 nmol/l). Enfin, le bilan hépatique ne montre aucune anomalie. La lactico-déshydrogénase sérique (LDH) n'a pas été dosée.

Le bilan hématologique permet de confirmer l'hyperlymphocytose (6,7 G/l), associée à une anémie modérée à 113 g/l normochrome, normocytaire, arégénérative, ainsi qu'à une thrombopénie modérée à 124 G/l (tableau 1). Les sérologies VIH1 et 2 sont négatives.

À l'examen du frottis sanguin, après coloration au May-Grünwald-Giemsa, les lymphocytes apparaissent monomorphes, de taille moyenne, avec un rapport nucléo- cytoplasmique d'environ 0,7 et un cytoplasme modérément abondant, peu basophile. Le noyau irrégulier, parfois encoché, est formé d'une chromatine grossièrement condensée, à nucléole peu visible (figure 1).

Devant l'hyperlymphocytose monomorphe chronique chez ce patient âgé, un syndrome lymphoprolifératif est évoqué. La recherche de la nature de ce syndrome conduit à réaliser un immunophénotypage des lymphocytes sanguins en cytométrie de flux. Celui-ci met en évidence une population lymphocytaire B prédominante : CD19⁺, CD5⁺, FMC7⁺, CD10^-, CD23^-, monotypique kappa et à immunoglobuline de surface (sIg) M de forte intensité (tableau 2). Ce phénotype s'avère plus évocateur d'un lymphome malin non hodgkinien (LMNH) du manteau en phase leucémique que d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC). Aucune biopsie ganglionnaire ni ponction de moelle n'ont été effectuées. Le patient est transféré en unité de long séjour en raison de sa perte d'autonomie. Il bénéficie d'une surveillance clinique et biologique mais ne reçoit pas de traitement pour son lymphome.

Le point de vue du biologiste

Chez monsieur L., l'hyperlymphocytose sanguine a constitué le signe d'appel. Il faut donc savoir différencier une hyperlymphocytose maligne d'une hyperlymphocytose réactionnelle liée à un syndrome mononucléosique ou à certaines infections virales aiguës. En fait, la chronicité de l'hyperlymphocytose chez monsieur L. est un argument de poids en faveur d'une hémopathie maligne.

L'examen morphologique des frottis sanguins n'évoque pas une leucémie lymphoïde chronique classique. Il est possible d'envisager un lymphome malin non hodgkinien en phase leucémique. Dans le lymphome du manteau en phase leucémique, la population lymphocytaire maligne peut présenter un aspect monomorphe comme chez monsieur L. Toutefois, d'autres aspects plus trompeurs peuvent être observés avec la présence de cellules prolymphocytaires, voire blastoïdes, en pourcentage plus ou moins important.

Ainsi, l'hétérogénéité cytologique des lymphomes, et notamment des lymphomes du manteau, pose des problèmes d'interprétation. L'immunophénotypage en cytométrie de flux des lymphocytes sanguins en cas de phase leucémique (ou sur coupes congelées de ganglion) est aujourd'hui indispensable. Dans le lymphome du manteau, les cellules malignes ont un phénotype de cellules B monoclonales, dont presque toutes expriment une immunoglobuline de surface de forte intensité M ou D (tableau 2). La chaîne lourde est associée à une chaîne légère monoclonale, soit de type lambda comme dans 60 % des cas, soit de type kappa comme chez monsieur L. [1]. Par ailleurs, ces cellules lymphoïdes B expriment des antigènes membranaires pan-B tels CD19, CD20, CD22 et CD24, ainsi qu'un antigène pan-T, le CD5, habituellement absent des lymphocytes B circulants normaux ; le CD10, marqueur précoce B, et le CD23, marqueur d'activation B, sont absents. En revanche, le marqueur FMC7 est fortement exprimé [1] (tableau 2). En réalité, de nombreux variants immunophénotypiques de lymphome du manteau sont décrits, comme par exemple des formes CD5^-/CD10⁺. C'est pourquoi, même si l'immunophénotypage constitue un argument qui oriente le clinicien, il ne permet pas d'affirmer seul le diagnostic avec certitude. Comme pour les autres lymphomes malins non hodgkiniens, l'examen histologique des ganglions est indispensable au diagnostic de ce lymphome, développé à partir des cellules du manteau entourant la zone folliculaire des centres germinatifs. L'architecture est diffuse dans la majorité des cas, mais peut être exceptionnellement nodulaire. Il est à noter que la Real Classification identifie cette catégorie de lymphome comme une entité à part entière depuis 1994 [2]. La prévalence du lymphome du manteau est estimée à 7-9 % des LMNH en Europe [1].

Comme dans les autres syndromes lymphoprolifératifs B chroniques, la translocation t(11;14) (q13;q32) peut être retrouvée dans le lymphome du manteau, l'incidence variant d'une étude à l'autre. Les points de cassure impliquent, sur le chromosome 11, les gènes BCL-1 et PRAD-1, ce dernier codant pour la cycline D1, protéine essentielle à la phase de transition G₁-S du cycle cellulaire, et le gène des chaînes lourdes des immunoglobulines sur le chromosome 14. La translocation permet la juxtaposition de ces gènes et génèrerait la surexpression de la cycline D₁ [1].

Le diagnostic des lymphomes du manteau est, en pratique, fondé sur la morphologie cytologique, l'histologie et l'immunophénotypage ; la cytogénétique et la biologie moléculaire apportent leur contribution au diagnostic.

Le point de vue du clinicien

Chez monsieur L., l'existence d'une hyperlymphocytose monoclonale chronique isolée associée au résultat d'immunophénotypage amène à discuter principalement deux hypothèses diagnostiques : d'une part, une LLC avec un immunophénotypage atypique (tableau 2), d'autre part un lymphome du manteau en phase leucémique avec un immunophénotypage caractéristique et une clinique compatible mais peu parlante. En effet, hormis la lymphocytose sanguine, présente dans 30 % des cas de lymphome du manteau lors du diagnostic, le patient n'a ni adénopathies généralisées (présentes dans 90 % des cas), ni splénomégalie (60 %), ni hépatomégalie (30 %) [1].

Aucune exploration complémentaire à visée diagnostique ni pronostique, notamment l'histologie d'un ganglion, n'a été effectuée étant donné l'absence de thérapeutique envisagée.

Effectivement, dans l'hypothèse première d'un LMNH du manteau en phase leucémique, de médiane de survie inférieure à deux ans, sans retentissements clinico-biologiques majeurs, un traitement agressif dont l'efficacité n'est pas démontrée à l'heure actuelle, n'est pas justifié chez cet homme de 87 ans asymptomatique et cardiopathe. Dans l'hypothèse d'une LLC de stade A dans la classification de Binet [3], il est consensuellement admis l'abstention thérapeutique et une surveillance clinique et biologique.

CONCLUSION

REFERENCES

1. Weisenburger DD, Armitage JO. Mantle cell lymphoma. An entity comes of age. Blood 1996 ; 87 : 4483-91.

2. Harris NL. A revised european-american classification of lymphoïd neoplasms : a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994 ; 84 : 1361-92.

3. Rozman C, Montserrat E. Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 1995 ; 333 : 1052-7.