ARTICLE
L'observation
Monsieur AD, 30 ans, originaire de France métropolitaine, consulte
pour un syndrome fébrile d'apparition brutale. À l'interrogatoire,
le patient signale son retour récent de Côte-d'Ivoire. Durant
son séjour d'un mois, il a régulièrement suivi la
prophylaxie antipaludéenne par Savarine® (chloroquine
+ proguanil) ; cette prophylaxie a été stoppée le
jour de son arrivée en France. Une semaine après son retour,
apparaît une fièvre à 39 °C associée à
une asthénie importante, des myalgies diffuses et des céphalées.
L'examen clinique est normal. L'hémogramme montre une thrombopénie
à 20 x 109/L sans anomalie des autres lignées
(Hb : 14 g/dL ; VGM : 82,4 fL ; leucocytes : 4,4 x 109/L sans
anomalie de répartition des sous-populations leucocytaires). L'observation
du frottis sanguin coloré au May-Grünwald-Giemsa (figure
1) met en évidence la présence d'hématies parasitées
par des trophozoïtes de Plasmodium falciparum (8 %), ce qui
permet de porter le diagnostic de paludisme. Un traitement par quinine
(25 mg/kg/jour) est instauré, suivi d'une évolution clinique
et biologique favorable. Il est à noter la correction de la thrombopénie
4 jours après le début du traitement (plaquettes : 148 x
109/L) alors qu'une anémie normochrome normocytaire
régénérative (Hb : 10,3 g/dL ; CCMH : 33,1 g/dL ;
VGM : 85,8 fL ; réticulocytes 177 x 109/L) et hémolytique
(bilirubine totale : 34,2 mumol/L ; bilirubine libre : 31,5 mumol/L ;
haptoglobine < 1 mumol/L) s'est constituée progressivement et
disparaît les jours suivants.
Infection à Plasmodium et anémie
L'anémie est fréquemment rencontrée au cours de
l'infection à Plasmodium (90 à 95 %). Elle peut être
marquée et contribuer à la survenue d'une insuffisance cardiaque
par hypoxémie. La WHO classification définit comme grave
une anémie associée à l'infection à Plasmodium
lorsque l'hémoglobine est < 50 g/L ou l'hématocrite <
0,15 [1]. Cette anémie classiquement attribuée à
la destruction des hématies par les formes mérozoïtes
du parasite est en fait multifactorielle, impliquant à la fois
une destruction périphérique accrue des hématies
mais aussi une diminution de leur production [2].
Plusieurs mécanismes aboutissent à une augmentation de
la destruction des hématies.
1) La corrélation, montrée pour Plasmodium falciparum,
entre la gravité de l'anémie et le degré d'infestation
reste un argument fort pour déduire que l'éclatement des
hématies parasitées reste le mécanisme principal
durant la phase de parasitémie [1].
2) Il a été montré la présence de macrophages
exerçant une activité phagocytaire vis-à-vis des
hématies parasitées ou non, du fait de leur membrane devenue
anormalement rigide [3]. En effet, il a été documenté
par ektacytométrie une augmentation de la rigidité des hématies,
qu'elles soient parasitées ou non. La structure de la membrane
des hématies serait altérée par la présence
de néoantigènes produits par le parasite. Certains de ces
néoantigènes sont liés au cytosquelette membranaire
et rendent l'hématie immunogène, d'où sa phagocytose.
L'antigène Mesa (mature parasite-infected erythrocyte surface
antigen) est lié à la bande 4.1 et l'antigène
de surface annulaire (ring erythrocyte surface antigen) est, lui,
lié à la spectrine. De plus, le stress oxydatif causé
par le parasite conduirait également à une perte de flexibilité
membranaire. Les hématies non parasitées sont également
rigidifiées. Plusieurs hypothèses sont actuellement émises.
Le parasite larguerait des substances rigidifiantes, les membranes des
globules rouges non atteints fusionneraient avec des particules membranaires
provenant d'érythrocytes parasités lors de la rupture des
schizontes. Des facteurs systémiques liés à l'hôte
ou un mauvais fonctionnement des cellules endothéliales pourraient
intervenir également. Cette diminution de déformabilité
membranaire a été corrélée au degré
de l'anémie [4] : l'hypothèse est que ces hématies
rigides, ne pouvant pas se déformer pour traverser les jonctions
intercellulaires des sinusoïdes spléniques, sont éliminées
au niveau de la rate par les macrophages. La destruction des hématies
non parasitées pourrait expliquer la persistance, voire l'aggravation
de l'anémie survenant même durant la phase d'élimination
du parasite par le traitement.
3) La splénomégalie, liée au rôle de «
filtre » et de destruction des hématies parasitées
joué par la rate, contribue à la survenue précoce
de l'anémie durant la phase d'infestation. L'hypersplénisme
secondaire explique la survenue de thrombopénie et de leuconeutropénie.
4) La positivité de tests de Coombs direct durant l'infestation
ou après l'infection a été interprétée
comme la présence d'une réaction hémolytique auto-immune.
Cependant, l'interprétation de ce test doit rester prudente, du
fait de la possibilité de fausse positivité (adsorption
non spécifique de molécules d'IgG) et ce d'autant plus que
la positivité de ce test n'est pas corrélée avec
la gravité ou la persistance de l'anémie [2].
5) Des cas d'anémie avec hémolyse intravasculaire conduisant
à l'apparition d'une hémoglobinémie ± hémoglobinurie
ont été initialement décrits chez des sujets vivant
en région endémique, ayant présenté une primo-infection
paludéenne pour laquelle avait été administrée
de la quinine [5]. La réintroduction de quinine a été
associée à un tableau d'hémolyse intravasculaire.
En fait, la quinine se comporte comme un haptène se fixant à
la membrane des hématies rendant certaines protéines globulaires
antigéniques. Dans cette condition, tous les dérivés
thérapeutiques à base de quinine sont à proscrire.
L'anémie malarique peut être également attribuée
à une diminution de la production des hématies.
Il a été trouvé, durant les phases de parasitémie,
un retard de réponse réticulocytaire à l'anémie,
indiquant une anomalie transitoire de la réponse à l'érythropoïétine
(EPO). Cet effet pourrait être expliqué par la présence
dans le sérum d'un facteur inhibiteur de la croissance des progéniteurs
érythroblastiques [2].
Une autre anomalie de la régulation de l'érythropoïèse
consiste en une concentration sérique d'EPO non adaptée
au degré de l'anémie. Cet effet est attribué à
la réponse inflammatoire induisant la synthèse de facteurs
tels que le tumor necrosis factor-alpha (TNFalpha) possédant
des propriétés inhibitrices sur la synthèse d'EPO
[6].
Des anomalies morphologiques médullaires ont été
décrites chez des patients ayant présenté des infestations
malariques récurrentes : moelle osseuse hypercellulaire avec hyperplasie
érythroïde et dysérythropoïèse (anomalies
de la division nucléaire) [6]. Cette dysérythropoïèse
n'est pas liée à une déficience en cobalamines et/ou
folates.
Un déséquilibre de la balance cytokinique représente
une autre hypothèse : il a été observé une
augmentation des concentrations sériques de TNFalpha secrété
par les macrophages stimulés par les endotoxines plasmodiales,
de l'interleukine 10 (IL10) et de l'interféron gamma (INFgamma)
ainsi qu'une corrélation entre leur concentration et la gravité
du tableau clinique. Un excès de cytokines de type Th1 (TNFalpha,
INFgamma) et de sécrétion de radicaux libres oxygénés
- oxyde nitrique (NO) - a été impliqué dans la pathogénie
du neuropaludisme ainsi que dans l'inhibition de la croissance des progéniteurs
érythroblastiques, la dysérythropoïèse malarique
et l'érythrophagocytose. Un déterminisme génétique
pourrait expliquer le mode d'évolution clinique de l'infection
: le neuropaludisme a été trouvé associé avec
l'allèle TNF-308A et avec une concentration élevée
en TNFalpha alors que la tableau d'anémie grave est préférentiellement
associé à l'allèle TNF-238A [7].
L'association à des infections concomitantes contribue diversement
à la survenue de l'anémie. Dans certaines zones d'endémie,
l'état de dénutrition et de carence associé favorise
la survenue de surinfections secondaires bactériennes (Salmonella,
Streptococcus pneumoniae et Staphylococcus aureus) ou virales
(parvovirus B19 connu pour son tropisme au niveau des progéniteurs
érythroblastiques).
L'implication de chaque mécanisme est fonction de l'âge
du sujet infesté, de son statut immunitaire vis-à-vis du
parasite, de son terrain génétique, de l'association éventuelle
à une grossesse, ainsi que de l'état endémique du
paludisme. De façon générale, l'hémolyse est
prépondérante chez les sujets jeunes non encore immunisés
alors que la dysérythropoïèse est observée pour
les sujets fréquemment infestés.
Infection à Plasmodium et thrombopénie
Notre observation est caractérisée par la présence
d'une thrombopénie grave et initialement isolée comme anomalie
hématologique révélatrice d'une infection à
Plasmodium falciparum. La thrombopénie est généralement
présente au cours du paludisme de primo-invasion (60 à 85
%), mais sa fréquence est variable en fonction de l'espèce
plasmodiale, de la durée de l'évolution, de la gravité
clinique des accès et de l'âge des patients [8, 9]. Il a
été démontré l'intérêt d'établir
un seuil décisionnel de thrombopénie inférieure à
116 x 109/L comme point d'appel biologique évocateur
d'un paludisme. Dans ces conditions, la valeur prédictive positive
(VPP) est de 92 % et la valeur prédictive négative est de
91 % [10]. Certaines études ont montré, pour Plasmodium
falciparum, qu'une chute importante de la numération plaquettaire
était corrélée à l'intensité de la
parasitémie [9]. Une thrombopénie même inférieure
à 50 x 109/L ne s'accompagne généralement
pas de manifestations hémorragiques et la numération plaquettaire
revient spontanément à la normale dans les premiers jours
du traitement de l'accès palustre. Plus rarement pour Plasmodium
falciparum, des signes de coagulation intravasculaire ont été
observés (17 %) et des saignements représentent une complication
dans 5 % des cas [9].
Le mécanisme de survenue de la thrombopénie est multifactoriel.
La splénomégalie liée à la destruction splénique
des hématies parasitées entraîne un syndrome d'hypersplénisme
où la thrombopénie est due à l'accumulation des plaquettes
dans la rate du fait de l'augmentation de volume de ce secteur et au ralentissement
de la circulation sanguine à ce niveau.
Un modèle expérimental montre chez le rat infecté
par Plasmodium bergei bergei une diminution de la survie des plaquettes
et de leur expression d'acide sialique ce qui pourrait contribuer à
la survenue de la thrombopénie [11]. En effet, la libération
d'ADP (adénosine diphosphate) lors de l'hémolyse des hématies
parasitées activerait les plaquettes. Cette activation entraîne
la libération de nombreux facteurs plaquettaires (ADP endogène,
thromboxane) ainsi qu'une variation des récepteurs d'adhérence
dont une diminution de l'expression de la glycoprotéine GPIb, riche
en acide sialique. Cette hyposialylation membranaire facilite l'élimination
des plaquettes par le système phagocyte mononucléé.
Par ailleurs, l'activation plaquettaire entraîne la formation de
microvésicules qui constituent de véritables structures
procoagulantes, ce qui expliquerait la rareté des symptômes
hémorragiques.
D'autres arguments sont en faveur d'un mécanisme immunologique
: il a été rapporté la présence d'anticorps
antiplaquettaires de type IgG associés à la thrombopénie
et disparaissant avec le traitement antimalarique [12]. Elawad et al.
(1999) [13] montrent l'effet favorable d'un traitement par immunoglobulines
dans un cas de thrombopénie associée à des saignements
lors d'une infection à Plasmodium falciparum. De même,
un modèle expérimental murin a montré que la thrombopénie
pouvait être induite par le sérum d'une autre souris syngénique
infectée par le parasite [14].
Des altérations ultrastructurales (perte de la forme discoïde,
pseudopodes cytoplasmiques, absence de granules alpha et de grains denses,
absence ou altération des microtubules et du système canaliculaire
ouvert, vacuoles d'endocytose) pourraient participer à la genèse
de la thrombopénie, d'autant plus que leur fréquence est
corrélée au degré d'infestation [15].
Le dernier mécanisme évoqué est représenté
par un cas de syndrome d'hémophagocytose avec activation macrophagique
inappropriée, associé à une atteinte neurologique
lors d'une primo-invasion à Plasmodium falciparum [16].
Ce tableau est supporté par une sécrétion cytokinique
importante (essentiellement TNFalpha) induisant une réaction inflammatoire
qui peut se poursuivre après éviction du parasite. Ce mécanisme
de thrombopénie devrait être recherché lorsque aucune
amélioration clinique n'est observée avec le traitement
antimalarique classique.
Une coagulopathie de consommation est rare mais non exceptionnelle [9].
Une étude récente a montré que la thrombopoïétine
(TPO), facteur de croissance spécifique de la lignée mégacaryocytaire,
est normalement corrélée au degré de la thrombopénie,
excluant une anomalie de ce facteur et/ou de son récepteur [17].
En conclusion, la thrombopénie est un bon indice d'infestation
paludéenne et doit inciter à répéter la recherche
de paludisme en cas de négativité des examens initiaux.
Infection à Plasmodium et leucopénie
Une leucopénie modérée est volontiers rapportée
dans le paludisme, attribuée à une augmentation du pool
marginal et une diminution du pool circulant. L'absence d'hyperleucocytose
y est quasiment constante et peut avoir valeur d'orientation, dans un
état fébrile au retour de zone tropicale, excepté
dans les cas de surinfection. Des leucocytes mélanifères
(monocytes ou polynucléaires ayant phagocyté du pigment
malarique noirâtre) sont parfois repérés dans le sang
circulant après quelques semaines d'évolution [9].
Une lymphopénie (< 1 x 109/L) a été
rapportée dans 40 % des cas de paludisme d'importation. L'examen
du frottis sanguin montre la présence de lymphocytes d'aspect stimulés
présents dans 90 à 100 % des cas [9].
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Article reçu le 5 octobre 2001, accepté le 23 novembre 2001.
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