Hormones calciotropes en rhumatologie

ARTICLE

Les hormones calciotropes, hormone parathyroïdienne, vitamine D et calcitonine, ont un rôle essentiel dans le maintien de l'homéostasie du calcium. Cette revue a pour objectif, plutôt que de détailler le mécanisme d'action de chaque hormone, de rapporter certaines données récentes et surtout de faire le point sur les indications cliniques de l'exploration de ces hormones dans le contexte de la pratique rhumatologique.

Rappel physiopathologique et données récentes

Hormone parathyroïdienne et peptides apparentés

L'hormone parathyroïdienne (PTH), hormone hypercalcémiante, est sécrétée sous forme de pré-pro-hormone par les glandes parathyroïdiennes et ensuite libérée dans le système extracellulaire sous forme de PTH intacte 1-84 dont la partie active est la portion 1-34 de la molécule. Sa synthèse est régulée par les concentrations de calcium ionisé extracellulaire avec intervention d'un récepteur sensible au calcium (calcium-sensing receptor), dont le rôle dans la régulation de cette synthèse a été récemment démontré [1]. Ainsi, en réponse à une hypocalcémie, la première manifestation est une augmentation de la sécrétion de PTH en quelques secondes, cette augmentation étant due à la libération des molécules d'hormones stockées dans des granules. Ensuite, du fait de la diminution de la dégradation intraglandulaire, une libération supplémentaire est observée en quelques minutes. Puis, en quelques heures, c'est l'augmentation de la synthèse de pré-pro-hormone qui va permettre une sécrétion plus importante. Si l'hypocalcémie se prolonge, une augmentation de la prolifération des cellules parathyroïdiennes est observée. Il existe un rétrocontrôle de la synthèse de la pré-pro-PTH par la 1-25(OH)₂D (vitamine D active) qui réduit la synthèse et la réplication des cellules parathyroïdiennes.

La PTH agit sur les cellules rénales et osseuses par interaction avec un récepteur situé à la surface des cellules. Ce récepteur est synthétisé par de nombreux tissus et appartient à la famille des récepteurs couplés aux protéines G. Il a été mis en évidence, pour ce récepteur, des anomalies sélectives à certains tissus, comme par exemple dans la pseudo-hypoparathyroïdie de type Ib (PTH élevée avec lésions osseuses). L'anomalie serait due, dans ce cas, à un défaut de synthèse du récepteur au niveau du rein avec une synthèse normale au niveau de l'os [2]. Ce récepteur est commun à la PTH et à la protéine dite PTH-related-peptide (PTHrp), responsable des hypercalcémies tumorales humorales. Le PTHrp a les mêmes cellules cibles que la PTH (rein et os). Il agit également de manière auto- et paracrine sur les cellules de la peau, du sein, de l'utérus et du cartilage. Ceci fait du PTHrp, non seulement un agent responsable d'hypercalcémie du fait d'une homologie avec la PTH (8 sur 13 des premiers amino-acides), mais aussi un agent impliqué dans le développement du squelette [3]. Une mutation du récepteur de la PTH et du PTHrp a été récemment mise en évidence dans la chondrodysplasie hypophysaire de Jansen [4], expliquant l'importance de l'hypercalcémie et de l'anomalie des chondrocytes dans cette maladie.

Vitamine D

La vitamine D est en partie apportée par l'alimentation (vitamines D₂ et D₃) et en partie synthétisée par la peau (vitamine D₃) à partir du 7-déhydrocholestérol. La transformation en 25-OH-D se fait ensuite dans le foie, puis une nouvelle hydroxylation, contrôlée par la PTH, aboutit à la synthèse de 1-25(OH)₂D dans le rein. Le rôle de la vitamine D est de maintenir l'homéostasie du calcium et du phosphore. Elle augmente l'absorption intestinale de calcium et de phosphore et maintient une minéralisation optimale de l'os par son action sur le couple calcium-phosphore et par ses effets positifs sur la différenciation et l'activité des ostéoblastes. Elle exerce un rétrocontrôle sur la synthèse de PTH. Enfin, elle exerce un effet direct sur le transport de calcium à travers la membrane de la cellule musculaire, et indirect grâce au maintien d'une calcémie suffisante pour le fonctionnement optimal des cellules musculaires. Les carences vitaminiques D profondes peuvent en effet s'accompagner d'une myopathie qui a probablement un rôle non négligeable dans les chutes et les fractures du sujet âgé.

Calcitonine

La calcitonine, sécrétée par les cellules C de la thyroïde, est une hormone hypocalcémiante et hypophosphatémiante. À dose pharmacologique, elle entraîne une diminution de la résorption osseuse. Le rôle de la calcitonine endogène reste discuté car son excès (cancer médullaire de la thyroïde) ou, au contraire, son déficit (post-thyroïdectomie) ne sont pas responsables d'importants troubles du métabolisme osseux. De plus, on ne note pas toujours de diminution des taux, ni avec l'âge ni avec la post-ménopause. La mesure de la concentration circulante de calcitonine n'est donc utile que pour le diagnostic et la surveillance du cancer médullaire de la thyroïde.

Régulation du remodelage osseux

Le maintien de l'homéostasie du calcium est tellement vital qu'il peut se faire au détriment du squelette, principal réservoir d'ions calcium et phosphate. L'os est en effet un organe-cible des deux hormones principales réglant la calcémie : la PTH et la 1-25(OH)₂D. Il existe un renouvellement permanent du squelette normal grâce à des unités de remodelage osseux pour maintenir une architecture satisfaisante. Les unités de remodelage fonctionnent grâce aux ostéoclastes qui assurent la résorption couplée à une formation osseuse assurée par les ostéoblastes. La régulation de ce remodelage osseux normal est en partie sous la dépendance des hormones qui agissent sur la prolifération et la différenciation des cellules osseuses et des facteurs locaux, produits essentiellement par les ostéoblastes qui modulent la résorption et la formation [5].

L'hormone parathyroïdienne peut être catabolisante pour l'os lorsque son administration est excessive de manière chronique ou anabolisante à faibles doses et de manière intermittente [6]. Seuls les ostéoblastes et les cellules précurseurs bordant la surface osseuse ont des récepteurs à la PTH. Les effets de la PTH induisent une rétraction cellulaire permettant aux ostéoclastes d'accéder à la surface osseuse et, de plus, stimulent la production de procollagénase par les ostéoblastes. Ce phénomène permet une dégradation de la couche superficielle, étape préliminaire à l'adhésion des ostéoclastes. Le mode d'action par lequel la PTH augmente la résorption n'est pas connu précisément : il s'agit soit d'une sécrétion de facteurs locaux par des ostéoblastes, soit d'une action sur la différenciation des ostéoclastes. À petites doses, la PTH augmente la prolifération des cellules ostéoblastiques.

La 1-25(OH)₂D stimule la résorption osseuse par effet sur la différenciation des précurseurs ostéoclastiques. L'augmentation de la formation osseuse est secondaire à l'augmentation de la résorption. L'action sur la prolifération et la différenciation des cellules ostéoblastiques varie en fonction du stade de différenciation cellulaire, de la dose et de la durée d'administration de 1-25(OH)₂D.

La calcitonine diminue la résorption osseuse par un effet direct, les ostéoclastes possédant en effet de nombreux récepteurs à la calcitonine. Les ostéoclastes deviennent immobiles après s'être rétractés. Il s'agit d'un effet transitoire qui échappe à une administration continue. Des facteurs locaux augmentent la résorption osseuse et contrôlent la formation osseuse. L'hormone parathyroïdienne, la 1-25(OH)₂D et la calcitonine vont, comme les stéroïdes sexuels, moduler la synthèse de ces facteurs locaux. L'hormone parathyroïdienne stimule ainsi la production, par les cellules ostéoblastiques, de facteurs impliqués dans la différenciation ostéoclastique en l'augmentant (IL6, M-CSF) ou en l'inhibant (TGFbeta). La PTH stimule également la production d'IGF1, expliquant l'effet prolifératif de la PTH. À l'inverse, les facteurs locaux modulent la réponse des cellules aux hormones calciotropes. Ainsi, le TGFbeta augmente la réponse des ostéoblastes à la PTH.

Du fait de l'intrication de tous ces facteurs, on comprend que le dosage des hormones systémiques ne puisse être qu'un reflet tout à fait indirect de ce qui se passe au niveau du site osseux lui-même.

Quel est l'intérêt de doser les hormones calciotropes en pratique rhumatologique ? Il existe deux circonstances de prescription, devant une anomalie des paramètres phosphocalciques de base et devant une ostéopénie compliquée ou non de fracture.

Devant une anomalie des paramètres phosphocalciques

Lorsqu'il existe une anomalie du calcium ou du phosphore, on recherchera soit une maladie métabolique osseuse, soit une adaptation métabolique impliquant une prise en charge thérapeutique. Les dosages sont prescrits devant des situations cliniques variées rencontrées en pratique rhumatologique : arthrites avec chondrocalcinose, fractures, métastases osseuses...

Hypercalcémie

En cas d'hypercalcémie, c'est le dosage de PTH intacte qui va orienter le diagnostic (figure 1). En effet, si la PTH intacte est augmentée, on retiendra le diagnostic d'hyperparathyroïdie primitive et, si la PTH est basse, ce sont toutes les autres causes d'hypercalcémie qui seront envisagées.

L'intérêt du dosage de PTH intacte 1-84 tient à une meilleure discrimination des différentes causes d'hypercalcémie. Ceci peut tout à fait s'expliquer du fait des différentes étapes de la synthèse de l'hormone parathyroïdienne. En effet, en présence d'une hypercalcémie d'origine autre que parathyroïdienne, il y aura contrôle de la synthèse de PTH avec augmentation de la dégradation de la PTH 1-84 stockée à l'intérieur de granules dans la cellule parathyroïdienne et libération de fragments. Ces fragments sont reconnus par des techniques anciennes de dosages, en particulier par les dosages de MID-région, expliquant de faux diagnostics d'hyperparathyroïdie. Il existe une hypercalcémie particulière dans certaines tumeurs du fait de la sécrétion de PTHrp, substance qui stimule l'action de la PTH sur le rein et l'os, avec hypercalcémie et hypophosphorémie. Le diagnostic différentiel avec une hyperparathyroïdie primitive devant ce tableau sera aisé car le taux de PTH 1-84 sera effondré, la PTHrp n'étant pas reconnue par le dosage de PTH 1-84 [7].

L'interprétation d'un dosage de PTH 1-84 ne peut se faire sans dosage simultané de la calcémie. Le couple calcium-PTH 1-84 est donc fondamental pour une interprétation rigoureuse d'anomalies des paramètres phosphocalciques de base qui peuvent n'être que modérément perturbés. Il existe en effet des hyperparathyroïdies authentifiées et opérées qui se présentent avec une hypercalcémie modérée (voire uniquement une augmentation du calcium ionisé), associée à un taux de PTH à la limite supérieure de la normale. Le fait que l'hypercalcémie ne s'accompagne pas d'une freination de la PTH 1-84 témoigne qu'il s'agit d'une synthèse inappropriée de PTH 1-84, et donc d'un dysfonctionnement parathyroïdien.

La calciurie est le reflet de la charge calcique qui se présente au glomérule rénal d'une part, et de la réabsorption tubulaire du calcium d'autre part. L'hyperparathyroïdie s'accompagne d'une hypercalciurie moins importante que ne le laisse supposer l'hypercalcémie. Ceci est dû principalement à l'augmentation de la réabsorption tubulaire du calcium par la PTH. La constatation d'une hypocalciurie associée à une hypercalcémie fera discuter le diagnostic d'hypercalcémie hypocalciurie familiale ou syndrome de Marx. La plupart des cas sont dus à des mutations inactivantes sur le gène du calcium-sensing receptor [1]. La détection de la mutation peut être utile au diagnostic quand il s'agit de cas sporadiques ou lorsque le rapport clairance du calcium/clairance de la créatinine (Cl_Ca/Cl_Cr = [Ca_u x V/Ca_s]/[Cr_u x V/Cr_s] = [Ca_u x Cr_s]/[Cr_u x Ca_s], où Ca est le calcium total, Cr la créatinine, Cl la clairance, u : urinaire, V le volume, s le sérum) n'est pas effondré, c'est-à-dire supérieur à 0,01. En effet, la parathyroïdectomie, inefficace, est à déconseiller en cas de syndrome de Marx. Les autres situations d'hyperparathyroïdie familiale bénéficieront d'une parathyroïdectomie [8]. Le diagnostic génétique pourra cependant être utile pour mettre une mutation du RET proto-oncogène permettant de faire un diagnostic présymptomatique de polyendocrinopathie néoplasique de type II (MEN II A) pour décider d'une chirurgie avant l'apparition des complications (carcinome métastatique médullaire de la thyroïde).

Hypocalcémie

Après avoir éliminé les fausses causes d'hypocalcémie par le calcul de la calcémie corrigée (calcémie + (1 - Alb/40), avec calcémie en mmol/l et Alb en g/l) ou, mieux encore, par la mesure de la calcémie ionisée, le diagnostic causal d'une hypocalcémie sera également facilement établi par le dosage de PTH 1-84. On peut classer alors les hypocalcémies en fonction de leur association avec une augmentation ou une diminution de la phosphorémie (figure 2).

* Hypocalcémie avec hyperphosphorémie

Dans l'insuffisance rénale, c'est encore la PTH 1-84 qui pourra être utile pour apprécier le retentissement osseux de l'insuffisance rénale. Un taux élevé reflétera l'hyperplasie parathyroïdienne. Un taux bas évoquera l'ostéopathie adynamique qui s'accompagne d'une tendance à l'hypercalcémie et non d'une hypocalcémie. En l'absence d'insuffisance rénale, une PTH 1-84 basse permettra de conclure à une hypoparathyroïdie acquise (post-chirurgicale) ou héréditaire. L'élévation de la PTH fera porter le diagnostic de pseudo-hypoparathyroïdie ou de résistance à la PTH [2]. La résistance peut être d'une part associée à d'autres résistances hormonales du fait d'anomalies soit de la voie de l'adénylcyclase (protéine Gsa (type Ia), unité catalytique de l'adénylcyclase, phospho-diestérases), soit de la voie de la phospholipase C ou du fait d'un défaut d'un effecteur non spécifique de la PTH (type II). D'autre part, la résistance à la PTH peut être isolée du fait de l'existence d'une PTH anormale ou d'un inhibiteur de la PTH, ou du fait d'un défaut du récepteur à la PTH (type Ib) ou d'un défaut d'un effecteur (type II) spécifique de la PTH.

Devant une forme non typique d'hypoparathyroïdie qui se présente avec une hypocalcémie non associée à une PTH indétectable ou vraiment basse et sans réduction de l'excrétion urinaire du calcium, le diagnostic d'hypocalcémie hypercalciurie familiale peut être facilité par la découverte d'une mutation du calcium-sensing receptor. Cette mise en évidence peut être importante car de tels patients ont en effet développé des néphrocalcinoses sous traitement vitaminique D. L'absence de traitement, quand ils sont asymptomatiques, est donc préférable [9].

Devant une hypoparathyroïdie, la constatation d'une ostéopénie doit être interprétée indépendamment de l'anomalie métabolique. En effet, le turnover post-ménopausique est atténué en présence d'une hypoparathyroïdie, ce qui aboutit à une perte osseuse moins importante [10].

* Hypocalcémie avec hypophosphorémie : anomalies de la vitamine D et de ses métabolites

Lorsqu'il existe une hypocalcémie associée à une hypophosphorémie ou une phosphorémie normale, l'augmentation de la PTH 1-84, le plus souvent en rapport avec une carence vitaminique D, permet de conclure à une hyperparathyroïdie réactionnelle à l'hypocalcémie. Le taux de 25-OH-D (forme circulante prépondérante de vitamine D qui est le meilleur reflet des réserves vitaminiques D) permettra de confirmer cette hypothèse. Il est à noter qu'il existe une variation saisonnière des stocks vitaminiques D ; par ailleurs, il faudra être prudent quant à l'établissement de valeurs normales de 25-OH-D.

Si pour une ostéomalacie patente on trouve des taux constamment effondrés (< 5 ng/ml dans notre expérience), pour des taux inférieurs à 12 ng/ml (30 nmol/l), on note des variations métaboliques avec des taux plus élevés de PTH, mais restant dans la norme, et réversibles après traitement vitaminique D [11]. On peut donc définir un statut de carence vitaminique D (< 5 ng/ml) et d'insuffisance vitaminique D (< 12 ng/ml). À l'inverse, en présence d'une intoxication vitaminique D symptomatique, les taux sont supérieurs à 100 ng/ml et, entre 50 et 100 ng/ml, il peut exister une freination parathyroïdienne. On retiendra donc comme zone de sécurité des taux entre 12 et 50 ng/ml.

Le dosage de 25-OH-D [12] doit nécessiter une étape d'extraction pour éliminer les lipides, suivie d'une purification par chromatographie. Les dosages peuvent être ensuite effectués selon différentes modalités : HPLC, puis mesure d'absorbance UV (si on veut différencier D2 et D3), radio-immunologie, radio-compétition. Du fait de ces différentes étapes, les coefficients de variation sont relativement élevés (de l'ordre de 10 à 15 % en intersérie pour un même laboratoire, de 20 à 50 % lorsque les dosages sont faits dans des laboratoires différents avec des techniques différentes).

Le dosage de 1-25 (OH)₂D, bien qu'il s'agisse du métabolite actif de la vitamine D, n'est pas couramment pratiqué. D'une part, ce dosage nécessite une technique de séparation encore plus difficile que celle utilisée pour la 25-OH-D, avec impérativement une extraction complète. D'autre part, les résultats, reflétant l'activité de la 1-alpha-hydroxylase montrent l'existence d'une grande variabilité en fonction de la charge phosphocalcique. Cela nécessite donc une interprétation de la concentration en 1-25(OH)₂D en fonction de la calcémie, de la phosphorémie et de la PTH. En effet, des variations minimes des apports calciques et phosphorés font varier la 1-25(OH)₂D de manière importante. On constate ainsi, dans la population normale, une grande hétérogénéité des taux de 1-25(OH)₂D. En présence d'une hypercalcémie, le taux de 1-25(OH)₂D est bas, que ce soit dans le cas de métastases ou, paradoxalement, d'une hypercalcémie tumorale par sécrétion de PTHrp, les hyperparathyroïdies primitives étant au contraire responsables de taux élevés de 1-25(OH)₂D. Dans les situations de carences vitaminiques D, où on pourrait s'attendre à des taux bas de 1-25(OH)₂D, on constate que le dosage de 1-25(OH)₂D n'est pas contributif au diagnostic. En effet, la tendance hypocalcémique entraînant une réponse parathyroïdienne, on constate des taux élevés de 1-25(OH)₂D. Ce n'est qu'en l'absence totale de substrat (25-OH-D) que le taux de 1-25(OH)₂D est effondré. Ce dosage est donc rarement utile devant une suspicion de carence vitaminique D.

Le dosage de 1-25(OH)₂D est cependant utile en présence d'une hypophosphorémie. Les rares cas d'hypophosphorémie chronique s'accompagnant d'un taux bas ou normal de 1-25(OH)₂D, inapproprié à l'hypophosphorémie, témoignent d'un défaut de synthèse de 1-25(OH)₂D, et sont responsables de troubles de la minéralisation. La cause de l'hypophosphorémie peut être une fuite tubulaire de phosphore, comme dans les ostéomalacies tumorales humorales hypophosphatémiques associées à des tumeurs mésenchymateuses. Ce dosage pourra être également utile devant un rachitisme résistant à des doses physiologiques de vitamine D. Le taux de 1-25(OH)₂D bas confirme un défaut de synthèse constaté dans le rachitisme vitamino-résistant de type I et, un taux élevé, une résistance à la 1-25(OH)₂D, rachitisme vitamino-résistant de type II. Une augmentation du taux de 1-25(OH)₂D peut être mise en évidence dans les granulomatoses comme la sarcoïdose et les lymphomes. En dehors de ces situations exceptionnelles, le dosage de 1-25(OH)₂D n'a donc pas d'intérêt en pratique clinique courante.

Dans ces circonstances d'anomalie des paramètres phosphocalciques de base, la perte osseuse peut s'expliquer non seulement par des excès d'hormone augmentant la résorption mais aussi, en l'absence de maladie, par une nécessité absolue du maintien de l'homéostasie calcique. Ainsi, si les apports de calcium sont insuffisants, avant l'apparition d'une augmentation de la PTH, on constatera d'abord une adaptation de l'organisme par une augmentation de la 1-25 OH₂D qui va augmenter l'absorption digestive du calcium. Si cette tendance persiste, on aura alors une augmentation de la PTH qui va entraîner une hyperrésorption osseuse. Si, malgré tout, la réponse parathyroïdienne ne maintient pas la calcémie à un taux normal, une minéralisation correcte de l'os ne sera pas possible du fait des taux bas de calcium dans le milieu extracellulaire.

Devant une ostéopénie

L'autre circonstance de prescription des hormones calciotropes peut être une ostéoporose compliquée ou non de fractures. Un rapport récent de l'OMS a établi une nouvelle définition de l'ostéoporose basée sur une diminution de la quantité d'os (appréciée au mieux par l'absorptiométrie aux rayons X) sans attendre la survenue d'une fracture. L'ostéoporose est définie comme une réduction de masse osseuse supérieure à 2,5 écarts-types en dessous de la valeur maximale observée chez l'adulte jeune, c'est-à-dire un t-score inférieur ou égal à - 2,5. Pour un t-score compris entre - 1 et - 2,5, on parle de masse osseuse abaissée ou ostéopénie. Lorsque la diminution de la masse osseuse s'accompagne de fracture, on parle alors d'ostéoporose sévère ou compliquée. La découverte d'une ostéoporose implique des explorations biologiques minimales [13] avant de retenir le diagnostic d'ostéoporose primitive (figure 3). Des anomalies associées des paramètres phosphocalciques de base impliqueront les recherches détaillées au paragraphe précédent.

L'intérêt du dosage des hormones calciotropes à l'échelon individuel dans l'ostéoporose peut également venir de situations où l'ostéoporose, qu'elle soit densitométrique (t-score < - 2,5) ou compliquée de fractures, est discordante par rapport aux facteurs de risque : par exemple, ménopause substituée correctement ou ménopause récente. On peut être amené, malgré des taux normaux des paramètres phosphocalciques de base, à doser la parathormone.

Dans une étude personnelle de 70 patients qui répondaient à ces critères, parmi 319 patients ayant bénéficié d'une exploration du métabolisme phosphocalcique de janvier à mai 1996, seuls 15,7 % n'avaient aucune anomalie biologique. Les anomalies le plus souvent retrouvées, et qui débouchent sur une conduite thérapeutique, sont les insuffisances vitaminiques D (31 %), les hyperparathyroïdies primitives asymptomatiques (9 %, l'ostéoporose constituant une indication chirurgicale), les hypercalciuries accompagnant une intoxication vitaminique D (4 %).

Est-il utile de faire de manière plus systématique des dosages des hormones calciotropes dans des populations non ciblées ? Il est difficile de répondre à cette question. On a pu remarquer, dans différentes études, une grande hétérogénéité des taux de PTH. Ceci peut s'expliquer par les différentes situations physiopathologiques impliquant la parathormone dans le métabolisme osseux aux différents âges de la vie [14]. Tout d'abord, la diminution de la vitamine D entraîne une hyperparathyroïdie réactionnelle, avec une perte osseuse survenant chez les sujets âgés (classique ostéoporose de type II). Certains auteurs suggèrent l'existence d'une diminution de la sensibilité du squelette à la PTH avec des taux normaux, voire élevés. Les arguments en faveur de cette hypothèse physiopathologique sont relativement faibles comme le montre l'absence de réponse des marqueurs osseux à une perfusion de PTH 1-34 dans une population ostéoporotique par rapport à une population non ostéoporotique [15]. Une autre hypothèse est la suppression de la fonction parathyroïdienne du fait de la résorption excessive, entraînant une diminution de la PTH. Ceci est constaté en cas de carence œstrogénique (ostéoporose de type I), avec augmentation de la résorption donc augmentation de la calcémie et diminution de la PTH. Une dernière hypothèse est l'altération de la réponse parathyroïdienne à certains stimuli, aboutissant à un taux de PTH normal ou diminué. Ceci a été mis en évidence par Silverberg [16] chez des patients traités par du phosphore (le phosphore entraînant une diminution de la calcémie et de la 1-25(OH)₂D). Chez des sujets âgés normaux, on constate une augmentation importante des taux de PTH, alors qu'elle est beaucoup moins nette chez l'ostéoporotique. Parallèlement, chez les sujets âgés normaux, on constate un taux de 1-25(OH)₂D inchangé, reflet des effets contraires de la PTH augmentant la 1-25(OH)₂D par la PTH et de celle du stimulus phosphore diminuant la 1-25(OH)₂D. Chez l'ostéoporotique, le constat d'une diminution de 1-25(OH)₂D tend à prouver que le stimulus phosphore prévaut et témoigne aussi d'une altération de la réponse parathyroïdienne.

Il existe en pratique une intrication entre la carence œstrogénique, qui peut être responsable chez certaines femmes d'une perte osseuse importante et prolongée, et la perte osseuse liée à l'âge favorisée par la carence vitaminique D qui peut même être présente chez les femmes encore proches de la ménopause. Ceci permet d'expliquer la grande hétérogénéité des taux de PTH et la difficulté de statuer sur l'utilité de ces dosages en pratique clinique. Une étude épidémiologique lyonnaise [17] a permis ainsi de constater des taux de PTH significativement différents, en l'occurrence plus élevés chez les femmes ménopausées depuis plus de vingt ans que chez des femmes en préménopause. On note, dans ce groupe, une corrélation négative entre les taux de PTH et de 25-OH-D, et une corrélation positive entre les taux de PTH et les marqueurs du remodelage. Ainsi, le taux de PTH aurait surtout une influence sur les marqueurs osseux du fait de la carence vitaminique D à distance de la ménopause, mais la PTH n'expliquerait que 10 % de la variance de ces marqueurs osseux, ce qui semble minime pour expliquer la perte osseuse.

En ce qui concerne l'utilité des dosages de vitamine D, le dosage de la 1-25(OH)₂D semble de peu d'intérêt en post-ménopause. La carence en œstrogènes est la cause de la perte osseuse post-ménopausique. En l'absence d'œstrogènes, l'absorption digestive du calcium diminue du fait, probablement, d'une résistance digestive à la 1-25(OH)₂D. En cas d'insuffisance vitamino-calcique, pour compenser ce défaut d'absorption digestive de calcium, l'augmentation du taux de 1-25(OH)₂D serait responsable d'une surconsommation du substrat vitaminique D, aggravant ainsi la réponse parathyroïdienne [11]. Y a-t-il donc un intérêt à doser le stock vitaminique D en post-ménopause ? En dehors de grands déficits vitaminiques D exposant à l'ostéomalacie, on sait qu'on peut avoir des déficits modérés qui exposent à l'hyperparathyroïdie réactionnelle.

L'importance du retentissement spécifique sur l'os de ce déficit reste difficile à cerner. Mais certains auteurs [11, 18] ont mis en évidence, dans une population carencée en vitamine D, une corrélation entre la masse osseuse et le taux de PTH ou celui de 25-OH-D suggérant l'intérêt d'identifier ce facteur de risque. Pour Lips, le taux d'insuffisance en vitamine D (< 30 nmol/l ou 12 ng/ml) retenu, car responsable de modifications métaboliques, est d'ailleurs le seuil en dessous duquel il constate une corrélation positive entre la masse osseuse du col fémoral et le taux de 25-OH-D. Cette constatation est à rapprocher de l'effet bénéfique du traitement par calcium et vitamine D sur la prévention de la fracture du fémur [19]. La correction du déficit vitaminique D pourrait agir non seulement sur la perte osseuse mais aussi sur la myopathie, réduisant les chutes chez les patients âgés. On sait en effet que, chez le sujet âgé [20], les facteurs de risques liés aux chutes sont aussi importants que les mesures de perte osseuse pour la prédiction du risque de fracture du col fémoral [21]. La fréquence du déficit vitaminique D en France [22] suggère de le rechercher pour le corriger. Reste alors la difficulté du dosage de 25-OH-D dont le pouvoir de discrimination des carences dépendra de la qualité de la technique d'extraction. Faut-il traiter par vitamine D à doses physiologiques tous les sujets ou faire des dosages d'interprétation aléatoires ? Le problème reste posé.

Enfin, certaines thérapeutiques, en particulier antirésorptives comme les bisphosphonates, sont responsables d'une diminution de la calcémie avec réponse parathyroïdienne [23], reflet du mécanisme d'action et donc de l'efficacité du traitement. L'existence d'une hypocalcémie contre-indique ces thérapeutiques mais on ne connaît pas l'effet des bisphosphonates sur un déficit vitaminique D asymptomatique. Il est donc, là encore logique, de corriger les carences vitamino-calciques pour ne pas s'exposer à une inefficacité des thérapeutiques.

CONCLUSION

REFERENCES

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