Physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde

ARTICLE

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est le rhumatisme inflammatoire le plus fréquent et le plus sévère. Son diagnostic clinique et biologique est difficile au début. C'est pourtant seulement à ce stade qu'un traitement précoce peut être susceptible de contrôler l'inflammation intra-articulaire et ses conséquences sur la dégradation de l'os et du cartilage.

Le manque d'identification de l'agent causal reste la limitation majeure pour un diagnostic et un traitement précoces et spécifiques de la PR, comme c'est d'ailleurs le cas d'autres maladies inflammatoires dites auto-immunes. Cependant des exemples tels que son amélioration pendant la grossesse indiquent qu'une maladie inflammatoire chronique peut encore s'améliorer à un stade tardif, vraisemblablement sous l'action d'agents non spécifiques comme les cytokines.

Si l'on aborde les étapes initiales d'induction de cette réaction inflammatoire et sa localisation articulaire, deux conceptions, non mutuellement exclusives, ont été proposées. Toutes les deux convergent vers une voie commune (figure 1).

Facteurs favorisants

Certains éléments endogènes, liés à l'individu, ont été bien clarifiés. On y regroupe la prédominance féminine, les facteurs hormonaux, la liaison à certains types et sous-types HLA (DR 4 0401, DR 4 0404). L'extension de la recherche à d'autres composants génétiques est en cours (récepteurs T, cytokines). En règle générale, ces associations génétiques se font plus avec la gravité qu'avec le diagnostic, et un allèle rare chez le sujet normal est souvent associé à une forme plus sévère [1].

Les éléments exogènes, en particulier la contribution de l'environnement, restent à clarifier. Plusieurs hypothèses ont été proposées : agents viraux en particulier rétrovirus, virus d'Epstein-Barr, agents bactériens dont les protéines de choc thermique (HSP). Il n'est d'ailleurs pas certain qu'un seul agent soit impliqué. De nombreuses maladies apparaissent après l'action concomitante ou successive de plusieurs cofacteurs.

Rôle primitif des lymphocytes T

La première conception considère la PR comme une maladie auto-immune avec un rôle prépondérant des lymphocytes T spécifiques d'un antigène causal qui reste à identifier (figure 1). C'est l'activation initiale des lymphocytes T spécifiques, donc exprimant un récepteur T spécifique de l'antigène inducteur, qui conditionne leur migration intra-articulaire. La raison de cette localisation anatomique reste l'élément critique à clarifier. À ce niveau, l'interaction avec les cellules mésenchymateuses augmente le recrutement lymphocytaire et l'activation globale, qui sont en fait non spécifiques de l'antigène. Une réaction croisée entre les constituants intra-articulaires peut favoriser encore l'amplification.

Chez l'animal, l'induction d'une atteinte articulaire est possible par plusieurs antigènes (collagène de type II) dans un contexte génétique particulier. Il est possible d'obtenir une prévention et d'induire une tolérance avec l'antigène et avec des antigènes apparentés (LPS, HSP). Chez l'homme, l'induction d'une tolérance par voie orale avec le collagène hétérologue a donné des résultats initiaux intéressants [2].

Rôle primitif des cellules mésenchymateuses

La deuxième conception prend en considération la localisation initiale au niveau des articulations. Si un agent extérieur est impliqué, la réaction initiale se fait au niveau des cellules mésenchymateuses résidentes, en particulier des fibroblastes ou synoviocytes (figure 1, en pointillé). Ces cellules prennent alors un morphotype qualifié de pseudo-transformé pour décrire une agressivité proche de celle d'une tumeur [3]. Cette activation entraîne alors, et secondairement, la migration accrue des lymphocytes T qui devraient contribuer à l'élimination de la réaction initiale et de l'agent causal. L'absence ou le caractère incomplet de la réalisation de cette étape conduit à la chronicité du processus.

Les arguments existent en faveur des deux conceptions [4]. Mais la responsabilité d'une voie plutôt que l'autre a des implications thérapeutiques majeures.

Réaction inflammatoire intra-articulaire non spécifique

Les deux voies convergent vers une voie commune non spécifique dont la compréhension est aujourd'hui plus claire. En particulier, la mise en évidence du rôle des cytokines pro-inflammatoires a permis de nombreuses approches thérapeutiques [5]. Ces cytokines, produites surtout par le monocyte-macrophage, comprennent principalement le TNFalpha, l'IL1, l'IL6, l'IL8. Les effets systémiques de ces cytokines rendent compte de plusieurs éléments cliniques : fièvre et asthénie par effet hypothalamique, hyperleucocytose et hyperplaquettose par effet médullaire, syndrome inflammatoire biologique par effet hépatique, amaigrissement par effet musculaire. L'IL6 et le LIF (leukemia inhibitory factor) jouent un rôle critique dans la production hépatique de protéines régulatrices de l'inflammation comme la CRP.

Ces cytokines ont surtout des effets locaux qui contribuent à l'initiation et à la chronicité du processus inflammatoire intra-articulaire, responsables de la destruction enzymatique des structures intra-articulaires. La formation de la réaction inflammatoire synoviale est dépendante d'une étape de néovascularisation critique pour la migration des cellules. Le TNFalpha et l'IL1 induisent, à la surface de l'endothélium, l'expression de molécules d'adhésion. Ces interactions favorisent la migration extra-vasculaire surtout de lymphocytes T avec un phénotype de type mémoire. Chez l'animal puis l'homme, l'action sur le couple LFA1 (leucocyte function antigen-1) et ICAM1 (intercellular adhesion molecule-1) avec un anticorps monoclonal réduit l'activité de la maladie [6]. Au-delà de l'effet sur la migration, ce traitement réduit les interactions cellulaires en général.

La réaction de coopération cellulaire implique des couples critiques de molécules membranaires [7]. Les plus importants sont le couple CD40-CD40 ligand et le couple CD28-CTLA-4 d'une part et CD80 (B7.1) et CD86 (B7.2) d'autre part. L'action sur le couple CD28/B7 induit un état d'anergie du lymphocyte [8]. Chez l'animal, le rôle de CD28 et de CTLA-4 a été démontré dans plusieurs modèles de maladies auto-immunes [7]. De même l'utilisation d'un anticorps anti-CD40 ligand améliore l'arthrite au collagène [9].

Au sein de l'infiltrat inflammatoire, l'interaction entre les cellules ayant migré du sang et les cellules résidentes mésenchymateuses favorise la prolifération des synoviocytes et leur sécrétion de cytokines. Cette stimulation intra-synoviale rend compte de l'agressivité de la prolifération pseudo-tumorale qui n'est pas associée à une capacité de reconstruction suffisante. De plus, la persistance de l'état inflammatoire favorise les modifications moléculaires qui contribuent au contrôle réduit de la prolifération cellulaire. Ces mêmes interactions entre les synoviocytes et les lymphocytes B contribuent à la différenciation en plasmocytes producteurs d'IgG à activité auto-anticorps dont les facteurs rhumatoïdes [10].

Défaut de contrôle anti-inflammatoire

À cette hyperproduction de cytokines destructrices, s'associe un défaut d'expression des mécanismes régulateurs potentiellement anti-inflammatoires. Cette régulation est à la fois spécifique d'une cytokine, et plus globale, touchant l'ensemble des cytokines pro-inflammatoires. De ces anomalies découlent plusieurs possibilités d'actions thérapeutiques.

Action spécifique ciblée sur une cytokine

Cette approche impose que son rôle soit prédominant. Les outils thérapeutiques disponibles ou envisageables sont les récepteurs solubles, les anticorps anti-cytokines ou anti-récepteurs de cytokines, les antagonistes.

L'administration d'anticorps anti-IL6, et surtout anti-TNFalpha a permis d'obtenir une amélioration clinique rapide avec diminution des taux de protéines de l'inflammation [11, 12]. L'effet bénéfique est transitoire, mais reste sensible à de nouvelles injections [13].

L'antagoniste de l'IL1 (IL1-receptor antagonist ou IL1Ra) bloque la fixation de l'IL1 sur son récepteur. In vitro et chez l'animal, l'IL1Ra bloque l'inflammation articulaire et la résorption osseuse induite par l'IL1. Cependant comme l'occupation de 1 % des récepteurs de l'IL1 suffit pour obtenir un effet optimal, il faut des quantités importantes d'IL1Ra pour bloquer les effets de l'IL1. Son utilisation au cours de la PR a permis d'obtenir un effet anti-inflammatoire rapide et prolongé sans effets secondaires majeurs [14]. Les inconvénients de cette approche sont surtout les doses importantes nécessaires pour obtenir un effet in vivo.

Les récepteurs solubles inhibent l'action des cytokines par compétition avec les sites membranaires. Des deux récepteurs membranaires pour l'IL1, seul le type 1 transmet un signal et active la cellule. Le récepteur de type 2 ne transmet pas de signal, mais est libéré sous forme soluble, pouvant ainsi fixer l'IL1 mais aussi l'IL1Ra. Les doses à utiliser sont bien moins importantes que pour l'antagoniste. L'administration de récepteur de type I au cours de la PR a d'abord été réalisée par injection intra-articulaire avec des résultats en cours d'extension [15]. L'utilisation du récepteur de type II serait probablement préférable. Les mêmes approches sont en cours pour les deux récepteurs solubles du TNFalpha, p55 et p75.

Action globale sur la balance des cytokines

Les principales cytokines régulatrices sont produites par le lymphocyte T. Comme chez la souris, on divise les lymphocytes T auxiliaires CD4 chez l'homme en plusieurs groupes, dont les cellules Th1 qui produisent l'IL2 et l'interféron gamma (IFNgamma) et les cellules Th2 qui produisent l'IL4, l'IL5, l'IL10 [16]. Les lymphocytes Th1 sont prédominants dans les réactions d'inflammation chronique : tuberculose, lèpre, arthrite de Lyme. De même, les clones T provenant du site synovial de PR sont de type Th1, produisant des quantités importantes d'IFNgamma, mais peu d'IL4 [17]. Les cytokines de type 1 contribuent à l'hyperproduction des cytokines pro-inflammatoires qui jouent un rôle majeur au cours de l'inflammation chronique. Inversement la contribution des cytokines régulatrices de type 2 apparaît déficitaire. Cette balance entre les deux groupes de cytokines pro- ou anti-inflammatoires a une influence importante sur l'équilibre entre les phénomènes d'anabolisme et de catabolisme. Ainsi la synovite rhumatoïde associe une situation de catabolisme accru et d'anabolisme freiné.

Chez l'animal, l'administration d'IL4 réduit la sévérité de l'arthrite au collagène de type II et celle induite par les parois de streptocoque [18]. La plupart de ces résultats a été reproduit également avec l'IL10 et l'IL13. Chez l'homme, l'administration systémique d'IL10 au cours de la PR a débuté et celle d'IL4 est envisagée sous peu. Le mode et la voie d'administration locale ou systémique de ces petites protéines avec une demi-vie courte restent des points non résolus. L'administration par thérapie génique locale ou systémique est considérée surtout si ce type d'approche et son contrôle précis peuvent être envisagés au long cours.

La stimulation de la production endogène des cytokines régulatrices peut représenter un chemin plus physiologique pour modifier leur équilibre. Au cours de la PR, un contrôle de l'inflammation avec induction possible d'une rémission a été observé au cours de la grossesse, des effets secondaires à certains traitements de fond, de l'infection au VIH, des transplantations médullaires allogéniques. Quel que soit le mécanisme, ces observations indiquent qu'une maladie chronique, même à un stade évolué, peut encore s'améliorer. Dans ces conditions, un changement au niveau de la balance des cytokines a pu être observé. Ainsi la contribution des cytokines Th2 a été suggérée dans la poursuite d'une grossesse normale [19].

CONCLUSION

REFERENCES

1. Van Zeben D, Hazes JM, Zwinderman AH, Schreuder GM, D'Amaro J, Breedveld FC. Association of HLA-DR4 with a more progressive disease course in patients with rheumatoid arthritis. Results of follow-up study. Arthritis Rheum 1991 ; 34 : 822-30.

2. Trentham DE, Dynesius-Trentham RA, Orav EJ, Combitchi D, Lorenzo C, Sewell KL, et al. Effects of oral administration of type II collagen on rheumatoid arthritis. Science 1993 ; 261 : 1727-30.

3. Firestein GS. Invasive fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis : passive responders or transformed aggressors ? Arthritis Rheum 1996 ; 39 : 1781-90.

4. Firestein GS, Zvaifler NJ. How important are T cells in chronic rheumatoid synovitis ? Arthritis Rheum 1990 ; 33 : 768-72.

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