Syndrome de Sézary et leucémie lymphoïde chronique, une association rare

Des biopsies cutanées montrant une infiltration en bande du derme superficiel par des cellules mononucléées au noyau hyperchromatique et irrégulier et présentant un épidermotropisme, conduisent au diagnostic de mycosis fongoïde.

L'analyse de clonalité lymphocytaire par biologie moléculaire des biopsies cutanées met en évidence une population monoclonale T. Le diagnostic retenu est celui de lymphome T cutané épidermotrope.

Un immunophénotypage est réalisé sur sang périphérique. Contrairement aux résultats attendus, il est mis en évidence une population B monoclonale représentant 61 % de la population lymphocytaire. Cette population B exprime CD5 et CD23, et est négative pour FMC7 et CD22, réalisant un score 5 de Matutes. Une recherche de réarrangement clonal T et B est réalisée en biologie moléculaire un mois après et retrouve un réarrangement du TCR identique à celui retrouvé au niveau cutané et un réarrangement des chaînes lourdes d'immunoglobulines. Un myélogramme montre une infiltration lymphocytaire évaluée à 55 % de même phénotype qu'en périphérie, ce qui pose le diagnostic de leucémie lymphoïde chronique (LLC).

Sur les frottis sanguins, la recherche de cellules de Sézary circulantes est dans un premier temps négative, puis ces cellules apparaissent quelques mois après (figure 1). Elles sont estimées en moyenne à 6 % des lymphocytes circulants. L'immunophénotypage met en évidence deux populations lymphoïdes sanguines : une population B monoclonale de même immunophénotype que précédemment et une population T monoclonale CD4 positive avec diminution de l'intensité du CD3 et du CD7 et un ratio CD4/CD8 égal à 6 compatible avec un syndrome de Sézary.

Un traitement du lymphome cutané T par badigeons de Caryolysine¨ sur l'ensemble du tégument est instauré. Une réaction allergique à ce traitement a conduit les cliniciens à utiliser le Méthotrexate¨ en monothérapie.

Une biopsie exérèse de ganglion est réalisée après la mise en évidence de nombreuses adénopathies chez le patient, un an après le diagnostic. Le résultat anatomopathologique conclut à un processus lymphoprolifératif de type B. à l'immunophénotypage, il est retrouvé le clone B de la LLC à 85 % (monotypie lambda), le clone T du lymphome de Sézary évalué à 5 % et une population T normale (figure 2). La biologie moléculaire confirme la présence de
ces deux clones par la mise en évidence du réarrangement T et du réarrangement B.

Quatre mois après le début du traitement par antifolique, le patient est à nouveau hospitalisé pour une hématurie macroscopique. Son état général est bon, il persiste cependant une polyadénopathie avec des ganglions de taille modérée, sans hépatosplénomégalie. Une cystoscopie avec biopsie vésicale est effectuée et met en évidence un carcinome vésical pour lequel une cystectomie partielle sera réalisée ultérieurement.

L'évolution cutanée du syndrome de Sézary est marquée par des périodes d'aggravation où les lésions sont plus inflammatoires, infiltrées et prurigineuses et des périodes d'amélioration avec apparition d'intervalles de peau saine. Les adénopathies semblent plutôt régresser.

Le point de vue du clinicien

La coexistence chez un même patient d'un lymphome malin non hodgkinien (LMNH) portant sur la lignée lymphoïde T et d'un syndrome lymphoprolifératif touchant la lignée B est rare [1]. Le cas rapporté est celui d'un homme de 74 ans chez lequel s'associent un syndrome de Sézary (phase leucémique d'un lymphome cutané T épidermotrope) et une LLC (hémopathie lymphoïde B).

Le diagnostic de lymphome T cutané épidermotrope repose avant tout sur la confrontation anatomoclinique. Le mycosis fongoïde dans sa forme classique évolue en trois stades successifs d'érythème, de plaques qui progressivement s'infiltrent et chez un petit nombre de malades, de tumeurs. L'examen histologique montre un infiltrat en bande du derme superficiel constitué de lymphocytes T, avec un épidermotropisme caractéristique. La forme érythrodermique du mycosis fongoïde est caractérisée par une atteinte diffuse de l'ensemble du tégument. Le syndrome de Sézary (cas de notre patient) est la variante leucémique du mycosis fongoïde érythrodermique. Les critères hématologiques retenus pour le diagnostic de syndrome de Sézary par Vonderheid et al. [2] pour l'International society for cutaneous lymphomas sont : 1) un nombre de cellules de Sézary supérieur ou égal à 1 G/L dans le sang, et/ou 2) un ratio CD4/CD8 supérieur ou égal à 10, et/ou une perte ou diminution aberrante de l'expression d'un marqueur pan-T par cytométrie en flux, et/ou 3) la présence d'un clone T mis en évidence par la réaction de polymérase en chaîne (PCR) ou Southern blot et/ou 4) une anomalie chromosomique caractéristique d'un clone T. Différentes dermatoses réactionnelles, en particulier des toxidermies, peuvent simuler un mycosis fongoïde ou un syndrome de Sézary. Dans les cas difficiles, la mise en évidence par PCR d'une population T monoclonale cutanée et/ou sanguine est un argument supplémentaire en faveur d'un lymphome. Elle est observée dans 60 % des mycosis fongoïdes, tous stades confondus, et est rare au cours des dermatoses réactionnelles.

La LLC, la plus fréquente des leucémies de l'adulte en Europe et Amérique du Nord [3], touche généralement le sujet âgé de plus de 60 ans. Sa découverte peut être fortuite, en cas de forme asymptomatique, révélée par un hémogramme systématique ; le plus souvent des signes cliniques orientent vers le diagnostic, en particulier la survenue d'adénopathies multiples, de complications infectieuses à répétition (zona, pneumopathie), d'un syndrome anémique ou hémorragique, d'une altération de l'état général. L'examen clinique, parfois normal, révèle un état général souvent conservé et la présence d'adénopathies superficielles, mobiles, fermes, indolores et symétriques, de volume variable, non inflammatoires et apparues lentement ; la splénomégalie est modérée, l'hé-patomégalie rare.

Dans la littérature, de rares cas où coexistent un lymphome cutané T et un processus malin portant sur la lignée lymphoïde B ont été décrits [4]. Le lymphome cutané T est habituellement un mycosis fongoïde ou un syndrome de Sézary alors que le néoplasme affectant la lignée B est d'un type histologique plus variable [4] : LLC [5, 6], lymphome non hodgkinien B cutané [7], ou médullaire diffus [1], myélome multiple [8], macroglobulinémie de Waldenström [5], entre autres, représentant environ 20 cas décrits d'après notre revue de la littérature.

L'apparition chez un même patient d'un lymphome cutané de type T et d'un syndrome lymphoprolifératif B peut être purement fortuite. Néanmoins, compte tenu de l'incidence de ces deux types de pathologie dans la population générale, il est peu probable que cette association soit le simple fruit du hasard. Différentes explications [4] peuvent être proposées pour expliquer la survenue conjointe mais séquentielle dans le temps, de ces deux pathologies malignes.
La première hypothèse pourrait être une prédisposition génétique à développer des processus malins [5] ; cette explication est étayée par Green et al. [6] qui montrent une augmentation de la fréquence des pathologies lymphoprolifératives malignes chez les apparentés du premier degré de patients atteints d'un lymphome cutané T.

Une deuxième hypothèse fait appel au rôle d'une éventuelle infection sous-jacente par un virus oncogène (EBV, HTLV-1) ou immunosuppresseur (VIH) [8].

Certains auteurs [5], notant que le lymphome cutané T précède le plus souvent le lymphome B, pensent que des lymphocytes T néoplasiques contribuent à l'émergence d'un clone B dans la mesure où l'activité auxiliaire de ces lymphocytes T transformés pourrait être spécifique d'un lymphocyte B. Ce processus pourrait rendre compte de certaines gammapathies monoclonales et de malignités de la lignée B associées aux lymphomes T. Cependant,
Venencie et al. [9] ont montré qu'il n'y avait pas de fréquence plus élevée de telles gammapathies chez les patients porteurs d'un lymphome cutané T par rapport à la population générale.

La quatrième hypothèse est représentée par l'effet mutagène des chimiothérapies anticancéreuses [5] utilisées pour traiter le premier des deux syndromes malins apparus chez ces malades. Cette explication ne saurait être retenue chez notre patient. Par ailleurs, l'intervalle entre le début d'un traitement cytostatique et la survenue d'un second néoplasme doit être suffisamment long pour être plausible, ce qui n'est pas souvent le cas dans les exemples rapportés dans la littérature.

Enfin, une dernière explication possible pour la coexistence de lymphomes B et T pourrait être une altération d'une cellule souche [4], avant que les lignées B et T ne se différencient, conférant à cette cellule la capacité de se développer à la fois en clones B et T. Cette altération, innée ou acquise, donne à la cellule un potentiel malin que des événements transformants ultérieurs (infection virale, chimiothérapie, immunostimulation par des lymphocytes T auxiliaires transformés) pourraient révéler.

Notre patient a, quant à lui, développé une tumeur maligne de la vessie ayant nécessité une cystectomie partielle. Une étude récente [10] montre qu'il existe un risque plus élevé de développer une tumeur solide chez des patients atteints de LLC par rapport à la population générale. Les causes en sont probablement multiples : perturbations du système immunitaire, traitements chimiothérapiques, meilleure surveillance médicale des patients, prédisposition génétique.

Le point de vue du biologiste

Le mycosis fongoïde est un lymphome cutané épidermotrope à cellules T appartenant dans la classification OMS aux lymphomes T matures périphériques. Le syndrome de Sézary est sa variante érythrodermique et leucémique. Il se distingue classiquement du mycosis fongoïde par la présence de plus de 5 % de cellules de Sézary parmi les lymphocytes circulants [11]. Toutefois, un collège d'experts a proposé récemment une définition plus large du syndrome de Sézary [2], intégrant les outils modernes de diagnostic biologique, comme la cytométrie en flux ou la biologie moléculaire. Si elle était retenue, cette définition pourrait aboutir à une augmentation de la fréquence et à une amélioration du pronostic global du syndrome de Sézary. Cytologiquement, les cellules de Sézary ont un rapport nucléocytoplasmique élevé, un noyau à chromatine dense, sans nucléole visible, présentant des sillons multiples (en patte d'oie, cérébriforme, encoche à coup d'ongle) parfois difficiles à distinguer. Le cytoplasme peu abondant est faiblement basophile. L'aspect de ces cellules n'est pas toujours typique et il est souvent bien difficile d'avoir une certitude cytologique quant à leur reconnaissance sur un frottis sanguin. Le cas que nous rapportons montre tout l'intérêt que peut avoir l'immunophénotypage des cellules lymphoïdes en cytométrie en flux dans cette circonstance puisqu'il nous a clairement permis de mettre en évidence une population clonale T au niveau sanguin alors qu'elle ne représentait que 5 % des lymphocytes circulants. Dans le cas d'un syndrome de Sézary, les cellules de Sézary sont des cellules T matures, CD4 positif, CD8 négatif (rapport CD4/CD8 très élevé) avec diminution de l'expression d'au moins un marqueur T (le CD3 et le CD7 chez notre patient) [3], et perte de l'expression du CD26 [11, 12]. De rares cas CD4 et CD8 positifs ou CD4 négatif et CD8 positif ont été rapportés, le CD25 est habituellement négatif [3]. La biologie moléculaire permet de confirmer le diagnostic.

Dans le cadre de la LLC, l'hémogramme est l'examen-clé, il révèle une hyperlymphocytose sanguine classiquement supérieure à 5 G/L qui persiste depuis plus de 3 mois, le seuil de 4 G/L étant aussi accepté par certains auteurs [3]. La lymphocytose peut être très variable d'un patient à l'autre, pouvant dépasser 50 ou 100 G/L. Au frottis sanguin, on visualise une population lymphocytaire monomorphe constituée de lymphocytes de petite taille d'aspect mature, à la chromatine bien mottée et souvent dense, sans nucléole visible, à haut rapport nucléocytoplasmique. On retrouve quelquefois des lymphocytes de plus grande taille à la chromatine moins mottée et nucléolée au cytoplasme plus étendu d'allure prolymphocytaire, ce contingent ne devant pas excéder 15 % de la lignée lymphoïde sanguine pour porter le diagnostic de LLC. La présence de noyaux nus en nombre variable complète la présentation cytologique des formes typiques. Les lignées granuleuses, érythroïdes et plaquettaires sont normales dans une forme débutante. Le myélogramme par ponction sternale n'est pas indispensable au diagnostic : il montre en général une moelle riche avec une forte infiltration lymphocytaire (> 30 %) d'aspect comparable à celle du sang. L'immunomarquage par anticorps monoclonaux affirme le diagnostic devant une lymphocytose sanguine modérée : le phénotype des lymphocytes est B mature (CD19 et CD20 positifs), avec un marqueur pan-T positif (CD5). La coexpression du CD5 et CD23 est pratiquement spécifique de la LLC. La monoclonalité est confirmée par la présence d'une immunoglobuline monoclonale de surface avec restriction isotypique de chaînes légères (typiquement de faible brillance fluorimétrique dans la LLC). L'immunophénotypage révèle par ailleurs, dans la forme la plus caractéristique, un CD22 et un FMC7 négatifs. Un score basé sur l'étude de l'expression des CD5, CD22, CD23, FMC7 et immunoglobulines de surface a été proposé par l'équipe de Catovsky [13] pour différencier les LLC des autres LMNH. Quatre-vingt-sept pour cent des LLC ont un score supérieur ou égal à 4 tandis que 89 % des LMNH non LLC ont un score égal à 0 ou à 1. La cytogénétique, de peu d'intérêt dans la LLC, montre des anomalies inconstantes et variées (trisomie 12, par exemple) qui semblent être de plus mauvais pronostic.

Enfin, on note un fréquent déficit immunitaire à la fois humoral, avec une hypogammaglobulinémie parfois associée à un pic d'une IgM monoclonale, et cellulaire ; les manifestations autoimmunes ne sont pas rares, à type d'anémie hémolytique et/ou thrombopénie.