Prééclampsie et radicaux libres oxygénés

ARTICLE

La prééclampsie est une pathologie réversible, spécifique de la grossesse, caractérisée par l'association d'une hypertension artérielle, d'une protéinurie et d'œdèmes. Elle complique environ 10 % des grossesses avec hypertension artérielle, et représente une des premières causes de morbidité et de mortalité maternelles et fœtales. Cette pathologie est caractérisée par des pertubations cellulaires et humorales, impliquant notamment les cytokines et les eicosanoïdes. La production placentaire excessive de ces molécules semble être le principal responsable de l'atteinte des cellules endothéliales décrite dans ce syndrome. Lors de la grossesse normale, les adaptations du métabolisme des lipides et des lipoprotéines, sous dépendance hormonale, s'installent progressivement. Les acides gras insaturés sont des cibles privilégiées de l'oxydation par les radicaux libres oxygénés, dont la production augmente au cours de la grossesse normale et de la prééclampsie. Dans cette revue de la littérature, nous présentons un ensemble de résultats soulignant le rôle important joué par les radicaux libres oxygénés, synthétisés par plusieurs types cellulaires tels les cellules trophoblastiques, les polynucléaires, les macrophages, et intervenant directement ou indirectement dans la prééclampsie.

Physiopathologie de la prééclampsie

La prééclampsie se définit comme l'apparition durant la grossesse, après 20 semaines d'aménorrhée, d'une hypertension artérielle (supérieure ou égale à 140-90 mm de Hg) associée à une protéinurie (>= 0,5 g/ 24 h). Il s'agit d'une pathologie rapidement régressive dans les jours qui suivent l'accouchement [1]. Le mécanisme physiopathologique responsable de ce syndrome semble être une ischémie de l'unité fœto-placentaire, déclenchant la synthèse d'un ensemble de facteurs comme les cytokines, les hydroperoxydes, responsables d'une agression de l'endothélium vasculaire. L'atteinte endothéliale favorise localement la diminution de synthèse des facteurs vasodilateurs (prostacycline), l'activation plaquettaire avec augmentation de la production des substances vasoconstrictrices (thromboxane A2) et une baisse de la synthèse des anticoagulants endogènes associée à une activation de la coagulation. L'augmentation de marqueurs de la lésion endothéliale, comme la fibronectine et le facteur Willebrand, est aussi retrouvée lors de la prééclampsie [2].

Plusieurs mécanismes sont évoqués dans la survenue d'une prééclampsie : des lésions vasculaires préalables à la grossesse, des anomalies de la placentation, des causes immunologiques, mécaniques ou génétiques.

La préexistence de lésions vasculaires augmente le risque de prééclampsie. Ces lésions, plus fréquemment retrouvées chez les diabétiques ou les femmes âgés, expliquent le risque accru de prééclampsie dans ces groupes de patientes. Au cours de la placentation normale, les cellules trophoblastiques migrent au niveau des vaisseaux spiralés du myomètre et remplacent les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses. Un défaut de colonisation et d'invasion trophoblastique va favoriser la persistance d'une réponse vasculaire aux substances vasoconstrictrices et diminuer localement le débit sanguin [3]. Cette anomalie de migration est probablement d'origine mixte immunologique et génétique. Parmi les causes immunologiques de la prééclampsie, la similitude entre les antigènes paternels et maternels du complexe majeur d'histocompatibilité favoriserait les lésions vasculaires placentaires similaires à celles observées dans le rejet de greffe. La faible immunisation liée à la nulliparité, au faible nombre de partenaires ou à l'usage prolongé de préservatif avant la grossesse constituent des facteurs de risque de prééclampsie. À l'inverse, les transfusions, en créant une polyimmunisation, ont un effet préventif sur la survenue de la prééclampsie. L'ischémie placentaire peut aussi survenir par compression mécanique prolongée de l'aorte due à un utérus trop volumineux en raison d'une grossesse multiple ou d'un hydramnios. L'hypoplasie utérine constitue de même un facteur de risque. La prééclampsie a une composante génétique probable : aussi est-elle plus fréquente si cette pathologie existait déjà dans la fratrie ou chez les ascendants (mère, tante...) [4]. Elle a également été retrouvée associée à un variant de l'angiotensinogène, ainsi qu'au déficit en protéine C et à la présence d'une mutation Leiden entraînant une résistance à la protéine C activée [5]. Un déficit de synthèse du monoxyde d'azote, soit par apport insuffisant de substrat, soit par déficit en NO synthase constitutive, pourrait participer à l'ischémie placentaire observée au cours de la prééclamsie [6].

Des modifications importantes du métabolisme des lipides et de la balance oxydant/anti-oxydant existent pendant la grossesse normale. La peroxydation lipidique est un phénomène normalement contrôlé dans toutes les cellules de l'organisme et une grande variété de mécanismes anti-oxydants limite ce processus. La peroxydation lipidique est élevée au cours de la grossesse normale et est de plus significativement augmentée au cours de la prééclampsie. Un dysfonctionnement de l'endothélium vasculaire entraînerait une sensibilisation aux agents vasopresseurs responsables des complications observées dans la prééclampsie [2]. Ce dysfonctionnement vasculaire pourrait être lié à une peroxydation lipidique accrue.

Lipides, lipoprotéines et prééclampsie

Bilan lipidique et grossesse normale

Les modifications lipidiques et lipoprotéiniques observées au cours de la grossesse sont complexes. Une hyperlipidémie globale existe au cours de la grossesse normale. Les concentrations en cholestérol total, triglycérides, LDL cholestérol, apolipoprotéine B sont augmentées. Le rapport apoB/apoAI est significativement plus élevé que chez la femme non enceinte, mais ni le rapport cholestérol total/HDL cholestérol, ni la concentration en Lp(a) ne varient significativement [7]. Les modifications du bilan lipidique sont surtout significatives en fin de grossesse. La dyslipoprotéinémie de la femme enceinte est proche de celle observée chez les femmes prenant des œstroprogestatifs. Elle est transitoire et se normalise après accouchement.

Utilisation placentaire des lipides

Les modifications du métabolisme des triglycérides et des acides gras libres ne sont significatives qu'à partir du second trimestre de la grossesse. Les triglycérides sont la source d'acide gras utilisée prioritairement par le placenta, préférentiellement aux acides gras libres. En cas de prééclampsie, un rôle clé est donc joué par l'activité lipoprotéine lipase (triacylglycérolprotéine acyl hydrolase E.C.3.1.34) placentaire qui est augmentée. Au contraire, l'activité lipoprotéine lipase périphérique est diminuée. En fin de grossesse, une relative insulinorésistance et les modifications hormonales principalement liées à l'hormone placentaire lactogène favorisent l'activité lipasique hormonosensible adipocytaire [8]. Le turn-over des acides gras libres d'origine adipocytaire augmente. Dans le sang, le rapport acides gras libres/albumine est augmenté. Il convient de noter qu'une hypoalbuminémie, reliée à l'hémodilution, est observée au cours de la grossesse.

L'ensemble de ces modifications se traduit par une synthèse accrue de triglycérides par le foie, secrétés sous forme de lipoprotéines de basse densité (VLDL). De plus, en fin de gestation, une diminution de la beta-oxydation hépatique a été démontrée chez la souris. Le retour à la normale de la triglycéridémie maternelle serait influencé par le type de lactation, la lactation naturelle entraînant une normalisation plus rapide (6 semaines) que la lactation artificielle (18 semaines) [9].

Acides gras, lipoprotéines et prééclampsie

L'augmentation du rapport acides gras libres/albumine dans la prééclampsie est précoce. L'hypertriglycéridémie précèderait les symptômes cliniques de la maladie [10]. Les cytokines possèderaient un rôle potentialisateur ou déclenchant dans ces modifications, puisque des augmentations de la concentration sanguine en TNFalpha, IL1 et IL6 ont été décrites au cours de la prééclampsie [11]. L'IL1 et le TNFalpha favorisent la lipolyse adipocytaire, facilitent la synthèse des acides gras et diminuent la beta-oxydation et la cétogenèse au niveau hépatique [12]. Tous ces phénomènes facilitent la synthèse hépatique des triglycérides et la synthèse de VLDL enrichies en triglycérides. De plus l'IL6 et le TNFalpha inhibent la synthèse de la lipoprotéine lipase périphérique et augmenteraient donc indirectement l'hypertriglycéridémie. Ces phénomènes pourraient également expliquer les modifications des HDL observées au cours de la prééclampsie. Comme les HDL participent à la détoxification des hydroperoxydes lipidiques, la diminution des HDL pourrait indirectement favoriser l'oxydation des LDL observée au cours de la prééclampsie [13] (voir § Marqueurs du stress oxydatif et prééclampsie). L'augmentation des VLDL favorise l'apparition de LDL particulières, les LDL petites et denses qui seraient plus facilement oxydables par les radicaux libres oxygénés. Des anticorps circulants anti-LDL oxydées ont d'ailleurs été détectés au cours de la prééclampsie [14]. Des concentrations plasmatiques élevées en Lp(a) et des dépôts de Lp(a) ont été retrouvés au cours de la prééclampsie. Comme il existe une homologie entre la Lp(a) et le plasminogène, ces concentrations élevées en Lp(a) pourraient interférer avec les processus de fibrinolyse et de thrombolyse, facilitant le dépôt de fibrine dans les artères utérines, réduisant les apports nutritifs et augmentant l'ischémie placentaire [15].

Les perturbations du métabolisme des lipides au cours de la prééclampsie se traduisent donc par l'apparition de lipoprotéines modifiées qui possèdent des propriétés activatrices vis-à-vis de différents types cellulaires. Il a ainsi été démontré que les lipoprotéines VLDL possèdent une toxicité endothéliale [16]. Les LDL et les LDL oxydées activeraient les polynucléaires neutrophiles qui pourraient participer par leurs radicaux libres et leurs protéases à l'oxydation et aux modifications des lipoprotéines circulantes. Les LDL oxydées favorisent, au niveau endothélial, l'expression des molécules d'adhésion des monocytes, comme le Vecam-1, qui sont augmentées au cours de la prééclampsie [17]. Les LDL oxydées favorisent également l'expression des récepteurs CD11b/CD18 des neutrophiles, responsables de leur adhésion aux cellules endothéliales. Les LDL oxydées favorisent l'adhésion plaquettaire en augmentant la libération de thromboxane [16]. Les membranes plaquettaires sont également modifiées au cours de la prééclampsie. Il existe une augmentation de la fluidité membranaire, une augmentation du cholestérol, du rapport cholestérol/phospholipides et des diènes conjugués membranaires, résultant de l'attaque oxydative des acides gras polyinsaturés [18]. Une représentation de ces différentes interactions est proposée dans la figure 1.

Stress oxydatif et prééclampsie

Des preuves directes et indirectes suggèrent une augmentation du stress oxydatif au cours de la prééclampsie. L'implication des radicaux libres dans la prééclampsie se heurte à l'écueil de la faible spécificité analytique et diagnostique que possèdent les marqueurs biologiques du stress oxydatif. L'existence d'un stress oxydatif repose sur un faisceau d'arguments, démontrant qu'il existe conjointement une augmentation des « marqueurs oxydants » comme les aldéhydes dérivant de l'oxydation des acides gras insaturés membranaires, des diènes conjugués et une diminution des anti-oxydants comme les vitamines E et C, et les enzymes anti-oxydantes comme la glutathion peroxydase et la superoxyde dismutase [19]. Pendant la grossesse normale, il existe des modifications importantes du métabolisme des lipides et de la balance oxydants/anti-oxydants [7, 20]. Dès le premier trimestre de la grossesse normale, une augmentation des lipides peroxydés plasmatiques est retrouvée. Si la grossesse reste normale, cette augmentation se stabilise. Parallèlement, les concentrations plasmatiques en vitamine C et E augmentent. Il semble donc que la notion de « balance » anti/pro-oxydant soit applicable à la grossesse [19]. Au cours de la prééclampsie, cette « balance » serait déséquilibrée. Le ou les facteurs responsables de ce déséquilibre ne sont pas connus avec certitude. Un rôle important pourrait être tenu par l'ischémie placentaire, conséquence d'une réduction du flux sanguin utéro-placentaire. Dans ces conditions d'ischémie ou d'hypoxie, la production d'anion superoxyde par les mitochondries et l'activité xanthine oxydase augmentent. L'hyperuricémie est d'ailleurs reconnue comme un des meilleurs marqueurs biologiques de la prééclampsie. En hypoxie, l'adénosine triphosphate est clivée en adénosine-3'-5'-monophosphate, puis en hypoxanthine et acide urique. Au cours de la prééclampsie, l'augmentation de l'uricémie est généralement interprétée comme une conséquence précoce de l'insuffisance rénale. Cependant, cette hyperuricémie pourrait également résulter de phénomènes d'ischémie-reperfusion locaux [20].

Marqueurs du stress oxydatif et prééclampsie

Plusieurs paramètres du stress oxydatif varient au cours de la prééclampsie. Ces variations sont retrouvées à la fois dans le sang et les tissus (tableau 1). Ishihara et al. [21] ont été les premiers à démontrer, chez les patientes présentant une prééclampsie, une augmentation du dialdéhyde malonique, un produit final de la peroxydation lipidique. Des études complémentaires ont décrit une augmentation de ce marqueur dans les lipoprotéines. Dans une étude récente, Hubel et al. [20] ont montré une augmentation du dialdéhyde malonique plasmatique corrélée aux triglycérides plasmatiques est en relation avec l'importance de l'hypertension artérielle gravidique. Au contraire, Davidge et al. n'ont pas montré de différence significative entre les concentrations en dialdéhyde malonique plasmatique en comparant les grossesses normales et les prééclampsies [22]. Cependant, ce travail montre que le dialdéhyde malonique plasmatique se normalise après accouchement, et que cette normalisation est synchrone de la diminution des triglycérides [22]. Toutes ces études reposent sur des techniques de dosage utilisant l'acide thiobarbiturique, qui sont sensibles mais peu spécifiques [23]. Ces résultats concernent donc plus l'évolution des « substances réagissant avec l'acide thiobarbiturique » (SRATB) que le dialdéhyde malonique lui-même. Il a également été démontré que les SRATB sont corrélées aux lipides plasmatiques, notamment aux triglycérides, et à l'insaturation des acides gras dont les concentrations sont fortement modifiées au cours de la grossesse normale et de la prééclampsie [24].

Les diènes conjugués résultent du réarrangement des doubles liaisons éthyléniques des acides gras polyinsaturés, composant des membranes cellulaires. En cas d'attaque oxydative lipidique, les diènes conjugués augmentent. Dans le plasma, ils augmentent aussi bien au cours de la grossesse normale que de la prééclampsie [25]. Si on utilise des méthodes spécifiques permettant de distinguer les isomères naturels de l'acide linoléique (C18:2; 9,12) des isomères dérivant de l'attaque oxydative (C18:2; 9,11), une augmentation très précoce (avant la 28^e semaine) et précédant les signes cliniques a été trouvée lors de la prééclampsie, avec un rapport de ces deux isomères significativement augmenté [26]. Comme dans le cas des STRAB, les diènes conjugués seraient peu spécifiques d'un stress oxydatif, puisque les acides gras d'origine alimentaire présentant des isomérisations conjuguées pourraient être retrouvés dans le plasma [27].

Un des moyens d'étude du stress oxydatif consiste en l'appréciation de la « résistance » d'un milieu, comme le plasma, vis-à-vis des radicaux libres générés in situ. Les résultats concernant le pouvoir protecteur plasmatique sont controversés. Selon les systèmes générateurs de radicaux libres, les auteurs décrivent soit une augmentation, soit une diminution de ce paramètre au cours de la prééclampsie [22, 28]. Une diminution des concentrations plasmatiques en groupement thiol, à la fois pendant la grossesse et la prééclampsie, a également été décrite [29]. Ces modifications pourraient être liées en partie à l'hémodilution et à l'hypoprotéinémie observées au cours de la grossesse [28].

La prééclampsie est également associée à une diminution des concentrations en anti-oxydants plasmatiques, comme la vitamine C et le beta-carotène [30]. La vitamine E est l'anti-oxydant liposoluble majoritaire des membranes cellulaires. Au cours de la prééclampsie, une diminution des concentrations plasmatiques de cet anti-oxydant a été décrite [31, 32]. Par contre, une étude récente a montré que la concentration moyenne en vitamine E était supérieure chez les femmes présentant une prééclampsie, alors que la consommation en vitamine E n'était pas différente chez les femmes enceintes présentant ou non une grossesse normale [33]. Ces résultats contradictoires pourraient s'expliquer par le mode d'expression des résultats. La concentration en vitamine E est corrélée aux lipides circulants, notamment au cholestérol et aux triglycérides et comme ces paramètres sont augmentés au cours de la grossesse normale, il importerait d'exprimer les variations de la vitamine E par rapport aux lipides circulants [24].

Unité fœtoplacentaire et prééclampsie

Une des hypothèses physiopathologiques les plus intéressantes concernant la prééclampsie repose sur les travaux de l'équipe de Walsh concernant la relation entre le stress oxydatif et les modifications de la balance thromboxane/prostacycline (figure 2). La production placentaire de ces prostanoïdes serait modifiée au cours de la prééclampsie [30]. Il existerait un déséquilibre en faveur du thromboxane et aux dépens de la prostacycline. Une augmentation de la production placentaire des hydroperoxydes lipidiques [34], qui stimuleraient la cyclo-oxygénase et favoriseraient la synthèse de thromboxane A2, serait à l'origine de ces modifications. L'activité glutathion peroxydase placentaire (EC 1.11.1.9) jouerait un rôle clé dans ce phénomène. Walsh et al. [35] ont démontré qu'il existait une diminution significative de l'activité glutathion peroxydase placentaire en cas de prééclampsie. Dans le placenta normal, les hydroperoxydes seraient maintenus à des concentrations faibles par l'activité glutathion peroxydase. En cas de prééclampsie, la diminution de l'activité glutathion peroxydase favoriserait l'augmentation de concentration des hydroperoxydes lipidiques, qui activeraient la PGH2 synthétase, augmentant le thromboxane et les peroxydes. Cependant, au niveau utérin, il n'existe pas de différence significative dans le contenu protéique ou les concentrations en ARNm de la prostacycline synthétase et de la thromboxane synthétase. Le déséquilibre observé entre ces deux prostanoïdes semblerait donc relever de phénomènes post-traductionnels [36]. Il est intéressant de noter que le sélénium, co-facteur de l'activité glutathion peroxydase, participerait également à la régulation de la synthèse des leucotriènes et des prostaglandines impliqués dans l'agrégation plaquettaire [37]. Farhat et al. ont récemment mis en évidence une carence en sélénium chez les femmes enceintes diabétiques. Comme la glutathion peroxydase est séléno-dépendante, cette carence pourrait participer à la diminution de l'activité glutathion peroxydase observée au cours de la prééclampsie [38]. Ces travaux renforcent un rôle éventuel de facteurs nutritionnels dans la survenue de la prééclampsie. Il est à noter également que les LDL oxydées, augmentées au cours de la prééclampsie, inhibent la production de prostacycline au niveau endothélial [16].

La superoxyde dismutase (EC 1.15.1.1) est un des composants enzymatiques principaux de la défense cellulaire contre le stress oxydatif. Cette enzyme catalyse la dismutation de l'anion superoxyde en oxygène et peroxyde d'hydrogène. Les anions superoxydes favorisent la peroxydation, inactivent l'action vasodilatatrice du NO et possèdent une action hypertensive [39]. D'autre part, les anions superoxydes agissent directement sur la contraction des muscles lisses, alors que l'injection de superoxyde dismutase entraîne une hypotension. L'activité superoxyde dismutase placentaire est diminuée au cours de la prééclampsie [40]. Chen et al. ont monté qu'il n'existe pas d'anomalie ni du gène ni de l'ARNm de la superoxyde dismutase Cu-Zn dans les leucocytes isolés de patientes présentant une prééclampsie [39]. La diminution de l'activité superoxyde dismutase proviendrait de phénomènes de régulation post-traductionnels, et l'accumulation des anions superoxydes pourrait participer à l'augmentation de la peroxydation lipidique au niveau placentaire.

Prééclampsie et prévention par les anti-oxydants

L'implication des radicaux libres dans la physiopathologie de la prééclampsie a suggéré l'utilisation des supplémentations en anti-oxydants dans le traitement de cette affection. Dans une étude récente, l'équipe de Hofmeyr a étudié l'effet de l'administration d'un mélange d'anti-oxydant à dose élevée (vitamine E, vitamine C et allopurinol) ou de placebo chez des femmes enceintes (24 à 32 semaines de grossesse) présentant une prééclampsie. L'effet du traitement était apprécié par le dosage des concentrations placentaires en SRATB et en glutathion après accouchement [41]. Ces auteurs confirment l'augmentation des SRATB placentaires et trouvent une augmentation du glutathion total placentaire chez les patientes présentant une prééclampsie. Ce dernier résultat est à mettre en relation avec le déficit en glutathion peroxydase placentaire, et pourrait représenter un mécanime de défense du placenta contre le stress oxydatif. Cependant, le traitement anti-oxydant ne normalise pas les SRATB placentaires. Ce résultat est à rapprocher des études réalisées dans d'autres pathologies où le stress oxydatif est impliqué, comme les pathologies cardiovasculaires où l'administration de vitamine E seule diminue de manière non significative l'incidence des décès d'origine cardiovasculaire [42], ou le « sepsis » où le(s) traitement(s) anti-oxydant(s) ont une efficacité variable [43]. Chez les patientes en prééclampsie, la courte durée du traitement pourrait expliquer en partie l'effet non significatif observé. Ces résultats souligne indirectement l'intérêt de disposer de marqueurs prédictifs de la prééclampsie afin d'instituer des mesures thérapeutiques très précoces.

CONCLUSION

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