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Bulletin du Cancer

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Locus INK4a-ARF : rôle dans la prédisposition au mélanome familial et dans la carcinogenèse cutanée Volume 88, numéro 11, Novembre 2001

Auteurs
Laboratoire de biochimie B, hormonologie et génétique, Hôpital Bichat-Claude-Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris Cedex 18.
  • Mots-clés : amilial melanoma, p16INK4a, p14ARF, xeroderma pigmentosum
  • Page(s) : 1061-7
  • Année de parution : 2001

Le locus INK4a-ARF, situé sur le chromosome 9p21, code pour deux transcrits : 1) p16INK4A, gène suppresseur de tumeur appartenant à la famille des inhibiteurs de kinases dépendantes des cyclines (CDK), qui agit lors de la phase de transition G1-S en régulant négativement l'activité du complexe cycline D1-CDK4 ; 2) p14ARF, transcrit alternatif, qui fait partie intégrante d'une autre voie de signalisation, la voie ARF-p53. Le mélanome familial est une génodermatose de transmission autosomique dominante, souvent associée à la présence de nævus atypiques, qui représente 5 à 10 % de l'ensemble des mélanomes. Des mutations germinales de p16INK4A sont trouvées dans 20 à 30 % de ces formes familiales. Celles-ci sont plus fréquentes dans les familles avec 3 cas ou plus de mélanome, ou comprenant un cas de mélanome multiple primitif. Le locus INK4a-ARF joue aussi un rôle important dans l'oncogenèse des carcinomes cutanés, carcinomes basocellulaires et épidermoïdes. Des mutations de p16INK4A UV induites sont présentes dans 12 % des carcinomes sporadiques, et 28 % des carcinomes de malades atteints de xeroderma pigmentosum (XP), un déficit héréditaire de réparation de l'ADN. Ces mutations ont aussi un effet potentiel sur p14ARF, affectant soit un résidu conservé, soit un domaine fonctionnel important de la protéine. Dans les tumeurs sporadiques, les inactivations de INK4a-ARF et p53 semblent être des événements indépendants, alors que, dans les tumeurs XP, elles sont très souvent associées et multiples, ce qui reflète l'hypermutabilité des cellules de ces malades. L'inactivation du locus INK4a-ARF joue donc un rôle important qui s'inscrit dans le processus de carcinogenèse multi-étapes de ces tumeurs.