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Bulletin du Cancer

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Les dolastatines Volume 86, numéro 11, Novembre 1999

Auteurs
Laboratoire de pharmacologie antitumorale du Centre Oscar-Lambret et U. 524 Inserm, place de Verdun, 59045 Lille Cedex, France.
  • Page(s) : 897-901
  • Année de parution : 1999

Les dolastatines constituent un groupe homogène d’oligopeptides isolés d’un mollusque marin, Dolabella auricularia, découvert initialement dans l’océan Indien. Avant d’être à l’origine d’un agent anticancéreux en cours d’évaluation clinique, ce petit mollusque a contribué à l’histoire de notre civilisation. En effet, les extraits de dolastatines furent utilisés par Agrippine pour empoisonner l’empereur romain Claude en l’an 54 ap. J.-C. et permettre l’accession au trône de son fils Néron [1]. Vers la fin des années quatre-vingt, l’équipe de Pettit [2-4] a isolé et caractérisé la structure d’une quinzaine de composés hautement cytotoxiques à partir d’extraits de Dolabella auricularia. Deux des composés identifiés se sont avérés particulièrement toxiques, les dolastatines 10 et 15. Le premier est un court peptide linéaire comprenant quatre résidus amino-acides dont trois sont uniques (dolavaline, dola-isoleucine et dolaproine) et reliés à une amine complexe, la dolaphénine. Ce composé fait actuellement l’objet d’essais cliniques de phase I [5]. La dolastatine 15 présente un squelette tétrapeptidique semblable à celui de la dolastatine 10 mais se différencie principalement par son chaînon N-terminal de type dolapyrolidone. La complexité de synthèse des dolastatines 10 et 15 et leur faible solubilité en milieu aqueux représentent des obstacles importants à leur développement. La recherche d’analogues simplifiés a conduit les Laboratoires Knoll à synthétiser un analogue stable et hydrosoluble de la dolastatine 15, le LU103793 ou cemadotine sous une forme chlorhydrate.