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Bulletin du Cancer

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La pompe à sodium pourrait représenter une nouvelle cible pour le traitement des glioblastomes Volume 95, numéro 3, mars 2008

Auteurs
Service de neurochirurgie, hôpital Erasme, Laboratoire de toxicologie, Institut de Pharmacie, Université libre de Bruxelles (ULB), Campus de la Plaine, boulevard du Triomphe, Unibioscreen, 1050 Bruxelles, Belgique

Les gliomes malins, et particulièrement les glioblastomes qui représentent le grade ultime de malignité parmi les gliomes, sont caractérisés par une prolifération cellulaire importante, une migration diffuse des cellules tumorales gliales dans le parenchyme cérébral et un taux important de néoangiogenèse. Les cellules tumorales gliales migrantes et envahissant à distance le tissu cérébral présentent un taux réduit d’apoptose (ou mort cellulaire programmée de type I) et une résistance aux médicaments induisant de l’apoptose. Ce cancer reste incurable et progresse dans les 6 mois qui suivent son diagnostic. Les patients atteints d’un glioblastome peuvent bénéficier d’une approche pluridisciplinaire associant la résection chirurgicale maximale de leur tumeur suivie d’une radiothérapie et d’un traitement concomitant de chimiothérapie avec le témozolomide. Cette chimiothérapie est un médicament induisant la mort cellulaire programmée de type II (mort par autophagie). Les cellules gliales tumorales migrantes semblent moins résistantes à la mort par autophagie qu’à l’apoptose. L’induction d’une mort cellulaire par autophagie représente donc une alternative qui peut être utilisée pour court-circuiter, au moins partiellement, la résistance des glioblastomes à la radiothérapie et à la chimiothérapie proapoptotiques. Une autre alternative consiste à limiter la migration des cellules gliales tumorales migrantes et d’y restaurer par conséquent une certaine sensibilité au processus d’apoptose. La pompe à sodium agit comme un récepteur des stéroïdes cardiotoniques comprenant, entre autres, l’ouabaïne, la digoxine et la digitoxine. Ces molécules n’ont pu être développées en tant qu’agents anticancéreux en raison de leur indice thérapeutique trop faible. Nous avons observé qu’environ 70 % des glioblastomes surexpriment la sous-unité α1 de la pompe à sodium et nous avons démontré l’implication de cette dernière dans les processus de prolifération et de migration de divers types de cellules cancéreuses dont les cellules de glioblastomes. Nous avons identifié un nouveau stéroïde cardiotonique au sein d’une plante africaine (Calotropis procera) qui présente une forte affinité pour la sous-unité α1 de la pompe à sodium. Nous en avons dérivé un analogue semi-synthétique qui présente un indice thérapeutique supérieur à celui des autres stéroïdes cardiotoniques identifiés à ce jour. Ce nouveau stéroïde cardiotonique retarde tant la prolifération que la migration des cellules cancéreuses, et notamment celles de glioblastomes, en désorganisant le cytosquelette d’actine ; il induit également des processus de mort autophagique sévère dans les cellules cancéreuses, et ce sélectivement par rapport à divers types de cellule normale.