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Bulletin du Cancer

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Interleukine 1β (IL-1β), inflammation gastrique et cancer de l’estomac Volume 96, numéro 1, janvier 2009

Auteur

Auteur(s) : C-J Larsen

C’est un travail considérable, donnant du sens à de très nombreuses observations sur le rôle de l’inflammation dans la genèse de cancers, qui vient d’être publié dans le numéro de novembre de Cancer Cell [1]. Cette étude ouvre la porte à des développements de tous ordres en matière de physiopathologie du cancer de l’estomac et de traitement des tumeurs. Une équipe américaine conduite par Timothy Wang démontre :

  • le rôle joué par la cytokine pro-inflammatoire IL-1β dans l’apparition d’adénocarcinomes gastriques dans un modèle transgénique de souris ;
  • le rôle essentiel d’une population d’origine myéloïde ou MDSC (myeloid-derived suppressor cells), dotée de capacité suppressive dans la phénomènologie de cet événement ;
  • l’implication de la voie de signalisation NF-κB dans le processus de cancérisation.

En fait, le rôle initiateur de l’inflammation dans la physiopathologie tumorale humaine a déjà une longue histoire, particulièrement dans les cancers gastriques où une inflammation chronique de la muqueuse gastrique induite par infection par Helicobacter pylori peut générer, chez environ 1 % des sujets infectés, un cancer. On sait aussi qu’une prédisposition génétique à un cancer de l’estomac trouve sa source dans des polymorphismes du gène IL-1β chez certains patients infectés par H. pylori [2]. Des travaux menés sur des souris ont également mis en lumière l’activité d’IL-1β sur des cellules T et des cellules MDSC, dont le nombre augmente considérablement dans la rate et la moelle osseuse de souris porteuses de tumeurs [3]. De plus, ces cellules MDSC infiltrent les tumeurs et promeuvent une néoangiogenèse, ce qui joue en faveur de leur intervention dans la progression tumorale. L’originalité du travail rapporté ici qui exploite remarquablement ce corpus de connaissances, est d’avoir élaboré un modèle de souris transgénique pour le gène IL-1β humain, placé sous contrôle du promoteur de la sous-unité bêta de l’ATPase-H+/K+. Une telle construction cible spécifiquement l’expression de la cytokine inflammatoire au niveau de l’estomac.

hIL-1β stimule l’apparition de lésions inflammatoires et de dysplasies au niveau de l’estomac

Deux lignées transgéniques, l’une surexprimant fortement la forme sécrétée d’hIL-1β (lignée L19) et l’autre l’exprimant faiblement (lignée L42), ont été construites, et le devenir des animaux a été suivi pendant deux ans. Les souris transgéniques L19, âgées de plus d’un an, développent une hyperplasie gastrique marquée avec inflammation et infiltration cellulaire. Chez plus de 70 % d’entre elles se manifestent une atrophie des cellules pariétales, des métaplasies et des dysplasies de grades variables. Dans les mêmes conditions, les souris L42 développent métaplasie et atrophie, mais aucune ne développe de dysplasie (en accord avec de faibles niveaux d’IL-1β). Par ailleurs, une proportion marquée de cellules à mucus exprimant TTF2/SP, caractéristique d’un statut prénéoplasique, est observée chez les souris L19. De manière très caractéristique, 30 % des mâles L19 développent des dysplasies de haut grade ou des adénocarcinomes gastriques bien différenciés. Des taux d’IL-6 sérique et gastrique, très sensiblement plus élevés que chez les femelles L19, sont observés. L’un des points les plus intéressants de ces observations est que toute la symptomatologie résultant de la surexpression d’IL-1β survient dans un contexte non infectieux (absence d’Helicobacter), ce qui suggère que la seule surexpression de la cytokine suffit à l’apparition des lésions prénéoplasiques et néoplasiques. Or, la notion que certains polymorphismes d’IL-1β peuvent faciliter le développement de cancers gastriques chez l’homme a été associée à un contexte d’infection par H. pylori. En accord avec cette notion, des souris transgéniques L19, surinfectées par Helicobacter felis, développent plus rapidement une inflammation sévère et des lésions prénéoplasiques. Les niveaux de TNF-α, IL-6 et SDF-1α sont significativement augmentés dans l’estomac de ces souris, comparativement à ceux de souris transgéniques non surinfectées. Tous ces animaux développent des lésions dysplasiques dans les 12 mois suivant l’infection. Il existe donc bien un effet combiné de la surexpression d’IL-1β et de l’infection par Helicobacter pour accroître le risque de cancer gastrique chez ces animaux.

Effets d’hIL-1β sur les MDSC

La surexpression d’IL-1β chez les souris L19 provoque une mobilisation et un recrutement local de MDSC. Dès l’âge de deux mois chez les souriceaux L19, il existe une augmentation des MDSC dans le sang circulant, la rate et l’estomac. En revanche, les fréquences des lymphocytes T CD4+ CD9+ et des monocytes/macrophages CD11b+ F4/80+ ne sont pas modifiées chez ces jeunes souris par rapport à celles d’animaux témoins. À 6 et 12 mois, l’accumulation de MDSC dans le sang et au niveau de l’estomac augmente franchement et est associée à l’apparition des lésions prénéoplasiques. Significativement, on note chez les souris plus âgées une splénomégalie liée à l’augmentation des cellules MDSC. Chez les mâles qui ont des taux élevés d’IL-6, cette accumulation est encore plus marquée.

Pour apprécier spécifiquement le rôle des cellules MDSC, les auteurs ont purifié des MDSC de souris transgéniques L19 et ont pu vérifier que ces cellules exercent un effet suppresseur marqué sur la prolifération des lymphocytes T CD4+ et sur la sécrétion d’IFNγ chez les animaux porteurs de tumeurs, ce qui confirme un travail précédent [4]. En accord avec ces données, le traitement par l’IL-1β humaine de cellules MDSC de moelle osseuse provenant de souris sauvages augmente deux à trois fois les taux d’ARNm, de TNF-α et d’IL-6. Il existe donc une stimulation directe d’IL-6 par IL-1β dans les MDSC.

IL-1β active les MDSC par la voie NF-κB

Des souris transgéniques exprimant un gène EGFP (green fluorecent protein) sous contrôle d’éléments NF-κB en cis ont été utilisées pour purifier, par tri, les cellules MDSC de la moelle osseuse (niveau de pureté d’au moins 98 %). Après traitement par hIL-1β, le transgène EGFP est fortement exprimé, ce qui montre que la cytokine a la capacité d’activer directement NF-κB dans ces cellules. Un traitement par l’inhibiteur du protéasome MG132 qui empêche la dégradation de l’inhibiteur de NF-κB, I-κB, bloque cette stimulation. De plus, l’antagoniste naturel d’IL-1β, IL-1RA qui entre en compétition avec compétition IL-1β pour sa liaison au récepteur, inhibe la production du transgène EGFP et aussi celle d’IL-6. Ces résultats in vitro ont été confirmés in vivo, par exemple, en montrant que l’expression de plusieurs gènes cibles de NF-κB est nettement augmentée chez les souris transgéniques hIL-1β. De manière plus spécifique, le traitement de souris doubles transgéniques IL-1β-NF-κBEGFP par un inhibiteur spécifique de NF-κB (Bay 11-7085) réduit fortement la production des cellules EGFP+ dans le sang et l’estomac de ces animaux, ainsi que les niveaux d’IL-1β et d’IL-6. Dans leur ensemble, ces résultats démontrent qu’IL-1β agit directement sur la voie NF-κB dans les cellules MDSC.

IL-1β mobilise les MDSC en l’absence de lymphocytes

On sait qu’une réponse immune adaptée est requise pour le développement de gastrites et de lésions prénéoplasiques, associées à une infection par H. pylori. De fait, des souris RAg2-/- et d’autres dépourvues du récepteur T TCRδ-/- ne présentent pas de changements épithéliaux marqués après infection par H. felis. En revanche, chez ces souris Rag2-/-, il existe une abondante maturation du lignage myloïde y compris des MDSC. Pour mieux comprendre l’importance de la réponse immune adaptée, les auteurs ont généré des souris dépourvues de lymphocytes T en croisant une lignée de souris Rag2-/- avec la lignée L19. De manière inattendue, les animaux IL-1β/Rag2-/- développent spontanément des gastrites atrophiques ainsi que des lésions métaplasiques et dysplasiques tout en contenant des nombres élevés de MDSC. Il en résulte que l’absence de cellules T n’interfère pas avec l’apparition de lésions prénéoplasiques.

Intérêt pharmacologique de ces résultats

Tirant parti de ces résultats, les auteurs ont pu montrer qu’IL-1RA supprime la mobilisation de cellules MDSC chez les souris transgéniques IL-1β surinfectées par H. felis et inhibe le développement de carcinomes gastriques. Il manquait toutefois une démonstration directe du rôle des cellules MDSC. Pour pallier l’absence d’un modèle de souris invalidées pour la production de ces cellules, les auteurs ont traité pendant six semaines des animaux IL-1β/Rag2-/- avec IL-1RA. Une réduction marquée de la mobilisation des cellules MDSC et de leur circulation dans le sang et l’estomac est apparue en même temps que les signes de gastrite et de prénéoplasie disparaissaient. Les auteurs ont conclu que le traitement prophylactique par IL-1RA des souris transgéniques infectées par H. felis :
  • réduit le recrutement gastrique des MDSC ;
  • bloque significativement le processus inflammatoire au niveau de l’estomac ;
  • diminue les taux d’IL-6, de TNF-α, et de SDF-1 au niveau de la muqueuse gastrique ;
  • supprime l’apparition de lésions dysplasiques.

Conclusions

Ces résultats démontrent l’implication d’IL-1β dans l’induction de tumeurs gastriques par le biais des cellules MDSC. Dans ces cellules, la voie NF-κB est activée, et l’inhibition de cette voie (agent BAY-11-7085) réduit considérablement l’inflammation gastrique. Malgré l’extrême méticulosité du travail et la pertinence des données croisées entre elles, les auteurs restent prudents en mentionnant que d’autres cibles cellulaires d’IL-1β que les MDSC peuvent être concernées (l’argument est que ni Bay 11-7085 ni IL-1RA ne ciblent spécifiquement les MDSC). Il n’en reste pas moins que ce travail décrit des mécanismes cellulaires et moléculaires associant l’inflammation à l’induction de certaines tumeurs solides. L’intérêt de thérapies anti-IL-1β dans la prévention de cancers ne peut que s’en trouver renforcé.

Références

1 Tu S, Baghat G, Cui G, Takaishi S, Kurt-Jones EA, Rickman B, et al. Overexpression of interleukin-1β induces gastric inflammation and cancer and mobilizes myeloid-derived suppressor cells in mice. Cancer Cell 2008 ; 14 : 408-19.

2 El-Omar EM, Carrington M, Chow WH, McColl KE, Bream JH, Young HA, et al. The role of interleukin-1 polymorphisms in the pathogenesis of gastric cancer. Nature 2001 ; 412 : 99-104.

3 Dolcetti L, Marigo I, Mantelli B, Peranzoni E, Zanovello P, Bronte V. Myeloid-derived suppressor cell role in tumor-related inflammation. Cancer Lett 2008 ; 267 : 216-25.

4 Song X, Krelin Y, Dvorkin T, Bjorkdahl O, Segal S, Dinarello CA, et al. CD11b+/Gr-1+ immature cells mediate suppression of T cells in mice bearing tumors of IL-1β-secreting cells. J Immunol 2005 ; 175 : 8200-8.