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Bulletin du Cancer

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Exemestane après deux à trois ans de tamoxifène chez des patientes ménopausées avec un cancer du sein curable Volume 91, numéro 7, Juillet - Août 2004

Auteur

Auteur(s) : Thierry Delozier

Le tamoxifène est le traitement adjuvant de référence du cancer du sein hormono-sensible chez la femme ménopausée. Il réduit les risques de rechute et augmente la survie sans récidive. La durée de traitement recommandée est de 5 ans. Le tamoxifène s’accompagne d’effets secondaires tels que cancer de l’endomètre et troubles thromboemboliques.
Les inhibiteurs de l’aromatase représentent une nouvelle approche de l’hormonothérapie dans le cancer du sein chez la femme ménopausée. Dans le cancer métastatique, ils ont fait la preuve de leur supériorité par rapport au tamoxifène [1, 2]. Les femmes en cours de traitement par tamoxifène adjuvant ne bénéficient probablement pas de la meilleure hormonothérapie actuelle. Le remplacement du tamoxifène par un inhibiteur de l’aromatase pourrait augmenter leur chance de guérison, de survie sans récidive. C’est la question posée par l’essai IES [3].
Cet essai randomisé en double aveugle a été mené pour définir si, après 2 à 3 ans de tamoxifène, changer pour de l’exemestane apportait un bénéfice par rapport à la poursuite du tamoxifène pour la durée restante du traitement, au total 5 ans. Les femmes traitées pour un carcinome infiltrant du sein avec récepteurs d’œstradiol positifs ou inconnus pouvaient être incluses dans l’essai au cours de leur troisième année de tamoxifène adjuvant. Après randomisation, un traitement leur était attribué en double aveugle : exemestane ou tamoxifène pour le reste des 5 ans. Au moment de la randomisation, la majorité (97 %) recevaient 20 mg de tamoxifène, mais celles qui recevaient 30 mg étaient éligibles. L’objectif principal de l’essai était la survie sans récidive.
Au total 4 742 femmes ont été incluses dans 37 pays. En France 29 centres ont inclus 398 femmes. Avec un recul médian de 30,6 mois, la seconde analyse intermédiaire dénombre 449 événements (rechute locale ou métastatique, cancer controlatéral ou décès) : 183 dans le groupe exemestane et 266 dans le groupe tamoxifène. Le hasard ratio est de 0,68 en faveur de l’exemestane (p = 0,00005), ce qui équivaut à une réduction de 32 % du risque de récidive. La différence absolue de survie sans récidive à 3 ans est de 4,7 %. Sur les 21 décès observés, 93 sont survenus dans le groupe exemestane et 106 dans le groupe tamoxifène. Les courbes de survie ne diffèrent pas de façon significative. Les effets secondaires observés dans le groupe exemestane étaient des arthralgies (5,4 %) et des diarrhées (4,3 %). Le tamoxifène était associé à des symptômes gynécologiques (9,0 %), des saignements vaginaux (5,6 %), des crampes musculaires (4,4 %) et des accidents thrombo-emboliques (2,4 %). Les fractures ont été rapportées plus fréquemment avec l’exemestane mais de manière non significative (3,1 % contre 2,3 % ; p = 0,08). Onze cancers de l’endomètre ont été observés chez les femmes qui poursuivaient le tamoxifène et 5 chez celles qui recevaient l'exemestane. Avec 9 cancers controlatéraux contre 20, l’exemestane réduit le risque de cancer controlatéral de 56 % (p = 0,038).
Cet essai porte sur une population importante. Au moment de l’analyse, 92 % des femmes ont terminé le traitement à l’étude. L’essai montre l’intérêt de changer le tamoxifène pour de l’exemestane. Il ne répond pas à la question de la durée optimale de l’hormonothérapie adjuvante.
C’est en effet le troisième grand essai qui montre la supériorité des inhibiteurs de l’aromatase sur le tamoxifène. Ces trois essais montrent qu’à tous les stades du traitement adjuvant un inhibiteur doit être préféré au tamoxifène chez la femme ménopausée :
– Les résultats de l’essai ATAC [4] invitent à utiliser l’anastrozole d’emblée au lieu du tamoxifène (HR = 0,83).
– L’essai IES [3] montre que, si le traitement a été commencé avec du tamoxifène, il est licite de l’interrompre et de le remplacer par l’exemestane (HR = 0,68).
– L’essai MA17 [5] montre que, si le tamoxifène a été délivré pendant toute la durée du traitement adjuvant, une hormonothérapie complémentaire par le létrozole pendant au moins 2 ans peut diminuer les rechutes (HR = 0,62).
Sur la base de ces résultats, il apparaît que le tamoxifène est maintenant un traitement sous-optimal chez la femme ménopausée. L’hormonothérapie adjuvante doit comprendre un inhibiteur de l’aromatase, soit d’emblée, soit en séquentiel. Le remplacement du tamoxifène par de l’exemestane doit être envisagé pour toutes les femmes qui reçoivent du tamoxifène depuis plus de 2 ans.

Références

1. Buzdar AU. Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy. J Clin Oncol 2002 ; 20 : 876-878.

2. Namer M. Aromatase inhibitors : therapeutic outlook. Bull Cancer 2000 ; 87 : 41-45.

3. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, Paridaens R, Jassem J, Delozier T et al. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 2004 ; 350 : 1081-92.

4. ATAC group. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer : first results of the ATAC randomised trial. Lancet 2002 ; 359 : 2131-9.

5. Goss PE, Ingle JN, Martino S, Robert NJ, Muss HB, Piccart MJ et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 2003 ; 349 : 1793-802.