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Bulletin du Cancer

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Apoptose et chimiothérapie Volume 86, numéro 1, Janvier 1999

Auteurs
CJF Inserm U. 517, Groupe biologie et thérapie des cancers (JE515), Facultés de médecine et de pharmacie, 7, boulevard Jeanne-d'Arc, 21033 Dijon Cedex.
  • Page(s) : 41-6
  • Année de parution : 1999

Au cours des trois dernières années, d'énormes progrès ont été réalisés dans la compréhension des mécanismes moléculaires de la mort cellulaire apoptotique, qu'elle soit induite par un agent cytotoxique ou par tout autre stimulus. Le journal Science du 28 août 1998 en fait la synthèse [1]. Nous nous efforcerons d'indiquer ici comment ces découvertes pourraient influencer notre utilisation des agents cytotoxiques et, par extension, des radiations ionisantes. Les modifications morphologiques caractéristiques de l'apoptose sont la conséquence de l'activation d'une voie finale commune à la plupart des stimulus qui implique schématiquement des protéases, en particulier les caspases, les protéines de la famille Bcl-2 et la molécule APAF-1 autour de la mitochondrie. Par un mécanisme mal compris, impliquant peut-être les caspases [2] et le clivage de protéines proapoptotiques de la famille Bcl-2 comme Bid [3, 4], la mitochondrie libère des molécules proapoptotiques comme le cytochrome c et la protéase AIF (apoptosis inducing factor). Dans le cytosol, le cytochrome c, en présence d'ATP et de la protéine APAF-1, active la procaspase 9 qui, à son tour, active la procaspase 3, élément central du processus apoptotique dans de nombreux systèmes cellulaires [1] (figure 1). Dans certaines cellules, l'apoptose impliquant les récepteurs de mort cellulaire comme Fas (CD95/Apo1) semble éviter la mitochondrie pour activer directement la procaspase 3 [5]. Le rôle de ces récepteurs dans la mort cellulaire chimio-induite est encore controversé [6]. Cette voie rapide, qui a l'avantage d'éviter certains mécanismes de résistance aux agents cytotoxiques, comme la surexpression de Bcl-2, pourrait être utilisée en complément de la voie classique mise en jeu par les agents cytotoxiques. Il semble néanmoins que de nombreuses cellules tumorales soient résistantes à l'apoptose induite par la voie Fas [7]. Enfin, l'événement moléculaire au-delà duquel il n'est plus possible de sauver la cellule, encore appelé « point de non-retour », est une notion essentielle en termes de chimiorésistance. Seuls les mécanismes régulateurs intervenant en amont de ce point de non-retour sont susceptibles de moduler la sensibilité des cellules tumorales aux agents cytotoxiques. La situation exacte de ce point de non-retour dans la cascade des événements apoptotiques reste mal définie.