ARTICLE
Auteur(s) : Philippe Guesnet,
Jean-Marc Alessandri
Unité de Nutrition et Régulation Lipidiques des Fonctions
Cérébrales (Nu.Ré.Li.Ce.), UR909 Institut national de la recherche
agronomique (INRA), CRJ, 78352 Jouy-en-Josas cedex
The International Society For the Study of Fatty Acids and Lipids
(ISSFAL) est une société scientifique internationale ayant axé son
activité sur l’impact nutritionnel des lipides et des acides gras
sur la santé humaine. Réunissant plus de 500 scientifiques,
médecins, diététiciennes et industriels de l’agroalimentaire et
actuellement présidée par le Français Michel Lagarde (UMR 585
Inserm/Insa de Lyon), cette société favorise le développement de
réseaux scientifiques internationaux et participe activement à la
publication de revues scientifiques. Elle édicte également des
recommendations nutritionnelles qui servent de référence à un grand
nombre de comités nationaux de nutrition. L’ISSFAL publie
régulièrement une revue scientifique ISSFAL Newsletter
(http://www.fatsoflife.com/pufa/index.html) qui présente des points
de vue et les nouvelles hypothèses dans ce domaine de recherche à
travers des articles de synthèse. Enfin, elle soutient de
nombreuses conférences et organise des congrès internationaux tous
les 2 ans, le dernier en date s’étant tenu à Cairns en
juillet. La représentation française était peu nombreuse car, outre
la présence de Michel Lagarde, seuls 3 chercheurs français,
représentant respectivement l’UPRES Lipides et Nutrition de Dijon,
l’Institut de Biologie de Montpellier et l’Unité Nurélice de
Jouy-en-Josas ont participé à ce congrès. Philippe Guesnet a
présenté les différentes recherches menées dans l’Unité Nurélice (5
communications affichées), ainsi qu’un travail développé en
collaboration avec Stephen Cunnane (Université de Sherbrooke,
Canada) sur la redéfinition des besoins en acide linoléique (1
communication orale et 1 communication affichée). Dans cet article,
nous nous attacherons plus spécifiquement à décrire les avancées
récentes rapportées dans le domaine du système nerveux central, du
métabolisme des AGPI et des procédés utilisés en biotechnologie
végétale pour faire produire des AGPI oméga 3 à longue chaîne par
les plantes.
Acide docosahexénoïque (DHA) et système nerveux central – Des
avancées remarquables dans le domaine de la neuroprotection
impliquant plusieurs voies de signalisation cellulaire
Des différentes présentations sur cette thématique, nous
retiendrons tout d’abord les travaux du groupe de Tom Brenna
(Cornell University, Ithaca, USA) sur l’identification d’acides
gras trans monoènes à 16 et 18 atomes de carbone qui apparaissent
dans le cerveau humain au cours du vieillissement. Ce groupe a
également étudié chez le jeune singe la réponse spécifique de zones
cérébrales à l’apport en DHA du lait, d’où le concept de
régionalisation cérébrale tout aussi important dans ce domaine de
recherche. Toru Moriguchi (en collaboration avec le groupe de
Norman Salem du NIH à Bethesda, USA) a proposé un modèle original
d’allaitement artificiel chez le rat permettant d’induire des
déficits en DHA dans le cerveau plus marqués que ceux obtenus avec
le modèle expérimental classique de 1ère génération de
carence alimentaire en AGPI n-3. Par ailleurs, des données très
originales concernant les effets curatifs des AGPI n-3 sur une
lésion de la moëlle épinière (modèle expérimental chez le rat après
section partielle ou compression) ont été présentées par Adena
Michael-Titus (Neuroscience Centre, Queen Mary University de
Londres). Il a été mis évidence que des injections intraveineuses à
doses physiologiques d’AGPI n-3 (acides alpha-linolénique ou LNA,
18 : 3n-3, et docosahexénoïque ou DHA, 22 : 6n-3), au
contraire de l’acide arachidonique (20 : 4n-6), font
spectaculairement régresser cette pathologique traumatique :
il est observé une diminution de la taille de la lésion, une
réduction de la mort cellulaire par apoptose et une amélioration de
la fonction locomotrice [1]. Enfin, notre équipe a présenté de
nouvelles données concernant les effets des AGPI n-3 sur le
métabolisme énergétique cérébral. Des premières données recueillies
in vivo avaient démontré que le défaut d’utilisation du glucose par
le cerveau chez l’animal carencé en AGPI n-3 était lié à une
altération spécifique du transporteur de glucose endothélial GLUT1
[2]. Sur un modèle de cellules endothéliales cérébrales de rat en
culture primaire (RBEC), nous montrons que l’incorporation
membranaire des AGPI n-3 à longue chaîne (DHA et acide
eicosapentaénoïque ou EPA, 20 : 5n-3) conduit à l’augmentation
significative du captage du glucose. Nos données suggèrent que
cette famille d’AGPI pourrait réguler l’entrée du glucose dans le
cerveau en modulant directement l’activité du transporteur de
glucose au niveau de la barrière hématoencéphalique.
Dans le domaine de recherche très pointue des mécanismes
cellulaires et moléculaires mis en jeu par le DHA, qui réunit tout
au plus une dizaine de groupes de recherche dans le monde, 3
présentations ont retenu plus particulièrement notre attention.
Tout d’abord celle de Nicolas Bazan du LSU Neuroscience Center of
Excellence à la New Orleans (USA) qui illustre les dernières
données publiées par son équipe sur les propriétés
neuroprotectrices de la Neuroprotectin D1 (NPD1). Ces propriétés
s’exerceraient au niveau du processus de la mort neuronale
(apoptose) dans un contexte de vieillissement cérébral normal ou
associé aux pathologies neurodégénératives (maladie d’Alzheimer)
[3]. Comme celà a déjà été établi pour l’acide arachidonique
précurseur d’eicosanoïdes, le DHA libéré des membranes peut servir
de précurseur métabolique d’une famille de médiateurs lipidiques
biologiquement actifs appelés docosanoïdes [4]. Parmi ces derniers,
il a été identifié un composé di-hydroxylé dérivant de l’action de
la 15-lipoxygénase sur le DHA, le 10,17-docosatriène ou NPD1 (figure 1). Ce nouveau
médiateur lipidique régulerait la survie neuronale par ses
propriétés antiapoptotiques et anti-inflammatoires, lesquelles ont
été notamment mises en évidence dans le cerveau en situation
d’ischémie-reperfusion et dans les cellules épithéliales
pigmentaires de la rétine [5, 6]. La synthèse d’analogues chimiques
du NPD1 pourrait constituer une voie prometteuse dans le traitement
d’alterations neurodégénératives. Nicolas Bazan a focalisé sa
présentation sur le rôle potentiellement bénéfique du NPD1 (et donc
du DHA) dans la maladie d’Alzheimer. On sait en effet que les
concentrations cérébrales en DHA et en NPD1 de patients décédés
sont diminuées, peut-être en raison de l’accroissement des
processus de lipoperoxydation et/ou de la modification du
métabolisme lipidique. Par ailleurs, des études épidémiologiques
ont mis en évidence un effet bénéfique de la consommation d’AGPI
n-3 sur la prévalence de cette neuropathologie, et une étude
récente réalisée sur un modèle expérimental de la maladie
d’Alzheimer (souris transgénique) a montré que la consommation de
DHA limitait la production et l’accumulation des peptides Aβ.
L’accumulation cérébrale des peptides Aβ constitue l’une des
principales altérations liées à cette maladie, car elle est à
l’origine de la formation des plaques amyloïdiennes, du stress
oxydant et de la production excessive de cytokines
pro-inflammatoires par la microglie. Sur la base d’un modèle de
co-culture de neurones et de cellules gliales isolés d’hippocampes
d’hommes décédés à un âge avancé, les principales données exposées
par Nicolas Bazan démontrent clairement que la supplémentation du
milieu de culture en DHA diminue la sécrétion spontanée des
peptides Aβ40 et Aβ42 et induit parallèlement la synthèse de NPD1
(figure 1). Par
ailleurs, les propriétés antiapoptotiques de NPD1 (diminution du
nombre de noyaux compactés et augmentation de l’expression de gènes
antiapopototiques tel que Bcl-2) sont mises en évidence par son
effet inhibiteur sur le processus d’apoptose induit par l’addition
d’Aβ42 dans le milieu de culture (figure 1). L’ensemble des
données suggère que NPD1 modulerait la sécrétion des peptides Aβ en
mettant en jeu un programme de régulation de gènes impliqués dans
les processus d’apoptose et de neuroprotection, permettant ainsi de
préserver le fonctionnement normal des cellules cérébrales (figure 2).
La seconde présentation qui a retenu notre attention est celle
de Richard Bazinet, du groupe de recherche de Stanley Rapoport
(Brain Physiology and Metabolism Section, National Institute on
Aging, NIH de Bethesda, USA), démontrant les effets modulateurs du
DHA sur la synthèse d’une neurotrophine spécifique, le
brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Les neurotrophines, qui
assurent la survie des neurones, sont exprimées dans de nombreuses
régions des systèmes nerveux central (SNC) et périphérique. Elles
pourraient également intervenir dans la plasticité synaptique en
régulant la formation des circuits neuronaux et les
neurotransmissions GABAergiques et glutamatergiques. Pour étudier
les effets in vivo et in vitro du DHA, l’expérimentation a été
conduite chez des rats carencés en AGPI n-3 et sur des cultures
primaires d’astrocytes isolés du cortex cérébral [7]. Les voies de
signalisation cellulaire caractérisées ont été celles des protéines
kinases (PKA et PKC) et des MAPKinases (p38 et p44 MAPK). Ces voies
contribuent à l’activation d’un facteur de transcription qui régule
l’expression de nombreux gènes impliqués dans la neuroprotection,
le cAMP responsive element binding protein ou CREB (figure 2). Chez les
animaux déficients en AGPI n-3, il est tout d’abord mis en évidence
que la concentration en BDNF dans le cortex frontal est réduite
d’un tiers en relation avec une diminution de l’expression du BDNF.
De façon cohérente, cette diminution s’accompagne d’une réduction
de l’activité du facteur de transcription CREB et de sa forme
active phosphorylée. Parmi les différentes voies de signalisation,
seule celle de la p38-MAPK semble impliquée, par la réduction de
l’activité et de la forme phosphorylée active chez les animaux
carencés. Les données sur astrocytes en culture confirment
l’implication du DHA car l’addition de DHA (1,5 μM) au milieu de
culture stimule la synthèse du BDNF et l’activité de la p38-MAPK,
tandis que l’addition d’un inhibiteur spécifique de cette voie de
signalisation supprime ces effets. Ces données très originales
suggèrent que l’apport alimentaire en AGPI n-3 pourrait produire
des effets bénéfiques, notamment sur la mort neuronale en régulant
la synthèse cérébrale du BDNF par la voie de signalisation p38 MAPK
et CREB. Ces avancées soulignent à nouveau l’implication possible
de ces acides gras dans diverses neuropathologies.
La dernière présentation retenue dans le cadre de cette session
est celle de Hee Yong Kim de Bethesda (Membrane Biochemistry and
Biophysics, NIH, Bethesda) dont les travaux portent sur l’effet
structural indirect du DHA dans les neurones, via la modulation de
la biosynthèse spécifique d’une classe de phospholipides
membranaires riche en cet AGPI, la phosphatidylsérine [8]. La PS
est connue pour son implication dans la régulation des protéines
clés de plusieurs voies de signalisation comme les protéines
kinases C. Sur un modèle de cellules neuronales en culture (Neuro
2A), les données présentées ont permis de mettre en évidence la
voie d’action du DHA sur la régulation d’un facteur
pro-apoptotique, la caspase-3 [9]. Cette voie implique la
translocation membranaire, via l’accumulation de la PS, d’un
facteur de la voie de signalisation Akt/PI3 kinase, en l’occurrence
Akt, qui permet d’inhiber la production de la caspase 3 et par
conséquent de limiter le processus de mort neuronale par apoptose
(figure 2).
Métabolisme des AGPI – Voie de conversion, régulation
hormonale, redéfinition des besoins en acide linoléique et nouvelle
approche chez la souris transgénique fat-1
Le DHA est le principal acide gras n-3 des membranes des cellules
de l’organisme, et il est particulièrement abondant dans les
membranes du système nerveux des Vertébrés, notamment dans les
cellules cérébrales et rétiniennes. Le DHA est apporté, soit
directement dans l’alimentation, soit sous la forme de précurseur
métabolique (LNA) d’origine végétale. Au cours de ces dernières
années, il a été démontré que la proportion du LNA converti en
dérivés à longue chaîne est limitée chez l’homme. En effet, la
supplémentation du régime alimentaire avec plusieurs grammes par
jour de LNA provoque une augmentation conséquente de la
concentration plasmatique de l’EPA, mais pas celle du DHA [10]. Les
études menées avec des isotopes stables chez l’homme adulte
indiquent que la conversion apparente du LNA en EPA est faible et
que le taux de conversion finale en DHA est pratiquement
négligeable, suggérant que la dernière étape (acide
docosapentaénoïque 22 : 5n-3 → 22 :6n-3) serait
constitutivement limitante [11]. Cependant, des données récentes
suggèrent que cette dernière étape serait plus active chez la
femme, suggérant l’implication possible des hormones sexuelles dans
la régulation de la synthèse du DHA. Deux présentations ont apporté
de nouvelles données sur l’interaction entre le statut hormonal et
le métabolisme des AGPI. La première a porté sur la comparaison du
statut en DHA dans le plasma et le foie de rats mâles et femelles
recevant une alimentation apportant exclusivement du LNA (équipe de
Philip Calder, University de Southampton, UK). Les données obtenues
confirment les effets liés au sexe car la teneur en DHA dans la
phosphatidyléthanolamine hépatique est plus élevée chez la femelle
(+ 60 %) que chez le mâle. La seconde présentation portait sur
l’étude de la voie de conversion du DHA sur un modèle cellulaire de
neuroblastome humain (SH–SY5Y) (Jean-Marc Alessandri, Nu.Ré.Li.Ce.,
Inra, Jouy-en-josas). Cette lignée (issue de la crête neurale de
l’embryon) présente un intérêt tout particulier pour étudier la
voie de bioconversion des AGPI n-3 et ses mécanismes de régulation
dans un modèle cellulaire. En effet, contrairement à d’autres
cellules cancéreuses, les cellules SH-SY5Y sont capables de
synthétiser le DHA à partir du LNA et elles expriment les
principaux gènes impliqués dans cette voie métabolique [12]. Les
données présentées démontrent que l’oestradiol augmente
l’incorporation du DHA membranaire issue de la conversion du LNA,
ainsi que la transcription génique de la Δ6 désaturase et de la
D-bifunctional protein (DBP) péroxysomale. Cette dernière enzyme
est faiblement exprimée dans ce modèle cellulaire, suggérant que la
β-oxydation péroxysomale pourrait constituer l’étape limitante de
la synthèse du DHA [12].
Pour clore cette partie consacrée au métabolisme des AGPI n-3,
citons la conférence de Stanley Rapoport qui a fait le bilan des
études conduites par son équipe sur le métabolisme cérébral du DHA
chez l’homme (AGPI marqués au 11C et technique
d’imagerie cérébrale) et chez le rat (injection intracérébrale
d’AGPI radiomarqués). Les données présentées chez le rat soumis à
un régime alimentaire dépourvu d’AGPI n-3 mettent en évidence la
capacité du cerveau à conserver très efficacement le DHA en
ralentissant le turn-over de cet acide gras et en diminuant le
processus de sa perte métabolique. La mise en place d’une
régulation spécifique de la mobilisation du DHA via la diminution
de l’activité de la iPLA2, dont le substrat préférentiel serait le
DHA estérifié dans les phospholipides, est suggérée [13].
Le besoin minimum en AGPI n-6, et notamment en acide linoléique,
fait encore l’objet de discussions et s’inscrit dans une démarche
de l’ISSFAL pour édicter des recommandations sur les besoins précis
en AGPI de l’homme. Un consensus se dégage aujourd’hui visant à
limiter la consommation d’AGPI oméga 6 (acides linoléique et
arachidonique) afin d’éviter d’éventuels effets négatifs produits
par des teneurs tissulaires trop élevées en acide arachidonique.
Cette démarche vise à réduire la synthèse d’eicosanoïdes engendrés
par l’acide arachidonique, en particulier lorsque l’apport
alimentaire en oméga 3 est insuffisant [14]. Dans cette
perspective, Stephen Cunnane du Research Center on Aging
(University de Sherbrooke, Canada) a présenté des données
expérimentales obtenues dans le cadre d’un travail mené en
collaboration avec notre équipe, visant à reconsidérer le besoin
minimum en acide linoléique. Les études précédentes conduites chez
l’homme (enfants allaités ou adultes soumis à une nutrition
parentérale) ont situé le besoin minimum en acide linoléique entre
1 et 2,5 % de l’énergie calorique totale. Or, ce besoin est
peut-être surestimé en raison d’un biais expérimental se traduisant
par l’absence d’AGPI n-3 dans les régimes alimentaires utilisés
dans ces études. En effet, il a été montré que l’apport alimentaire
en LNA réduit le besoin en acide linoléique chez l’animal en
croissance, lequel est ainsi ramené à environ 0,3 % de
l’énergie calorique. Les données présentées par Stephen Cunnane et
Philippe Guesnet sont en accord avec l’hypothèse proposée, car
l’ajout de LNA à hauteur de 0,5 % des calories totales
ingérées modère significativement les symptômes cliniques
(croissance) et biochimiques (teneur tissulaire en acide
eicosatriénoïque 20 : 3n-9) induit par la carence globale en
AGPI (n-6 + n3). Cette étude confirme que les besoins spécifiques
minimum en acide linoléique ont été jusqu’alors largement
surévalués.
Enfin, plusieurs présentations ont fait le point sur un nouveau
modèle animal d’étude des propriétés fonctionnelles des AGPI n-3,
la souris transgénique Fat-1 [15, 16]. Ce modèle a été obtenu par
intégration d’un gène isolé d’un nématode (Caenorhabditis elegans)
dont la protéine, qui introduit une double liaison en position n-3
sur les AGPI n-6, est appelée oméga 3-désaturase. Les tissus de la
souris Fat-1 présentent des teneurs en AGPI n-3 (EPA et DHA)
particulièrement élevées lorsqu’elles reçoivent une alimentation
apportant exclusivement des AGPI n-6. Ce modèle est intéressant
pour l’étude des effets des AGPI n-3 dans les processus
inflammatoires et de cancérogenèse. En revanche, l’intégration du
gène Fat-1 chez le porc en vue d’augmenter la teneur en AGPI n-3 de
la viande [17] semble être une voie d’approche lourde et compliquée
par rapport à une stratégie alimentaire beaucoup plus simple et
plus classique.
Production d’AGPI n-3 à longue chaîne par les plantes
Les huiles végétales utilisées en alimentation humaine apportent
exclusivement les AGPI précurseurs à 18 atomes de carbone, les
acides linoléique et LNA. Depuis quelques années, des avancées ont
été obtenues dans le domaine de la transgenèse végétale pour faire
synthétiser par les plantes oléagineuses des AGPI à 20 et 22 atomes
de carbone, importants sur les plans nutritionnel et physiologique,
tels que l’acide arachidonique, l’EPA et le DHA [18-20]. La
production d’AGPI n-3 à longue chaîne par des végétaux paraît
constituer une bonne alternative à l’utilisation de sources
alimentaires plus classiques, comme les huiles de poissons et les
huiles extraites de microalgues océaniques. Elle est techniquement
réalisable grâce à l’approfondissement des connaissances sur les
voies métaboliques des AGPI dans les plantes, les champignons et
les microalgues, qui permettent de caractériser les gènes codant
pour les complexes enzymatiques intervenant dans les étapes de
bioconversion et d’intégrer ces gènes par transgenèse dans le
génome de plantes oléagineuses. La présentation d’Allan Green du
CSIRO Plant Industry à Canberra (Australie) a fait le point sur la
stratégie « métabolique » pour parvenir à la synthèse
d’EPA et de DHA [18] (figure 3). Chez
Arabidopsis thaliana, la méthode a tout d’abord consisté à produire
de l’EPA en introduisant les gènes codant pour une Δ9 élongase
(Isochrysis galbana), la Δ8 désaturase (Euglena gracilis) et la Δ5
désaturase (Mortierella alpina). L’identification et l’expression
d’une élongase spécifique des AGPI à 20C, pavELO issue d’une
microalgue océanique (Pavlova), permet ensuite la synthèse
spécifique du produit d’élongation de l’EPA, l’acide
docosapentaénoïque (22 : 5n-3) (figure 3) [19]. Enfin,
l’intégration du gène d’une Δ4 désaturase agissant uniquement sur
des AGPI à 22C (IgD4), isolé d’une microalgue océanique
(Isochrysis), conduit à la synthèse finale du DHA. Dans l’état
actuel des choses, le niveau d’incorporation de ces AGPI n-3 à
longue chaîne reste encore limité. En outre, ils sont
principalement incorporés non pas dans les triglycérides mais dans
la fraction phospholipidique des plantes. Les biotechnologues
peuvent avoir recours à une dernière approche méthodologique pour
provoquer l’accumulation des AGPI à longue chaîne dans la fraction
triglycéridique de la graine. Cette approche fait appel à des
acyltransférases (gènes isolés d’Arabidopsis) permettant le
transfert sélectif des AGPI des phospholipides sur les
triglycérides (lécithine : cholesterol acyltransférase
(LCAT)-like PLA1 et phospholipid : diacylglycerol
acyltransférase ou PDAT) (figure 3).
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