ARTICLE
Auteur(s) :, Philippe
Besnard1,*, Hélène Poirier1, Isabelle
Niot1, Michèle Guerre-Millo2
1Physiologie de la nutrition, Ecole nationale
supérieure de biologie, appliquée à la nutrition et à
l’alimentation (ENSBANA), UMR 5170 CNRS/INRA/UB, 1, Esplanade
Erasme, 21000 Dijon, France
2U465 Inserm, Centre de recherche des Cordeliers
Université Pierre et Marie Curie F-75005 Paris
CLA est un acronyme anglo-saxon (conjugated linoleic acid)
désignant un groupe d’isomères géométriques (cis/trans, trans/cis
et trans/trans) et positionnels de l’acide linoléique. Ces acides
gras atypiques sont produits au cours de l’hydrogénation
progressive de l’acide linoléique (C18:2, n-6, Δc9,c12). Ce
phénomène a lieu au niveau du tractus digestif des ovins et des
bovins sous l’influence de la flore ruménale. Cette
biohydrogénation produit très majoritairement du c9,t11-CLA appelé,
de ce fait, acide ruménique. Le c9,t11-CLA est également synthétisé
chez différents mammifères, dont l’Homme, par la Δ9 désaturation de
l’acide trans-vaccénique apporté par l’alimentation [1]. Les autres
isomères biosynthétisés chez le ruminant le sont de façon très
modeste. C’est le cas notamment du t10,c12-CLA que l’on retrouve
sous la forme de traces dans les aliments les plus riches en CLA,
c’est-à-dire les produits laitiers ou la viande ovine et bovine.
Les 200 à 400 mg de CLA consommés quotidiennement en Europe
apportent donc essentiellement de l’acide ruménique. Des mélanges
isomériques de CLA, destinés à être vendus comme compléments
alimentaires, sont en revanche issus de la synthèse industrielle.
Contrairement aux aliments, cette source de CLA apporte du
c9,t11-CLA et du t10,c12-CLA en quantités équivalentes.L’intérêt
récent pour les CLA a été suscité par une série de publications
montrant qu’ils peuvent exercer des effets potentiellement
bénéfiques pour la santé. En effet, une action anti-tumorale a été
trouvée chez le rat et la souris [2]. De même, l’addition de CLA
dans l’alimentation semble réduire les facteurs de risques
cardiovasculaires, notamment chez le lapin [3]. Mais l’attrait
majeur de ces composés est essentiellement dû à leur action
anti-obésité rapportée par de nombreuses études réalisées dans
différentes espèces (porc, rat, souris, hamster, poulet) [4-6].
Toutefois, des effets secondaires indésirables ont été récemment
documentés chez des souris dont le régime alimentaire avait été
supplémenté avec un mélange isomérique commercial de CLA. Dans
cette espèce particulièrement sensible aux CLA [7], la chute de la
masse grasse est en effet associée à une insulino-résistance, une
hyper-insulinémie sévère et une stéatose hépatique massive ( (figure 1) )[5, 8, 9].
Nous avons démontré que ce syndrome complexe est strictement
dépendant du t10,C12-CLA [9]. Il faut cependant souligner que
l’impact physiologique des CLA peut différer selon l’espèce
considérée. Par exemple, contrairement à ce qui est observé chez la
souris, l’insulino-résistance qui caractérise les rats Zucker
obèses est réduite consécutivement à un régime enrichi en CLA [10].
L’origine de ces résultats discordants n’est encore pas
établie.Chez l’Homme, parmi les 14 études d’intervention
actuellement publiées [11, 12], seules 3 rapportent une chute de la
masse adipeuse [12]. Cet effet, de faible ampleur, ne modifie pas
la masse corporelle. Il est notable que la quasi-totalité de ces
travaux a été réalisée avec des mélanges isomériques commerciaux,
pourtant vendus pour leurs vertus amaigrissantes. Cependant, les
seuls travaux rapportant l’effet du t10,c12-CLA purifié mettent en
exergue des effets potentiellement délétères. En effet, les sujets
supplémentés présentent une chute de leur insulino-sensibilité et
une augmentation de marqueurs sanguins du stress oxydatif par
rapport au groupe placebo [13, 14].En dépit d’une recherche
soutenue, les mécanismes par lesquels les CLA peuvent affecter la
composition corporelle sont loin d’être parfaitement élucidés. La
souris constituant un modèle « hyper-répondant »,
l’analyse fine de l’impact physiologique d’une supplémentation en
CLA dans cette espèce nous a permis d’établir l’origine et la
chronologie des événements aboutissant au syndrome lipoatrophique.
Syndrome lipoatrophique induit par les CLA
Les CLA réduisent la masse grasse
Une souris adulte soumise à un régime alimentaire contenant
1 % d’un mélange isomérique commercial de CLA perd plus de
70 % de ses réserves lipidiques en 4 semaines ( (figure 1A) )[8, 9].
Cette chute intervient rapidement puisqu’elle devient significative
dès le 5e jour du traitement [8]. Ce phénomène est
strictement dépendant du t10,c12-CLA [9]. Les mécanismes
responsables de cet effet sont partiellement établis. Tout d’abord,
les CLA limitent la mise en réserve des lipides dans l’adipocyte en
favorisant la perte des nutriments énergétiques dans les excréta
[15] et en augmentant la dépense énergétique [16]. En accord avec
cette observation, on constate une forte induction de l’expression
du gène codant pour la protéine découplante UCP2 dans différents
tissus, ce qui pourrait favoriser la dissipation d’une partie de
l’énergie ingérée sous forme de chaleur [17]. Ensuite, l’expression
d’une série de gènes impliqués dans l’hydrolyse des lipoprotéines
riches en triglycérides, le captage et le transport adipocytaire
des acides gras ainsi que dans la lipogenèse est fortement réduite
en réponse aux CLA. Enfin, les CLA provoquent l’apoptose des
adipocytes [8]. Il a été suggéré que cette régulation complexe soit
contrôlée par un effecteur cellulaire polyvalent tel que le tumor
necrosis factor (TNFα) dont la teneur est fortement induite par les
CLA. En effet, le TNFα augmente l’expression d’UCP2 [18], inhibe la
lipoprotéine lipase (LPL) responsable de l’hydrolyse des
chylomicrons et des lipoprotéines de faible densité (VLDL) [19] et
favorise l’apoptose des adipocytes [20]. D’autres cytokines
pro-inflammatoires comme les interleukines 6 et 8 (IL6, IL8), dont
la concentration est également induite par les CLA [21], sont
également des candidats régulateurs possibles. En effet, ces
molécules pourraient limiter la mise en réserve des lipides au
niveau de l’adipocyte via leur effet inhibiteur sur l’activité du
récepteur nucléaire adipogénique PPARγ [22].
Si les CLA interfèrent avec l’influx des lipides au niveau
adipocytaire, en revanche ils ne semblent pas être impliqués dans
leur efflux cellulaire. Ce phénomène pourrait expliquer la
sensibilité aux CLA variable selon les espèces étudiées. En effet,
on peut penser que l’action lipolytique des CLA sera d’autant plus
soutenue que la vitesse de renouvellement des réserves lipidiques
adipocytaires sera plus rapide, ce qui est le cas chez un très
petit mammifère comme la souris. A contrario, chez l’Homme,
l’impact modeste qu’exercent les CLA sur la masse grasse pourrait
être dû à des durées d’exposition trop courtes compte tenu de la
faible vitesse de renouvellement des réserves adipeuses [23].
Une modification de la masse grasse s’accompagne également d’une
perturbation de la sécrétion des hormones adipocytaires. Par
exemple, il est bien établi que la leptinémie est directement
proportionnelle aux réserves adipeuses. En accord avec cette
observation, on constate chez la souris que la concentration
plasmatique de leptine, mais aussi d’adiponectine, chute de façon
rapide et conséquente en réponse à l’ingestion de CLA [8, 9, 24].
Ces modifications ne peuvent pas être anodines compte tenu de
l’influence qu’exercent ces deux hormones sur la réponse tissulaire
à l’insuline [25].
Les CLA induisent une stéatose hépatique
La consommation chronique d’un régime enrichi en t10,c12-CLA
s’accompagne chez la souris d’une accumulation massive de lipides
dans le foie (( figure
1 )) [8, 9]. Ce phénomène est en partie dû à la mise en
place d’un programme de type adipogénique au niveau du foie. Cela
se traduit par l’induction de gènes adipocytaires qui sont peu,
voire pas du tout, exprimés par l’hépatocyte dans les conditions
physiologiques normales. C’est le cas notamment du peroxisome
proliferator-activated receptorγ (PPARγ) et de certains de ses
gènes cibles comme le fatty acid transporter (FAT/CD36) et
l’adipocyte lipid-binding protein (ALBP/aP2), connus pour être
impliqués dans le captage et la circulation des acides gras à
longue chaîne au niveau adipocytaire [9]. L’induction de
l’expression de PPARγ au cours de la stéatose hépatique semble être
une constante. En effet, elle est systématiquement retrouvée chez
des animaux dont le foie accumule anormalement des lipides. C’est
le cas notamment des souris lipoatrophiques A-ZIP/F-1 et aP2/DTA ou
génétiquement obèses ob/ob. Le fait que l’invalidation hépatique du
gène codant pour PPARγ réduise fortement la stéatose hépatique dans
ces modèles souligne le rôle crucial exercé par ce récepteur
nucléaire dans ce processus [26, 27]. Parallèlement à l’induction
de gènes adipocytaires, les CLA stimulent directement la lipogenèse
hépatique en augmentant l’expression et l’activité des enzymes
limitantes de cette voie métabolique, à savoir l’acetyl-CoA
carboxylase (ACC), la fatty acid synthase (FAS) et la stearoyl-CoA
desaturase (SCD-1) [8, 9, 28]. Il est probable que ces changements
sont la conséquence de l’induction de l’expression du facteur de
transcription SREBP-1 (sterol responsive element-binding protein 1)
[9] dont le rôle-clé dans le contrôle de la lipogenèse hépatique a
été clairement établi [29]. Cette activité lipogénique soutenue
s’accompagne d’une dépression de la β-oxydation mitochondriale en
raison de l’accumulation de métabolites inhibiteurs (malonyl-CoA)
[30].
En dépit de stéatoses qui peuvent être massives, les rares
analyses histologiques du tissu hépatique publiées à ce jour n’ont
pas révélé l’existence d’atteintes tissulaires irréversibles chez
la souris soumise à un régime enrichi en CLA.
Les CLA favorisent la prolifération des cellules à
insuline
Un des effets indésirables majeurs induit par la consommation de
CLA chez la souris est la mise en place d’une hyperinsulinémie
drastique ( (figure
1) ). L’utilisation d’îlots pancréatiques isolés nous a
permis de montrer récemment que les CLA induisent une forte
augmentation de la sécrétion basale et stimulée d’insuline. Ce
phénomène s’explique par une hyperplasie des cellules β
productrices d’insuline [24]. L’origine de cette prolifération
cellulaire n’est pas encore totalement établie. Deux alternatives
non mutuellement exclusives peuvent être envisagées. Les CLA
pourraient promouvoir la prolifération cellulaire des îlots de
Langherans en inhibant l’expression de PPARγ, action déjà observée
au niveau du tissu adipeux (voir ci-dessus). En effet,
l’invalidation ciblée de PPARγ au niveau pancréatique s’accompagne
d’une hyperplasie des cellules β [31]. L’hyperplasie pourrait
également constituer une réponse compensatoire à
l’insulino-résistance chronique qui caractérise les animaux traités
avec des CLA puisqu’une augmentation de la prolifération des
cellules β est systématiquement trouvée dans tous les modèles
murins où la sensibilité à l’insuline est réduite [32].
Il faut cependant souligner que l’ampleur de l’hyperinsulinémie
observée (× 100, ( figure 1 )) chez les souris
recevant des CLA est sans commune mesure avec l’augmentation des
capacités insulino-sécrétoires (× 3) mesurées sur îlots
isolés. Ceci suggère que d’autres paramètres, comme par exemple une
diminution de la clairance de l’hormone, pourraient jouer un rôle
non négligeable dans la mise en place de l’hyperinsulinémie.
Chronologie des événements aboutissant au syndrome
lipoatrophique
La prise de CLA chez souris déclenche une série de perturbations
qui affectent le fonctionnement du tissu adipeux, du pancréas
endocrine et du foie. Il est cependant peu probable que ces
altérations interviennent simultanément. L’étude comparative de la
cinétique d’expression de gènes marqueurs de l’action des CLA
conforte cette opinion ( (figure 2) ). En effet,
deux jours de traitement sont suffisants pour altérer profondément
l’expression d’UCP2 et PPARγ dans le tissu adipeux alors qu’aucun
changement n’est observable à ce stade dans le foie. Les taux
d’ARNm codant pour le PPARγ et l’ALBP/aP2 sont induits beaucoup
plus tardivement au niveau hépatique (après 28 jours de
supplémentation).
Le tissu adipeux semble donc être la cible première des CLA. Ce
constat pose la question de l’existence d’une relation de cause à
effet entre la fonte des réserves graisseuses et les perturbations
pancréato-hépatiques observées. Le fait que la greffe chirurgicale
de tissu adipeux chez des souris lipoatrophiques soit suffisante
pour normaliser leur insulinémie et leurs lipides hépatiques
conforte cette hypothèse [33]. Il est probable que cet effet
correcteur est en partie dû à la production d’adipokines par le
greffon. En effet, l’infusion chronique de leptine est capable de
corriger, au moins partiellement, ces paramètres chez les souris
supplémentées en CLA [8]. Une correction totale de
l’hyperinsulinémie a même été obtenue chez des souris
lipoatrophiques par la normalisation conjointe de la leptinémie et
de l’adiponectinémie [34]. Ces résultats soulignent le rôle
homéostatique prépondérant exercé par ces deux adipokines et
suggèrent que la diminution drastique des concentrations
circulantes observée chez les souris consommant des CLA participe à
la mise en place de l’insulino-résistance.
Le syndrome lipoatrophique associé aux CLA est donc un phénomène
complexe. Compte tenu de nos connaissances actuelles, le scénario
suivant peut être proposé. La consommation de t10,C12-CLA,
déclenchant la synthèse et la libération de TNFα, d’IL6 et d’IL8,
réduit les réserves adipeuses par apoptose et inhibition génique (
(figure 3-1) ).
Ces altérations physiques et métaboliques du tissu adipeux
entraînent une chute de la synthèse et la sécrétion d’adiponectine
et de leptine ( (figure
3-2) ) qui se traduisent par une perte de
l’insulino-sensibilité périphérique ( (figure 3-3) ). Le statut
insulino-résistant des animaux entraîne à son tour une hyperplasie
compensatrice des cellules β pancréatiques aboutissant à une
augmentation de la synthèse et de la sécrétion d’insuline ( (figure 3-4) ). Au
final, l’hyperinsulinémie favorise le stockage hépatique de lipides
en induisant l’expression de gènes impliqués dans le captage et la
synthèse de novo d’acides gras ( (figure 3-5) ).
Parallèlement à cette cascade d’événements, un rôle direct du
t10,c12-CLA sur le pancréas et le foie est également envisageable
contribuant ainsi au caractère drastique de ce syndrome.
Conclusion
D’un point de vue fondamental, les souris supplémentées en
t10,c12-CLA constituent un modèle particulièrement bien adapté pour
appréhender les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables
des syndromes lipoatrophiques qui, chez l’Homme, peuvent être
d’origine génétique (diabète lipoatrophique) ou iatrogène
(trithérapie anti-VIH).
D’un point de vue nutritionnel, la vente de CLA soulève au moins
deux problèmes. Tout d’abord, ces compléments alimentaires sont
proposés pour leurs vertus amaigrissantes alors que toutes les
études cliniques réalisées à ce jour concordent au moins sur un
point : la prise des CLA n’affecte pas l’indice de masse
corporelle. Ensuite, il s’agit de mélanges particulièrement riches
en t10,c12-CLA, isomère responsable des effets délétères chez la
souris. Bien qu’une extrapolation à l’espèce humaine de l’ensemble
des effets délétères observés chez la souris semble irréaliste, les
rares études d’intervention réalisées avec du t10,c12-CLA purifié
montrent également l’existence d’effets secondaires
indésirables chez les patients : augmentation, certes modérée,
de l’insulino-résistance et présence de marqueurs sanguins et
urinaires du stress oxydatif. Ces données, qui sont malheureusement
en bonne adéquation avec celles obtenues chez la souris, posent
donc la question de la pertinence de la commercialisation de
compléments alimentaires contenant des quantités élevées de
t10,c12-CLA. Toutefois, étant donné le petit nombre de sujets
inclus dans ces travaux, des études cliniques supplémentaires sont
requises pour établir de façon définitive l’impact biologique réel
des principaux isomères de CLA présents dans les mélanges
commerciaux. En attendant le résultat de ces travaux, il serait
souhaitable, en vertu du principe de précaution, que l’utilisation
des mélanges isomériques à forte teneur en t10,c12-CLA soit
restreinte chez l’Homme et qu’elle se fasse sous un contrôle
médical strict.
Remerciements
Ce travail a reçu le soutien financier du Groupe Lipides et
Nutrition (GLN).
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