ARTICLE
Auteur(s) :, Nathalie
Piccardi1,*, Nicole Broutin1, Sébastien
Garnier1, Jacques Legrand1, Jean-Christophe
Choulot1, Bernard Chadoutaud2, Philippe
Msika1
1Laboratoires Expanscience, Centre de recherche et
développement, Rue des 4 Filles, 28230 Epernon
2BC Consultant, 7, avenue Marcel Langer, 31000
Toulouse
La chimie des lipides constitue depuis de nombreuses années un pôle
d’excellence pour les Laboratoires Expanscience, avec un
savoir-faire historique dans le domaine de l’oléochimie de
l’avocat, et plus particulièrement de sa fraction insaponifiable,
obtenue par distillation moléculaire, avec une maîtrise totale de
la filière du fruit jusqu’au produit fini.La distillation
moléculaire est un procédé physique (évaporation contrôlée sous
vide poussé) qui a pour but d’extraire, de purifier, de concentrer,
de désodoriser des molécules thermosensibles et de haut poids
moléculaire telles que les vitamines, les stérols, les
caroténoïdes. La distillation moléculaire est réalisée sous un vide
poussé (100 000 à 106 plus faible que la pression
atmosphérique), et dans des conditions de température optimale. À
ce titre, les Laboratoires Expanscience ont amélioré ce procédé en
couplant à cette technologie celle du chauffage à induction [1].
Appliqué aux huiles végétales, ce procédé permet notamment de
concentrer la fraction insaponifiable dans le distillat, sans en
altérer les molécules essentielles qui la constituent.En parallèle,
le Centre de R&D a développé de nouveaux savoir-faire dans le
domaine du génie bioenzymatique et de la synthèse (« chimie
verte »). Ces différentes technologies, associées à
l’objectivation pharmacologique et clinique, nous ont permis de
mettre au point des molécules naturelles et innovantes pour des
applications dermocosmétiques ciblées.
Soline®
Origine et composition
Soline® (nom INCI : helianthus annus (sunflower)
seed oil unsaponifiables) est une fraction insaponifiable originale
obtenue par distillation moléculaire, à partir d’une huile de
tournesol sélectionnée. Ce traitement permet de concentrer dix fois
la fraction insaponifiable de cette huile. Soline® est
composé de triglycérides comportant 90 % d’acides gras
insaturés, 20 % d’acide oléique et 60 % d’acide
linoléique, de 5 % de phytostérols, et de 1 % de vitamine
E naturelle (90 % d’α-tocophérol).
Activité pharmacologique et clinique
La fonction barrière de la peau est liée à la présence du stratum
corneum, couche la plus superficielle de l’épiderme, composée de
cellules aplaties et sans noyau, les cornéocytes. L’étanchéité de
ce « mur de briques » est assuré par un ciment
intercellulaire composé de lipides spécifiques (cholestérol,
cholestérol sulfate, acides gras libres et céramides). Les
céramides, lipides-clés de l’épiderme, représentent 40 à 50 %
de ces lipides, le cholestérol 20 à 25 %, les acides gras
libres 15 à 25 % et le cholestérol sulfate de 5 à 10 %.
Les céramides jouent un rôle-clé dans la régulation de la
fonction barrière de la peau (étanchéité). Le ratio
cholestérol/cholestérol sulfate régule quant à lui la cohésion
entre les cornéocytes, et donc le phénomène de desquamation, ainsi
que la fluidité du film lipidique.
De nombreux désordres dermatologiques sont associés à un trouble
de la barrière cutanée. Ainsi, le vieillissement cutané est associé
à une modification de la fonction barrière de la peau, consécutive
à une réduction de la synthèse des lipides-clés de l’épiderme [2].
La dermatite atopique est associée à une diminution de la fonction
barrière de la peau, corrélée à une diminution de la synthèse des
lipides épidermiques, et notamment des céramides [3].
Restaurer la fonction barrière et pallier le déficit de la
synthèse des lipides épidermiques représentent donc un challenge
incontournable pour l’industrie cosmétique. À ce titre, nous avons
montré ex vivo (explant de peau humaine) qu’une émulsion contenant
2 % de Soline® stimulait positivement et
spécifiquement les lipides-clés de l’épiderme (cérébrosides,
cholestérol, céramide), sans modification de la quantité totale de
lipides (( figure 1 )). Dans
cette étude, le placebo testé en parallèle était sans effet
[4].
De nombreuses études cliniques ont confirmé l’intérêt de
Soline® dans la prise en charge des peaux sèches et à
tendance atopiques [5].
Évaluations cliniques et biométrologiques chez l’adulte
Une étude en double aveugle a été réalisée chez 20 volontaires
adultes atopiques, de sexe féminin, âgés de 20 à 28 ans,
présentant une peau sèche à très sèche, porteuses de légères
desquamations. Le produit testé est une émulsion contenant 2 %
de Soline®, en une application unique ou en deux
applications par jour pendant quatre semaines. Des mesures
biométrologiques ainsi qu’une évaluation clinique ont été
réalisées.
On note immédiatement (après 1 et 3 heures) et sur le long
terme (24 h après l’application), une nette amélioration de
l’hydratation des couches supérieures de l’épiderme (( figure 2 )). Selon
l’examen pratiqué par le directeur de l’étude, l’aspect de la peau
est également amélioré (( figure 3 )) avec une
diminution statistiquement significative de la rugosité
(– 52 %), de la sécheresse (– 54 %) et de la
desquamation (– 54 %). Ces résultats sont également
confirmés par les volontaires ayant participé au test. Le
microrelief est restructuré (( figure 4 )). Un effet
relipidant immédiat est également mis en évidence (sébumètre). Par
ailleurs, les applications ont été très bien tolérées.
Évaluation clinique chez l’enfant atopique
Une étude a été réalisée auprès de 227 enfants atopiques en
poussées légères à modérées (lésions non suintantes, sans
dermocorticoïdes), sous contrôle dermatologique et pédiatrique. Le
produit testé (2 % de Soline®) a été appliqué à
raison de 2 fois par jour, pendant 30 jours.
Ce test a permis de mettre en évidence une amélioration très
significative des signes cliniques liés à l’atopie :
sécheresse (– 88 %), desquamation (– 84 %),
prurit (– 80 %) et érythème (– 80 %).
Les résultats des tests ex vivo et in vivo sont donc corrélés,
Soline® active spécifiquement la synthèse des
lipides-clés de l’épiderme et améliore significativement la
fonction barrière de la peau : c’est le concept de
Relipidation Active®.
5 α-Avocuta®[6]
L’oléochimie de l’avocat sconstitue depuis 30 ans un pôle
d’excellence des Laboratoires Expanscience, avec une maîtrise
totale de la filière du fruit au produit fini. De nombreux brevets
dans les domaines de la pharmacie et de la cosmétique illustrent
aujourd’hui ce savoir-faire. En combinant notre connaissance des
fractions lipidiques de l’avocat avec un procédé de génie
bioenzymatique, nous avons mis au point le 5 α-Avocuta®
(nom INCI : butyl avocadate), un mélange complexe et
spécifique d’esters butyliques d’avocat.
Origine et composition
Le procédé d’obtention du 5 α-Avocuta® comprend une
première étape de purification de l’huile vierge d’avocat par
distillation moléculaire, suivie d’une réaction de
transestérification en présence de butanol et d’un catalyseur
enzymatique (( figure 5 )). Enfin,
les esters butyliques d’avocat sont purifiés par distillation
moléculaire.
Activité pharmacologique et clinique
La peau, et plus particulièrement les glandes sébacées sont
activement impliquées dans la production des androgènes [7, 8]. La
métabolisation de la testostérone en 5-alpha dihydrotestostérone
(5-alpha DHT), le plus puissant androgène tissulaire, est médiée
via l’enzyme 5-alpha réductase. Deux types de 5-alpha réductase ont
été isolés chez l’homme, le type I et le type II. Le type I est la
forme prédominante au niveau de la peau, et est exprimée dans les
glandes sébacées, les glandes sudorales et dans l’épiderme [9]. Son
activité est maximale au niveau des glandes sébacées du visage et
du scalp [10, 11].
Le sébum est composé d’un mélange de lipides non polaires, dont
la plupart sont synthétisés de novo par les glandes sébacées.
L’augmentation de l’excrétion du sébum est par ailleurs un
facteur-clé dans la physiopathologie de l’acné [12].
Le 5 α-Avocuta® a donc été spécifiquement développé
afin d’optimiser son activité en tant qu’inhibiteur de la 5-alpha
réductase.
Nous avons montré que le 5 α-Avocuta® inhibait de
manière significative et dose-dépendante, l’activité de la 5-alpha
réductase dans un modèle de fibroblastes cutanés en culture [13].
In vitro, cette inhibition atteint 49 % pour une concentration
de 0,01 % en 5 α-Avocuta® (( figure 6 )).
L’efficacité clinique de cet actif a été validée dans le cadre
de l’hyperséborrhée du cuir chevelu et du visage [14]. Les deux
études réalisées avaient pour objectif de valider l’efficacité et
la tolérance du 5 α-Avocuta®, dans des conditions
réelles d’utilisation à travers des évaluations qualitatives et
quantitatives, réalisées à la fois par les dermatologues et les
volontaires.
Efficacité clinique sur hyperséborrhée du cuir chevelu
Cette étude multi-centrique a réuni 27 volontaires adultes qui ont
utilisé pendant 3 semaines (une application tous les deux
jours) un shampoing contenant 1 % de 5 α-Avocuta®.
L’efficacité du shampoing a été évaluée par :
- – la mesure des scores lipidiques en début et fin
d’étude (Sebufix F16®) ;
- – un examen visuel pratiqué par le dermatologue en début
et fin d’étude ;
- – une analyse d’image des patchs pour 13 volontaires
(Skinvisometer SV60®, CK, Allemagne).
Nous avons ainsi mis en évidence que le 5 α-Avocuta®,
formulé à 1 %, réduisait de manière significative la
production de sébum (– 34 %), améliorait l’état du cuir
chevelu, avec notamment une diminution des picotements, du prurit,
de l’érythème et des pellicules (( figure 7 )). Les
résultats de l’analyse d’image des patchs ont confirmé l’efficacité
du 5 α-Avocuta® en termes de réduction de la production
de sébum (( figure 8 )), avec sur
l’ensemble des 13 cas étudiés, une diminution du nombre de tâches
lipidiques (– 137), une diminution de la surface lipidique
cumulée (– 69 %), et une diminution du ratio surface
lipidique/surface totale (– 7,8 points). De plus, il répond
parfaitement aux critères des consommateurs présentant une
hyper-séborrhée du cuir chevelu, et son efficacité est soulignée
par une excellente tolérance.
Évaluation clinique sur l’hyperséborrhée du visage
23 volontaires de sexe féminin, présentant une hyperséborrhée du
visage (87 % avec des antécédents d’acné) ont appliqué pendant
trois semaines (deux applications par jour) une crème contenant
2 % de 5 α-Avocuta®.
L’efficacité du traitement a été évaluée par la mesure des
scores lipidiques au niveau du front (évaluation visuelle, Sebufix
F16®), et par le biais de deux évaluations l’une
réalisée par les dermatologues, l’autre par les volontaires.
Au terme des trois semaines, nous avons enregistré une
diminution de 30 % de la production de sébum au niveau du
front (examen visuel des patchs). Cet effet a également été
visualisé par les dermatologues au niveau du nez
(– 33 %), des joues (– 30 %) et du menton
(– 31 %). L’efficacité du produit a également été
soulignée par les volontaires.
Ainsi, après 3 semaines, le 5 α-Avocuta®, formulé à
2 %, permet de réduire la production excessive de sébum au
niveau du visage, et améliore l’aspect de la peau. Les applications
topiques répétées du 5 α-Avocuta® sont par ailleurs bien
tolérées.
Les esters d’huile d’avocat qui composent le 5
α-Avocuta® constituent donc une réponse originale aux
problèmes d’hyperséborrhée.
Le Cyclocéramide®[15]
Origine et composition
La collaboration avec une équipe du CNRS (Laboratoire de catalyse
en chimie organique, UMR 6503-CNRS-ESIP, Poitiers) a permis de
mettre au point, le Cyclocéramide® (nom INCI :
undecyl dimethyl oxazoline), combinaison d’un acide gras d’origine
végétale (huile de coco) avec un amino alcool spécifique en
présence d’un catalyseur hétérogène recyclable. Ce procédé peut
être avantageusement classé au rang de la « chimie
verte » de part son caractère respectueux de l’environnement
(rejets quasi nuls) et la non-utilisation de solvants et composés
chimiques corrosifs. Le Cyclocéramide® est ensuite
purifié par distillation moléculaire. Cette molécule, appartient à
la famille des 2-oxazolines (( figure 9 )).
Activité pharmacologique
Cette molécule a été conçue afin d’optimiser sont efficacité
vis-à-vis de l’inhibition de l’activité PKC (protéine kinase C),
notamment dans le but de limiter la réaction inflammatoire. En
effet, la PKC apparaît comme un facteur-clé de la production des
médiateurs de l’inflammation, notamment de l’interleukine-1 [16].
Nous avons mis en évidence que le Cyclocéramide®
inhibait la PKC-β2 humaine in vitro (cellules Sf9, enzyme
recombinante) avec une IC50 de 33 μM.
D’autre part, le Cyclocéramide® présente des
activités anti-inflammatoires in vitro. Cette molécule est en effet
capable de limiter le relarguage de l’IL-1β dans le milieu de
culture de kératinocytes préalablement soumis au SDS (sodium
dodécyl sulfate) (( figure 10 )).
Suite à des travaux, réalisés sur cellules, et initiés avec
l’équipe Inserm 346, nous avons mis en évidence, en collaboration
avec l’équipe Inserm 503, les propriétés anti-inflammatoires du
Cyclocéramide® dans un modèle d’allergie de contact
primaire chez la souris [17]. Grâce à ce modèle, nous avons montré
que l’application topique de Cyclocéramide® (0,1 %,
une application/jour pendant trois jours consécutifs) réduisait de
manière très significative la réaction inflammatoire non spécifique
induite par une dose irritante de DNFB (dinitro-fluoro benzène) ((
figure 11
)) [18].
Le Cyclocéramide® a par ailleurs démontré son
efficacité clinique chez l’homme dans le cadre d’études en ouvert
et en double aveugle contre placebo chez des personnes présentant
une hyper-réactivité cutanée [19, 20].
Le Cyclocéramide®, inhibiteur de PKC, a démontré son
efficacité dans la modulation de la réaction inflammatoire
modélisée in vitro et in vivo, ainsi que dans la prise en charge de
l’hyper-réactivité cutanée chez l’homme.
Conclusion
Ces exemples reflètent l’évolution du savoir-faire du Centre de
recherche et développement des Laboratoires Expanscience, dans le
domaine de la chimie des lipides, et plus particulièrement dans la
rationalisation de leur composition et/ou structure dans le but
d’optimiser leurs propriétés pharmacologiques et leurs activités
cliniques. Fruits de cette stratégie, Soline®, le
Cyclocéramide® et le 5-α Avocuta® sont des
lipides naturels originaux, à l’excellente tolérance. Leur
efficacité démontrée dans le cadre d’études ouvertes ou en double
aveugle contre placebo font de ces molécules des actifs de choix
permettant de répondre aux exigences grandissantes de l’industrie
cosmétique.
Références
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16 Kiong Y, Harmon CS. Intreleukine-1beta is
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19 Chadoutaud B, Choulot JC, Piccardi N,
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20 Chadoutaud B, Choulot JC, Piccardi N,
Msika P, Nicolas JF. Double blind randomised trial
evaluation of a new product containing MMP and PKC inhibitors in
cutaneous hyper-sensitivity. J Invest Dermatol 2004 ;
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