La vitamine D : les nouvelles fonctions d’une ancienne vitamine

ARTICLE

Vitamine D, facteur de différenciation de l'épiderme

Les recherches de ces dix dernières années ont clairement montré que l'épiderme est à la fois le siège de la synthèse endogène de la vitamine D et un site d'action de cette vitamine [2, 3]. Dans ce tissu en effet, la 1,25-(OH)2D stimule in vitro et in vivo les étapes terminales de la différenciation des kératinocytes et des follicules pileux. Ces observations ont engendré toute une recherche sur les possibilités thérapeutiques qu'offrait une application locale de 1,25-(OH)2D chez les patients ayant un trouble de la différenciation de l'épiderme.

Le traitement des lésions de psoriasis a été au premier rang de ces recherches. Le psoriasis associe en effet une augmentation de la prolifération et un défaut de différenciation des kératinocytes associés à une activation locale des lymphocytes T. Les effets bénéfiques du traitement par la 1,25-(OH)2D ont été évidents dès les premières études [2, 3]. Ses effets positifs sur les lésions de psoriasis résultent d'une meilleure différenciation des kératinocytes et d'une diminution de l'inflammation et de l'infiltration par les cellules T auxiliaires [7]. Mais les effets indésirables de la 1,25-(OH)2D sur l'absorption intestinale du calcium, avec comme conséquence possible la survenue d'une hypercalcémie et de calcifications des tissus mous, ont rapidement poussé les industries pharmaceutiques à produire des analogues moins hypercalcémiants de la 1,25-(OH)2D. L'un des premiers de ces analogues, le calcipotriol, est maintenant utilisé en clinique humaine depuis une dizaine d'années dans le traitement des lésions de psoriasis [3, 8]. Contrairement à la 1,25-(OH)2D, cet analogue ne peut pas se lier à la protéine porteuse spécifique de la vitamine D dans le sang. Il est donc très rapidement catabolisé dès son passage dans les vaisseaux sanguins proches de l'épiderme. De ce fait, il est peu actif sur l'absorption intestinale du calcium et ses effets délétères, hypercalcémie par exemple, ne sont observés qu'en cas d'application étendue et prolongée sur la peau. Il est actuellement prescrit seul ou en association avec d'autres traitements locaux, corticostéroïdes, rétinoïdes, cyclosporine, ou irradiation ultraviolette [8].

Vitamine D, un facteur anti-cancéreux ?

Les effets positifs de la vitamine D sur la différenciation cellulaire ne s'exercent pas uniquement sur les cellules de l'épiderme. Cette vitamine favorise en effet la différenciation de la plupart de ses autres cellules cibles, dont les ostéoblastes et ostéoclastes, les chondrocytes, les entérocytes, les monocytes/macrophages et les précurseurs des cellules sanguines, ainsi que des cellules du système de reproduction telles que les cellules mammaires [2-5]. Cette action résulte en partie d'une modulation de proto-oncogènes, principalement c-myc et c-fos, dont l'expression est inhibée ou stimulée par la 1,25-(OH)2D, selon le type cellulaire et l'état quiescent ou non de la cellule.

La 1,25-(OH)2D agit aussi sur la prolifération-différenciation de toute une série de cellules tumorales qui expriment le récepteur de la vitamine D, le VDR (figure 1). Ces cellules sont aussi bien des lignées transformées que des lignées issues de tissus tumoraux, par exemple tumeurs du sein, de la prostate, du côlon, du poumon, du col de l'utérus, de la peau, de sarcome osseux, du tissu hématopoïétique [2-5]. La 1,25-(OH)2D inhibe la prolifération de ces cellules en les bloquant en phase G1, via un effet activateur sur la synthèse des protéines p21 et p27 [9], module la production et l'action de proto-oncogènes, dont c-myc et c-fos, et favorise l'apoptose de certaines lignées tumorales en inhibant la production de la protéine Bcl-2 [10]. À ces effets positifs sur la prolifération-différenciation cellulaire s'ajoutent d'autres effets qui concourent à l'action antitumorale de la vitamine D, comme l'inhibition de l'angiogenèse péri-tumorale et celle du développement de métastases [11].

Ces effets sur les lignées ou tissus tumoraux ont motivé la mise en route de travaux in vivo qui confirment l'effet antitumoral et anticancéreux de la vitamine D [2, 3, 5]. Ainsi, la 1,25-(OH)2D réduit significativement la survenue et la taille de tumeurs telles que mélanome, ostéosarcome, tumeurs du sein ou du côlon, chez l'animal. Elle allonge de 30 à 50 % l'espérance de vie d'animaux leucémiques ou porteurs de tumeurs et semble réduire la survenue de métastases. Cependant, comme pour le traitement du psoriasis, l'application de ces résultats en clinique humaine est limitée par l'hypercalcémie résultant des fortes doses de 1,25-(OH)2D requises. Parmi les nombreux analogues peu hypercalcémiants de la vitamine D, plusieurs paraissent capables de prévenir ou retarder l'évolution de leucémies ou de cancers [2, 10, 11]. Ils sont donc de bons candidats pour une éventuelle utilisation en clinique humaine. La tolérance et l'efficacité de l'un des premiers de ces analogues, EB1089, sont actuellement en cours d'évaluation dans les hépatocarcinomes [12].

Apports en vitamine D et prévention de cancers

Si la forme active de la vitamine D a un effet antitumoral incontestable in vivo et in vitro, l'influence délétère d'une carence en vitamine D sur le risque de cancer demeure controversée, de même que l'effet éventuellement préventif de suppléments vitaminiques D.

Deux localisations de cancer ne semblent pas influencées par le statut vitaminique D ou le statut calcique, les cancers buccaux et pharyngés [13] et les carcinomes baso-cellulaires de la peau [14]. À l'inverse, plus d'une quinzaine de travaux ont été publiés ces deux dernières années sur les liens possibles entre apports de vitamine D, et/ou de calcium, et incidence des cancers du côlon, du sein et de la prostate.

Ces travaux font suite à une étude épidémiologique qui, au début des années 90, avait mis à jour une association négative entre le risque de développer un cancer du sein, de la prostate ou du colon, et l'intensité de la lumière UV dans le rayonnement solaire du lieu de résidence aux États-Unis [15]. Cette association a rapidement suggéré un effet protecteur de la vitamine D sur la survenue de ces cancers, la synthèse endogène de cette vitamine dépendant directement de l'exposition aux rayons UV. La mise en évidence d'une corrélation négative entre concentrations circulantes en 25-(OH)D, la forme de réserve de la vitamine D, et cancer du côlon dans ces régions a apporté un argument supplémentaire en faveur de cette hypothèse. Enfin, une association similaire a été observée par d'autres auteurs, avec une incidence plus faible de cancer du sein et de la prostate dans des populations très exposées au soleil et ayant une alimentation riche en vitamine D [16, 17].

Mais ces associations n'excluent pas la possibilité que d'autres facteurs, dont des facteurs responsables de pollution atmosphérique, influencent à la fois l'incidence des cancers étudiés et l'accès au rayonnement UV solaire, et donc la production endogène de vitamine D.

Les résultats suggérant une association entre statut vitaminique D et risque de cancer sont peu convaincants en ce qui concerne le cancer de la prostate [18]. Ils sont plus probants pour le cancer du sein, même si l'incidence de ce cancer ne semble pas plus élevée chez les femmes carencées en vitamine D par rapport à celles ayant un statut vitaminique adéquat [17]. En effet, le risque de développer un cancer du sein pourrait être réduit chez les femmes vivant dans une région à forte intensité UV de la lumière solaire et ayant une alimentation riche en vitamine D [15, 17]. La même réduction de risque est observée chez des femmes recevant des suppléments quotidiens de l'ordre de 800 UI par jour, soit 4 fois les ANC 2000 [15, 17, 19]. Les fortes concentrations de vitamine D qui résultent de ces styles de vie et traitements pourraient théoriquement inhiber la prolifération et l'aptitude à métastaser des cellules mammaires tumorales par des actions à la fois locales et indirectes, via une augmentation du calcium de l'organisme. Ces résultats sont intéressants car ils permettent d'envisager une stratégie de prévention incluant des suppléments vitamino-calciques chez les femmes à risque élevé de cancer du sein. Cette stratégie est en effet plus simple que celle qui consiste à réduire les apports alimentaires en graisse animale, un facteur de risque probable de cancer du sein [19]. Mais des études bénéfice/risque d'une éventuelle supplémentation vitamino-calcique doivent être mises en place sur une durée suffisamment longue et dans des cohortes de grande taille avant qu'elle puisse être recommandée à grande échelle.

Enfin, les résultats concernant le cancer du côlon mettent en évidence, comme pour le cancer du sein, une diminution du risque de cancer chez les hommes et femmes vivant dans des régions très exposées aux UV solaires et/ou consommant des aliments riches en vitamine D et calcium [15, 20-22]. Comme pour le cancer du sein, cette association inverse peut refléter l'action d'autres facteurs, comme ceux participant à la pollution de l'atmosphère. Elle peut aussi refléter un effet des apports calciques plus qu'un effet propre de la vitamine D. En effet, d'autres études retrouvent une corrélation entre l'incidence du cancer du côlon et les apports spontanés en calcium, ou la prise de suppléments calciques, mais non avec les apports spontanés ou médicamenteux en vitamine D [22]. De plus, des suppléments de calcium de l'ordre de 1 à 2 grammes par jour, avec ou sans suppléments vitaminiques D, ou un régime apportant des produits laitiers pauvres en graisse et 800 mg de calcium par jour, diminuent les récidives de polypes et améliorent les valeurs des marqueurs de prolifération et de différenciation cellulaire, témoins biologiques d'un risque de cancer du côlon [20]. L'impact des apports calciques paraît donc déterminant, et leur mode d'action pourrait être de réduire les acides biliaires solubles et les acides gras dans les fécès, d'où une activité cytolytique plus faible dans l'épithélium colo-rectal.

Risque de développer un cancer et génotype du VDR

Un autre argument en faveur d'un rôle physiologique de la vitamine D sur la prévention de certains cancers émane de l'étude des variations non pathologiques du gène codant son récepteur spécifique, le VDR (polymorphisme). D'après les premiers résultats publiés, une association est possible entre risque de développer un cancer et génotype de ce VDR. Ainsi, la présence ou l'absence de certains sites de restrictions sur l'ADN du VDR (Bsm I, Fok I, site PolyA, Apa I) pourrait influencer la susceptibilité individuelle à développer un mélanome malin [23], un cancer du sein [24-26] ou un cancer de la prostate [24, 27]. Ces résultats restent cependant à confirmer, d'autres auteurs ne trouvant pas d'association, ni avec le cancer du sein [28] ni avec celui de la prostate [29, 30]. De plus, on ne connaît pas encore les effets des variations introniques observées sur l'expression du VDR et les effets de la 1,25-(OH)2D.

Vitamine D et défenses immunitaires

La 1,25-(OH)2D favorise également la différenciation des cellules des lignées hématopoïétiques et des monocytes-macrophages [2, 3, 31]. Les premières expériences en 1983-1984 ont montré son effet positif sur la différenciation de lignées leucémiques promyélocytaires (lignée HL-60) en cellules de type macrophagique. Ces résultats in vitro ont été depuis amplement confirmés et étendus à la mise en évidence de multiples effets sur les lignées normales de monocytes-macrophages circulants (figure 2). Ainsi, la 1,25-(OH)2D favorise la différenciation du monocyte en macrophage ainsi que la fusion de ces cellules pour donner naissance aux cellules multinucléées. Elle contrôle la prolifération et le recrutement de ces cellules en régulant les productions lymphocytaires et monocytaires de facteurs de croissance, tels que IL-3 et GM-CSF. Enfin, elle augmente la capacité d'adhérence, de phagocytose, de bactéricidie et de cytotoxicité antitumorale de ces cellules.

À l'inverse, la 1,25-(OH)2D semble capable de jouer un rôle immunosuppresseur. Elle diminue d'abord la capacité des monocytes-macrophages à activer les cellules T. Cet effet nécessite la présence d'IL-4 [32, 33] et résulte d'au moins trois effets connus [31, 32, 34]. La vitamine D inhibe en effet la différenciation et la maturation des cellules dendritiques, d'origine monocytaire, en cellules présentatrices d'antigènes. Elle augmente la capacité d'apoptose spontanées des cellules matures. Enfin, elle diminue l'expression par ces cellules des molécules HLA de classe II et celle de la protéine B7.2, un costimulateur de la reconnaissance des complexes majeurs d'histocompatibilité par les lymphocytes T. Elle diminue aussi la sécrétion d'IL-12 par les cellules présentatrices d'antigènes, une cytokine activant les lymphocytes Th1. Ces effets aboutissent au recrutement de lymphocytes T moins répondeurs, moins spécifiques et sécrétant moins de gamma-interféron.

La 1,25-(OH)2D agit aussi directement sur les cellules lymphocytaires en diminuant la production d'immunoglobulines par les lymphocytes B, la prolifération lymphocytaire T de phénotype CD4⁺ et CD8⁺, la production et la fonction cytotoxique des cellules tueuses (Natural Killer, NK, et Cytotoxic T Lymphocytes, CTL), et elle module l'activité immunosuppressive des lymphocytes T [2, 3, 31]. Son action s'exerce préférentiellement sur les cellules helper Th1 et principalement sur leurs sécrétions d'IL-2 et de gamma-interféron qui diminuent.

Les résultats obtenus in vivo confirment ces effets immunosuppresseurs de la vitamine D. L'administration chronique de 1,25-(OH)2D et de certains de ses analogues diminue les concentrations circulantes d'IL-2 et d'immunoglobulines IgG, sans modifier le nombre et la répartition des sous-types de lymphocytes circulants, ni celui des leucocytes et plaquettes [35].

Vitamine D et maladies auto-immunes

La carence en vitamine D ou l'invalidation du gène VDR s'accompagne de modifications biologiques des fonctions leucocytaires : capacité de phagocytose, de cytotoxicité, de production d'IgG et chimiotactisme, par exemple [3]. Mais elle n'entraîne pas de troubles cliniques majeurs des fonctions immunologiques [36].

En revanche, les actions immunosuppressives observées in vitro et in vivo ont ouvert la voie à toute une recherche sur les effets préventifs possibles de la 1,25-(OH)2D sur la survenue de maladies auto-immunes. Les premiers résultats obtenus chez l'animal sont encourageants. Ils montrent que la 1,25-(OH)2D, et certains de ses analogues moins hypercalcémiants, retarde l'apparition du diabète auto-immun de type I chez la souris NOD [2, 37], un effet associé à une augmentation de la capacité d'apoptose des thymocytes [38]. L'administration chronique de 1,25-(OH)2D, ou d'analogues, agit de même en synergie avec d'autres immunosuppresseurs, comme la cyclosporine, pour retarder l'évolution d'encéphalomyélites auto-immunes chez l'animal [39], de même que l'évolution de glomérulonéphrites expérimentales et, à un moindre degré, celle du lupus érythémateux [2].

Une autre application de ces effets immunosuppresseurs de la 1,25-(OH)2D est envisagée, à savoir la prévention du rejet de greffes d'organes ou de tissus après transplantation. Cet axe de recherche donne lui aussi des résultats intéressants, l'administration de 1,25-(OH)2D chez l'animal allongeant la survie d'hétérogreffes de tissus ou d'organes, dont le cœur, de façon comparable ou supérieure à l'administration de cyclosporine seule [2, 40].

Enfin, comme pour les cancers du côlon et du sein, il semble que le génotype du VDR soit l'un des multiples traits génétiques influençant les susceptibilités individuelles à développer une maladie auto-immune. Ainsi, les premières études d'un petit nombre de patients montrent une fréquence plus élevée d'un certain génotype du VDR (BsmI, Apa I) chez les patients ayant un diabète de type I [41] et chez ceux ayant un lupus érythémateux, surtout s'il se complique de néphrite [42].

Vitamine D, tuberculose et autres granulomatoses

Un autre champ de recherches actives dans le domaine des relations vitamine D/cellules immunitaires concerne les granulomatoses, et plus particulièrement la tuberculose. Dans ces granulomes, la 1,25-(OH)2D active la différenciation des monocytes/macrophages et leur transformation en cellules géantes, elle favorise la mycobactéricidie et contrôle l'activité du granulome en modulant la production de nombreuses cytokines, dont l'interféron gamma, IL-1, et les PGE2 et l'expression de leurs récepteurs [2].

Un maillon supplémentaire dans la chaine d'événements contrôlant ce granulome provient de la possibilité des cellules du granulome à produire elles-mêmes la 1,25-(OH)2D. Une telle production a été observée dans plusieurs types de granulomes, dont ceux formés au cours de la sarcoïdose, de la lèpre et de la tuberculose [2, 43, 44]. Cette production élève les concentrations locales de 1,25-(OH)2D jusqu'à des niveaux permettant de contrôler le granulome.

En cas de lésions étendues, cette synthèse extra-rénale de 1,25-(OH)2D est déversée dans le sang, augmentant de ce fait les concentrations circulantes de 1,25-(OH)2D. Cette surproduction entraîne une augmentation de l'absorption intestinale du calcium et est responsable des hypercalcémies observées dans la sarcoïdose, la tuberculose et les autres granulomatoses [43, 44]. Cette production pathologique entraîne également un épuisement rapide des réserves en vitamine D, d'où une carence en vitamine D qui pourrait en retour aggraver la maladie [45, 46].

Ainsi, la vitamine D semble jouer un rôle prépondérant dans les défenses de l'organisme contre la tuberculose et contre les agents responsables d'autres granulomatoses, et la carence en vitamine D pourraît diminuer ces défenses. Cependant, l'administration de vitamine D chez de tels patients comporte un risque non négligeable d'induire une hypercalcémie et des calcifications des tissus mous, en raison de la production locale de 1,25-(OH)2D par le granulome.

Enfin, comme pour les maladies auto-immunes, le génotype du VDR pourrait influencer les réponses de l'organisme à la présence des agents responsables de granulome. Une plus grande fréquence de certains génotypes du VDR a ainsi été observée dans des populations de patients porteurs de tuberculose [45] ou de pathologies voisines [47].

CONCLUSION

Bien que commencée il y a plus de 80 ans, l'exploration des actions de la vitamine D est loin d'être terminée. Si la plupart des actions récemment découvertes ne semblent pas refléter des fonctions physiologiques essentielles de cette vitamine, elles permettent néanmoins d'envisager la création de nouveaux outils thérapeutiques en cancérologie, immunologie et transplantation. Elles ont également ouvert la voie à des recherches sur le rôle protecteur éventuel de facteurs nutritionnels, tels que les apports en vitamine D et en calcium, sur la survenue des cancers du côlon et du sein, en particulier. D'autres actions de la vitamine D demandent à être plus finement évaluées, par exemple celles qui s'exercent sur le système nerveux central, les organes de reproduction et la croissance.

Enfin, l'identification du gène codant le récepteur de la vitamine D et la mise en évidence de variations de ce gène dans la population générale ont permis l'observation d'associations entre génotype du VDR et susceptibilité à développer des pathologies en partie liées à la vitamine D. Ces résultats doivent être confirmés, mais il est probable que d'autres traits génétiques liés à l'activité de la vitamine D interviennent également, comme par exemple des variations du gène codant la transformation de la vitamine D en sa forme active. La compréhension des fonctions physiologiques de la vitamine D et le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques et nutritionnelles devront dorénavant intégrer ces facteurs génétiques, au même titre que les facteurs environnementaux connus pour influencer le statut vitaminique D et son métabolisme, comme l'exposition au soleil et les apports alimentaires en vitamine D, calcium et phosphates.

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