John Libbey Eurotext

Annales de Biologie Clinique

Suivi biologique de l’héparinothérapie : intérêt clinique et aspects pratiques Volume 74, numéro 6, Novembre-Décembre 2016

Tableaux

L’héparine non fractionnée (HNF) et les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) sont deux armes majeures de l’arsenal thérapeutique de l’anticoagulation. En raison de sa réponse clinique variable, l’HNF nécessite un monitoring biologique étroit. En revanche, l’intérêt du suivi des HBPM est controversé mais peut être conseillé dans certaines situations particulières comme les poids corporels extrêmes, l’insuffisance rénale, la grossesse et la pédiatrie ou lors d’un accident hémorragique. Contrairement aux traitements à dose curative, le suivi biologique d’un traitement prophylactique à base de dérivé héparinique n’a pas démontré d’intérêt dans la prise en charge des patients, même dans les populations à risque hémorragique élevé (petits poids, insuffisants rénaux, patients âgés…) [1].

Le but de cet article est de définir pourquoi, quand et comment suivre les anticoagulants parentéraux traditionnels.

Propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques

Les agents anticoagulants parentéraux peuvent être divisés en deux classes : les anticoagulants indirects (HNF, HBPM, fondaparinux et danaparoïde) qui exercent leur activité en potentialisant l’effet de l’antithrombine, un inhibiteur endogène de différents facteurs activés (IIa, Xa, IXa, XIa, XIIa et plasmine…) et les anticoagulants directs (hirudine, bivalirudine et argatroban) ciblant directement la thrombine.

L’HNF est un mélange hétérogène de chaînes mucopolysaccharidiques qui, en se liant à l’antithrombine via une séquence pentasaccharidique, catalyse l’inactivation de la thrombine, du facteur Xa et d’autres facteurs activés. L’HNF se lie également de manière non spécifique à d’autres protéines, cellules endothéliales et macrophages, ce qui conduit à des propriétés pharmacocinétiques (cinétique de clairance complexe) et pharmacodynamiques imprévisibles et à une réponse clinique variable. Le pic d’activité et la durée de l’effet n’augmentent pas de façon proportionnelle avec l’augmentation des doses thérapeutiques (demi-vie apparente : 30 à 150 min en fonction de la dose administrée) [3, 4].

Les HBPM proviennent de la dépolymérisation chimique ou enzymatique de l’HNF. Des procédés de dépolymérisation différents existent sur le marché, les préparations obtenues contiennent, dès lors, un mélange de chaînes de longueur variable selon la molécule étudiée et donc des propriétés pharmacocinétiques et un effet anticoagulant également différents. Les HBPM présentent une réponse anticoagulante plus prévisible que l’HNF. Cela s’explique par le fait que leur chaîne de glycosaminoglycanes, plus courte, a une affinité moindre pour les protéines plasmatiques. Cette théorie a cependant été remise en question par une étude réalisée in vitro. Celle-ci met en évidence une variation interindividuelle de la réponse pharmacodynamique in vitro aussi élevée pour l’HNF que pour n’importe quelle HBPM (soit 25 %) lorsqu’elle est mesurée par un test de coagulation global comme le test de génération de thrombine [5, 6]. Ceci doit être confirmé in vivo. En outre, grâce à une liaison réduite à l’endothélium et aux macrophages, les HBPM ont également une demi-vie plus longue que l’HNF et celle-ci est indépendante de la dose administrée (3 à 6 heures après l’injection sous-cutanée). Il faut souligner que les HBPM à chaînes plus longues ont des demi-vies plus courtes que les HBPM à chaînes réduites et sont, par conséquent, moins sujettes à l’accumulation. Il est, en effet, important de noter que les HBPM sont éliminées par les reins et peuvent donc s’accumuler dans le plasma de patients atteints d’insuffisance rénale. L’incidence des thrombopénies induites par l’héparine (TIH) est également plus faible pour les HBPM que pour l’HNF et ce, grâce à une liaison moindre aux plaquettes et au facteur 4 plaquettaire (PF4). Une réduction de la liaison aux ostéoblastes résulte, enfin, en une diminution des problèmes d’ostéoporose [2, 7].

Le fondaparinux, obtenu par synthèse chimique, mime le pentasaccharide actif des dérivés hépariniques. Il est uniquement éliminé par voie rénale (demi-vie : 17 h) [8]. Le danaparoïde sodique est un mélange de glycoaminoglycanes (sulfate d’héparane, sulfate de dematane et sulfate de chondroïtine) potentialisant l’effet de l’antithrombine dans son inhibition du facteur Xa. L’argatroban est, quant à lui, un inhibiteur direct et réversible de la thrombine libre et liée au thrombus. Cette petite molécule, obtenue par synthèse chimique, est éliminée par le foie (demi-vie : 45 min) via un processus générant 3 intermédiaires actifs [9].

Il est important de noter que l’inhibition de la thrombine nécessite la formation du complexe antithrombine-thrombine-héparine, ce qui n’est possible que lorsque le dérivé héparinique possède des chaînes longues de plus de 18 saccharides. L’inhibition du facteur Xa se contente, quant à elle, du pentasaccharide car le complexe à former ne comprend que l’héparine et l’antithrombine. Ceci explique l’activité anti-Xa exclusive du fondaparinux. Toutes les molécules de l’HNF contenant par convention au moins 18 saccharides, celle-ci possède dès lors un rapport d’activité anti-Xa/anti-IIa égal à 1. Les HBPM, ayant une plus faible proportion de longues chaînes, leur activité inhibitrice est moindre vis-à-vis de la thrombine par rapport au facteur Xa. Le rapport d’activité anti-Xa/anti-IIa varie, selon la proportion de longues chaînes, de 1,8 à 3,6 selon les molécules, ce qui n’a, dans les connaissances actuelles, pas d’impact clinique d’un point de vue des complications hémorragiques ou thrombotiques (tableau 1). Le rapport d’activité anti-Xa/anti-IIa du danaparoïde est de 22 [2, 3].

Prélèvement, traitement et conservation des échantillons

Le prélèvement et le traitement des échantillons sont des étapes très importantes du suivi de ces molécules. En effet, il a été démontré que les différents composants du système de prélèvement (taille de l’aiguille, composition du tube collecteur, concentration en citrate de sodium, etc.) pouvaient potentiellement influencer les résultats des tests de coagulation [10]. Une contamination de la solution de citrate par un ion bivalent comme le magnésium influence, par exemple, le temps de Quick [11]. Il est, dès lors, conseillé de respecter les recommandations internationales afin d’assurer un prélèvement optimal [10, 12, 13].

De plus, lors du délai entre le prélèvement et la centrifugation, il y a un risque d’activation plaquettaire avec libération de PF4. Celui-ci neutralise l’héparine et entraîne une sous-estimation de l’activité anti-Xa, ce qui pose problème pour le suivi biologique de l’HNF et des HBPM. Par conséquent, si l’échantillon est prélevé dans un tube citraté, la centrifugation doit idéalement avoir lieu dans l’heure suivant le prélèvement [14]. Il est, dès lors, conseillé de prévenir le laboratoire avant la réalisation de la prise de sang. L’échantillon devra ensuite être analysé endéans les 4 heures [15]. Le laboratoire demande d’être prévenu à l’avance afin d’acheminer l’échantillon au plus vite au poste de travail dès son arrivée au laboratoire. De plus, les réactifs doivent rester 30 minutes à température ambiante avant que l’on puisse réaliser le test. Les contrôles doivent également rester 30 minutes sur la paillasse après leur reconstitution. Notons que prélever l’échantillon dans un mélange de citrate 109 mM, théophylline, adénosine et dipyridamole (CTAD) permet d’augmenter le délai acceptable entre la prise d’échantillon et la centrifugation à 4 heures [16, 17]. Enfin, l’héparinémie diminue plus rapidement dans des tubes citratés contenant un volume d’air important entre le niveau de remplissage optimal du tube et son bouchon suite à une activation plaquettaire accélérée. Cet effet disparait lors de l’utilisation du CTAD [18].

L’heure du prélèvement a également toute son importance et dépend de la molécule ainsi que du schéma d’administration. Lors d’un traitement par héparine sodique (HNF) en perfusion intraveineuse, l’échantillon peut être prélevé, à chaque changement de dose, à n’importe quel moment, préférablement 4 à 6 heures après le début de l’administration. En cas d’administration d’héparine calcique (HNF) par voie sous-cutanée, le prélèvement s’effectue à mi-chemin entre deux injections (6 heures après l’injection si schéma de 2 injections par jour, 4 heures après l’injection si schéma de 3 injections par jour). L’activité anti-Xa doit être mesurée au pic maximal d’activité, soit 2 à 3 heures après l’injection pour le fondaparinux, 3 à 4 heures après l’injection pour les HBPM nécessitant 2 injections par jour (énoxaparine, daltéparine, nadroparine) et 4 à 6 heures après l’injection pour les HBPM nécessitant 1 seule injection par jour (tinzaparine et nadroparine) (tableau 2) [1].

Bilan biologique prétraitement

Il est important de connaître les valeurs de l’hémogramme dont les plaquettes, du temps de prothrombine (TP) et du temps de céphaline + activateur (TCA) du patient avant de prescrire un anticoagulant à dose prophylactique ou thérapeutique. La fonction rénale, en utilisant la formule de Cockcroft et Gault, doit également être explorée [1]. Cette formule a, en effet, été utilisée dans la majorité des essais cliniques menés avec les anticoagulants. En France, les HBPM à dose curative sont contre-indiquées en cas d’insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min). Le fondaparinux, aussi bien à dose curative que prophylactique, est également contre-indiqué lors d’une insuffisance rénale.

ClCr=F×140âge×poids×1,737,2×Cp×S

où F = 1,0 chez l’homme et 0,85 chez la femme, âge (année), poids (kg), Cp = concentration en créatinine plasmatique ou sérique (mg/L), S = surface corporelle (m2).

Héparine non fractionnée

Le suivi biologique d’un traitement par HNF à dose curative peut se faire par la mesure de l’activité anti-Xa ou du TCA. Les recommandations actuelles préconisent d’atteindre une activité anti-Xa comprise entre 0,3 et 0,7 U/mL ou un allongement correspondant du TCA.

Un suivi est-il utile ?

En raison de sa réponse clinique variable, un traitement par HNF nécessite un suivi biologique permettant d’adapter la dose sur base des résultats d’analyse.

La 9e édition des recommandations de l’ACCP (American college of chest physicians) suggère de privilégier la posologie ajustée au poids sans suivi biologique plutôt que la posologie fixe ou ajustée au poids avec suivi biologique chez les patients présentant des thromboembolies veineuses (TEV) traitées par HNF sous-cutanée [19].

En effet, certaines études ont montré que le suivi biologique de l’HNF à dose thérapeutique n’était pas toujours nécessaire dans le traitement de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV). Une étude randomisée sur des patients avec une MTEV a prouvé que, sans suivi biologique, l’utilisation d’HNF sous-cutanée ajustée au poids est aussi sûre et efficace que celle des HBPM également ajustées au poids, ce qui suggère qu’un suivi biologique par le TCA n’est peut-être pas nécessaire [20]. Néanmoins, les patients sélectionnés dans cette étude étant jeunes (âge moyen : 60 ans) avec un poids moyen élevé (82 kg), il serait imprudent de généraliser ces résultats au traitement de MTEV chez une femme âgée et de faible poids. En outre, une étude rétrospective récente a montré que le suivi biologique de routine et l’ajustement de la dose d’héparine pouvaient s’avérer inutiles chez les patients recevant des doses supérieures à 30 000 unités/jour [21], vu que leur TCA correspondait à une activité anti-Xa supérieure à 0,2 UI/mL pendant en moyenne 92 % de leur temps d’action.

Notons que le suivi biologique de l’HNF reste indispensable lors de sa prescription dans d’autres indications plus largement répandues que la TVP associée ou non à l’EP (SCA [22-24], bypass cardiopulmonaire…).

Dès lors, les recommandations françaises sont plus prudentes : « L’HNF peut être prescrite par voie sous-cutanée selon un schéma posologique adapté au poids corporel uniquement et sans surveillance biologique en cas d’accès impossible ou difficile à un plateau de biologie » [25].

Le suivi biologique est également utilisé pour prévenir les saignements mais son utilité reste controversée [26]. Notons finalement que les preuves liant les concentrations plasmatiques en héparine à la survenue d’hémorragie ou de thrombose sont peu robustes [19].

Tests globaux de coagulation

Dans les recommandations françaises, l’effet anticoagulant de l’HNF, qu’elle soit prescrite par voie sous-cutanée ou par voie intraveineuse, doit être surveillé par la mesure de l’activité anti-facteur Xa ou par le temps de céphaline + activateur (TCA) pour les traitements curatifs (Grade A).

Temps de céphaline + activateur (TCA)

Le test le plus couramment utilisé pour suivre un traitement par HNF est le TCA.

Les différents réactifs disponibles sur le marché montrent une sensibilité variable à l’héparine. En effet, une étude française a récemment montré une augmentation du TCA pouvant varier, selon le réactif utilisé, de 1,6 à 3,6 fois et de 3 à 8 fois le temps du témoin pour une activité anti-Xa de 0,3 et 0,7 UI/mL, respectivement [27]. De plus, des réactifs trop sensibles ne permettent pas une mesure chronométrique précise et ne devraient donc pas être utilisés pour le suivi biologique de l’HNF [28, 29]. En outre, les coagulomètres à méthode de mesure mécanique en point final ont montré une plus grande sensibilité que ceux utilisant une méthode optique [30]. On note également que la variabilité des résultats de TCA est plus faible lorsqu’on compare des combinaisons de réactif/instrument similaires par rapport à des résultats obtenus sur des combinaisons réactif/instrument différents [29]. De plus, lorsqu’on utilise le même modèle d’instrument et le même lot de réactif mais dans des laboratoires différents, on retrouve des différences statistiquement et cliniquement significatives pour l’intervalle de valeurs thérapeutiques. Cela s’explique par une variation dans les échantillons de plasma individuels ainsi que par des variables pré-analytiques et analytiques qui peuvent varier considérablement entre les hôpitaux. La détermination d’un unique intervalle thérapeutique à partir d’un seul établissement faisant partie d’un ensemble d’hôpitaux est à proscrire [31].

Actuellement, l’ACCP contre-indique l’utilisation d’une cible fixe de TCA en secondes quelle que soit l’indication thérapeutique de l’héparine non fractionnée [2, 3, 32]. Chaque laboratoire doit plutôt déterminer un intervalle thérapeutique de ratio TCA pour chacune des combinaisons d’instrument/réactif qu’il possède et pour chaque nouveau lot de céphaline. Sur base d’une étude prospective réalisée en 1972 [33], un ratio TCA (TCA du patient divisé par un temps témoin pour un réactif donné) de 1,5 à 2,5 a été adopté comme intervalle thérapeutique pour l’HNF. Le TCA témoin doit être établi par chaque laboratoire, à chaque changement de lot de réactif en tenant compte de l’automate utilisé : il est, en général, défini par la moyenne arithmétique du TCA d’au moins 30 volontaires sains. Cette zone de ratio TCA de 1,5 à 2,5 correspond à des concentrations en héparine de 0,3-0,7 UI/mL lorsqu’elles sont déterminées par le test anti-Xa [34]. La procédure de définition de l’intervalle thérapeutique n’est pas établie et reste débattue [35-37]. La méthode la plus précise pour déterminer le ratio TCA équivalent à 0,3-0,7 UI/mL est de mesurer le ratio TCA et l’activité anti-Xa de plasma de patients traités avec différentes concentrations d’anti-Xa. Enrichir un pool de plasma normal avec de l’héparine à différentes concentrations est déconseillé car cette méthode ne tient pas compte du métabolisme in vivo de l’héparine et conduit à un plus grand allongement du TCA par rapport aux patients traités. Il convient ensuite d’utiliser une relation de régression linéaire pour calculer les ratios TCA équivalents à des valeurs de 0,3 à 0,7 UI/mL d’activité anti-Xa. Cependant, il faut souligner que cette méthode de calibration peut ne pas améliorer la concordance inter-laboratoires pour le suivi biologique de l’HNF [38]. Cette détermination de l’intervalle thérapeutique dans chaque laboratoire est un obstacle à l’utilisation du TCA dans la surveillance des traitements par HNF [1].

Temps de coagulation activé

Le temps de coagulation (ACT, activated clotting time)activé est utilisé pour le suivi, en délocalisé, de doses plus élevées d’HNF administrées à des patients lors d’une intervention coronarienne percutanée (ICP) ou lors d’une circulation extracorporelle (CEC). Avec ces doses, le TCA s’allonge au point de devenir non-mesurable et non-fiable. Cependant, ces deux interventions induisent des anomalies majeures de l’hémostase qu’il est important de suivre [39-51].

La cible de l’ACT avait été déterminée par des documents historiques en 1955 et 1978 [52, 53]. La pertinence clinique de cette cible reste cependant à définir : elle n’a jamais été validée par des études prospectives et les réactifs et instruments utilisés ont changé au fil des années.

La gestion idéale de l’anticoagulation pendant une circulation extracorporelle [54, 55] et pendant l’ablation par cathéter lors d’une fibrillation auriculaire [56-58] est toujours controversée avec un large éventail de procédures disponibles. Pendant la procédure d’ablation de la FA, il est à présent recommandé d’atteindre et de maintenir un ACT de 300 à 400 secondes afin de réduire le risque de thromboembolie systémique [59]. Cependant, l’ACT est affecté par un grand nombre de variables pré-analytiques [60] et analytiques [61, 62]. De plus, en raison de différences physiologiques de l’hémostase et d’effets de dilution de la circulation extracorporelle chez les nourrissons, on ne peut extrapoler la gestion de l’anticoagulation des adultes et enfants plus âgés aux nouveau-nés [63].

Tests spécifiques

Tests chromogéniques anti-Xa

Le suivi d’un traitement par héparine non fractionnée peut également être réalisé par la mesure de l’activité anti-Xa.

Le test est réalisé en diluant le plasma du patient dans un tampon et en incubant ce plasma dilué avec une concentration standard de FXa. Le dosage de l’activité anti-Xa est, en effet, basé sur la capacité de l’héparine à accélérer l’inhibition d’une concentration standard de FXa en présence de l’antithrombine endogène. Il existe 2 types de réactifs en fonction de l’apport ou non d’antithrombine exogène dans le tampon de dilution. Ce tampon peut également contenir du sulfate de dextran. Le sulfate de dextran est ajouté pour se lier de manière compétitive aux protéines neutralisant l’héparine et déplacer ainsi l’héparine masquée, ce qui permet de restaurer l’activité fonctionnelle totale contre le facteur Xa [64].

Notons que les tests qui ajoutent de l’AT exogène ou du sulfate de dextran peuvent surestimer l’activité in vivo réelle de l’HNF, de l’HBPM ou du fondaparinux chez les patients avec un excès de protéines plasmatiques ou un déficit en AT [65]. Ce phénomène se rencontre également chez les nouveau-nés étant donné que le fonctionnement de leur antithrombine est significativement diminué et que le fait d’ajouter de l’antithrombine exogène ne permet plus de refléter l’état physiologique [66].

Cette théorie est cependant controversée. En effet, certains pensent que la mesure de l’activité anti-Xa sans ajout d’AT, exogène est à proscrire chez les patients ayant une maladie hépatique accompagnée d’une carence acquise en AT, car ce test sous-estime artéfactuellement les concentrations en héparine. L’augmentation des doses envisagée par des niveaux faibles d’activité anti-Xa conduira potentiellement à un risque important de saignement. Cependant, lors de cette étude, l’ajout d’AT exogène corrige les concentrations et serait, dès lors, correct [67, 68].

Il est urgent de mettre en place des études cliniques concernant le suivi biologique, l’efficacité et la sécurité des héparines chez les patients cirrhotiques afin d’améliorer leur prise en charge antithrombotique.

Il existe des différences entre les méthodes de mesure d’activité anti-Xa disponibles dans le commerce mais elles ont peu d’impact sur le plan clinique [35]. La fréquence des tests et les intervalles thérapeutiques sont mentionnés dans le tableau 2[27].

L’avantage de la mesure de l’activité anti-Xa par rapport au TCA est qu’elle n’est ni influencée par la variation en protéines inflammatoires comme le facteur VIII ou le fibrinogène, ni par les déficits en facteur, ni par les anticoagulants lupiques circulants. L’activité anti-Xa est donc préférable au TCA, en particulier chez les enfants de moins de 1 an [69], en cas de TCA prolongé avant l’initiation du traitement et chez les patients présentant un syndrome inflammatoire important affectant le TCA [35]. Lorsque l’allongement du TCA de base est dû à la présence d’un anticoagulant lupique, un réactif insensible (donnant un TCA de base situé dans les limites de référence) doit être utilisé [15].

Un déficit qualitatif ou quantitatif en AT doit être évoqué lorsqu’on observe une résistance clinique ou biologique à l’héparine, ce qui se traduit par un TCA anormalement court et une activité anti-Xa faible (dans le cas où elle est mesurée par un procédé sans ajout in vitro d’antithrombine). Il existe d’autres causes de résistance au traitement (doses non adaptées au poids corporel, hyperplaquettoses[70], hyperfibrinogénémie…) [71].

Enfin, une récente étude rétrospective de cohorte à grande échelle a montré que les patients présentant un allongement disproportionné du TCA par rapport à l’activité anti-Xa avaient un taux de mortalité dans les 30 jours plus élevé et un risque accru de saignement. Si ces données sont confirmées de façon prospective, il pourrait être utile de mesurer à la fois le TCA et l’activité anti- Xa [72].

Héparines de bas poids moléculaire

Les HBPM présentent une réponse anticoagulante plus prévisible que l’HNF.

Un suivi est-il utile en routine ?

Les recommandations de l’ACCP ainsi que les recommandations françaises n’indiquent pas un suivi biologique régulier du traitement par HBPM (Grade 1C) [34]. En règle générale, les HBPM sont administrées sous la forme de doses fixes ou ajustées au poids, et ce, sans suivi biologique. En effet, une étude randomisée contrôlée comparant des traitements de la TEV par daltéparine suivis biologiquement par rapport à d’autres non suivis n’a démontré aucun avantage du suivi biologique [73]. De plus, les données sur la corrélation entre les niveaux d’activité anti-Xa et le risque de saignement sont controversées [2]. La corrélation entre les niveaux d’activité anti-Xa et l’efficacité antithrombotique est faible [74]. En outre, le suivi biologique de routine des niveaux d’activité anti-Xa est coûteux et peu pratique pour les médecins, les patients et les laboratoires.

Quel test utiliser ?

Les HBPM peuvent entraîner une prolongation du TCA (à partir de 0,6 UI/mL d’HBPM) [28] mais cet effet sur le TCA est moindre par rapport à l’HNF. Cette action sur le TCA dépend de l’activité anti-IIa de la molécule et varie donc en fonction des spécialités. Par conséquent, dans le suivi biologique d’un traitement à base d’HBPM, le TCA n’est pas utilisable et on recommande à la place la détermination de l’activité anti-Xa [3]. Les recommandations préconisent de contrôler l’intensité de l’anticoagulation par la mesure de l’activité anti-Xa au pic de concentration (4 heures après l’administration) et de se référer à différentes valeurs cibles issues des essais cliniques et liées au type d’HBPM et à sa fréquence d’administration. Les valeurs d’activité anti-Xa seuil définissant un surdosage n’ont pas encore été étudiées pour toutes les molécules(tableau 2) [1, 2, 75].

Cependant, une des principales limites de la mesure de l’activité anti-Xa est le fait que les seuils thérapeutiques ne sont pas toujours validés en termes de résultats cliniques [27]. Les autres limites de la mesure de l’activité anti-Xa sont la variabilité entre les différents dosages chromogéniques disponibles dans le commerce [76, 77] et l’importante variation inter-laboratoire observée au niveau des résultats [28].

Situations particulières

Un suivi biologique systématique n’est pas préconisé mais peut être utile dans certaines situations particulières.

Grossesse

Les HBPM sont les anticoagulants indiqués lors d’une grossesse. Cependant, la grossesse est caractérisée par une augmentation du volume de distribution et de la filtration glomérulaire au fur et à mesure que celle-ci progresse.

C’est pourquoi certains auteurs recommandent une administration des HBPM via un schéma de 2 injections par jour. Cependant, beaucoup de cliniciens utilisent le schéma d’administration en 1 injection par jour, celui-ci, plus simple, améliore la compliance [78].

Une adaptation des doses selon la prise de poids au cours de la grossesse devrait être considérée mais est controversée. En effet, selon certaines études réalisées chez des patientes enceintes recevant des doses thérapeutiques de tinzaparine, plus la grossesse évolue, plus les taux d’activité anti-Xa sont faibles [79, 80]. Ces observations suggèrent que pour cette catégorie de patientes des doses plus élevées ajustées au poids de la patiente peuvent être nécessaires pour obtenir l’effet anticoagulant désiré. Cependant, une étude prospective unicentrique récente auprès de femmes enceintes nécessitant un traitement anticoagulant pendant leur grossesse (sous tinzaparine à raison d’une dose quotidienne de 175 UI/kg) a montré qu’une anticoagulation ajustée au poids ne permettait pas d’atteindre les niveaux thérapeutiques visés pendant la grossesse. En effet, plus de 50 % des patientes présentaient un état d’anticoagulation infra-thérapeutique. Un ajustement des doses tenant uniquement compte de la prise de poids lors de la grossesse ne semble donc pas suffisant [81].

Une autre possibilité serait d’adapter les doses selon le résultat d’activité anti-Xa. L’ACCP et l’ESC (European society of cardiology) recommandent actuellement l’ajustement des doses d’HBPM selon le pic d’activité anti-Xa (4 h après l’injection d’HBPM) chez les femmes enceintes porteuses d’une valve cardiaque mécanique. Cependant, des cas de thromboses valvulaires ont été rapportés chez des patientes dont le niveau d’activité anti-Xa au pic atteignait les concentrations recommandées. Dès lors, d’autres auteurs ont mesuré l’activité anti-Xa à la vallée (juste avant la prochaine dose d’HBPM) et ont observé que celle-ci était infra-thérapeutique chez la majorité des patientes. Ceci est probablement expliqué par l’augmentation de la clairance pendant la grossesse. Une mesure de l’activité anti-Xa au pic n’est donc peut-être pas suffisante et il serait dès lors intéressant d’étudier également les valeurs résiduelles d’activité anti-Xa afin de garantir une anticoagulation efficace durant l’entièreté de l’intervalle entre deux doses [82-84]. D’autres études sur le sujet sont indispensables.

Chowdary et al. proposent, quant à eux, l’utilisation du test de génération de thrombine (TGT) dans le suivi d’un traitement par HBPM chez une femme enceinte. Cette étude rapporte une association entre les niveaux d’activité anti-Xa et les différents paramètres de TGT (aire sous la courbe, hauteur du pic, tmax). Plus l’activité anti-Xa est élevée plus l’aire sous la courbe et la hauteur du pic diminuent, contrairement au tmax qui augmente. Ils ont également observé une variation significative des valeurs absolues des paramètres de TGT entre les individus pour une valeur d’activité anti-Xa donnée. L’utilisation du TGT permettrait de réduire le risque thrombotique lié à une anticoagulation insuffisante chez la femme enceinte, en raison d’une activité anti-Xa normale [85].

Obésité

L’obésité est un important facteur de risque de thromboembolie veineuse [86] et les doses standards établies ne sont pas optimales chez ces patients [87-89]. Les recommandations de l’ACCP préconisent des doses basées sur le poids chez les patients obèses recevant de l’HBPM en prophylaxie ou en traitement curatif (Grade 2C) [34].

Dans une méta-analyse incluant des données de 921 patients avec un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 30, le taux de saignements majeurs n’était pas augmenté chez les patients obèses par rapport aux patients non obèses lorsque la dose d’HBPM était ajustée en fonction du poids corporel total [2]. Dans une étude prospective réalisée récemment sur 3 928 patients hospitalisés souffrant d’obésité morbide, la thromboprophylaxie à haute dose permettait de réduire de moitié le risque de TEV symptomatique sans risque accru de saignement [90]. Pour la thromboprophylaxie à l’énoxaparine et à la nadroparine à dose fixe, il existe une corrélation inverse entre la masse corporelle et l’activité anti-Xa chez les patients obèses [2, 87]. La prescription quotidienne d’environ 0,5 mg/kg d’énoxaparine permet d’atteindre des niveaux d’activité anti-Xa proches des valeurs cibles [91].

En conclusion, chez les patients atteints d’obésité, l’adaptation des doses selon le poids du patient est recommandée. Des études complémentaires concernant les doses optimales et les mesures d’activité anti-Xa liées sont, cependant, encore nécessaires.

Insuffisance rénale

Étant donné l’élimination rénale des HBPM, il existe une relation inverse entre la clairance à la créatinine et les taux d’activité anti-Xa chez des patients traités par l’énoxaparine [2, 92, 93]. Le risque de complications hémorragiques est plus élevé chez les patients atteints d’insuffisance rénale [2, 94, 95]. La dose correcte d’HBPM à administrer chez ces patients n’est donc pas évidente à estimer.

Les données concernant l’accumulation des HBPM autres que l’énoxaparine sont limitées. Cependant, il a été observé qu’utilisées aux doses thérapeutiques classiques, les clairances de la nadroparine et de la daltéparine sont également corrélées à la clairance à la créatinine [96-99]. Cette corrélation n’est par contre pas retrouvée avec la tinzaparine. Cette différence au niveau de la tinzaparine chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère peut s’expliquer par un métabolisme hépatique, probablement lié au poids moléculaire plus élevé de la tinzaparine par rapport aux autres HBPM.

Afin d’optimiser l’utilisation des HBPM chez les insuffisants rénaux sévères (ClCr < 30 mL/min), deux approches peuvent être envisagées : un suivi biologique par mesure de l’activité anti-Xa ou une réduction empirique de la dose d’HBPM à administrer. Pourtant, la question concernant l’avantage réel du suivi de l’activité anti-Xa pour évaluer l’efficacité et la sécurité des HBPM reste débattue, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale [75, 100, 101].

De son côté, l’ACCP a proposé, avec un faible niveau de recommandation, de réduire de manière empirique la dose de 50 % par rapport à la dose conseillée pour l’énoxaparine chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) présentant un syndrome coronarien aigu ou une TEV [2]. Toutefois, une diminution empirique de la dose initiale d’énoxaparine sans suivi biologique systématique pourrait conduire à une activité anti-Xa au pic qui serait inférieure à 0.5 UI/mL et qui entraînerait alors une augmentation du risque thrombotique [102]. Aucune recommandation spécifique n’a été établie au sujet des autres HBPM vu le manque de données disponibles [2, 103].

Les recommandations françaises sur le sujet sont par ailleurs les suivantes : « les HBPM sont contre-indiquées à dose curative en cas d’insuffisance rénale sévère définie par une clairance de la créatinine estimée par la formule de Cockcroft inférieure à un chiffre de l’ordre de 30 mL/min ; elles sont déconseillées à dose curative, si la clairance est comprise entre 30 et 60 mL/min. Si les HBPM sont contre-indiquées, l’HNF peut être utilisée » [1].

Lorsqu’elles sont administrées à des doses prophylactiques, il n’a pas été démontré que les HBPM entraînent un risque accru de complications hémorragiques, quel que soit le degré d’altération de la fonction rénale [2].

Dans cette catégorie de patients, l’HNF, moins dépendante de la fonction rénale, reste dans la plupart des cas un meilleur choix que les HBPM, et ce malgré ses nombreux autres inconvénients [96]. La question de l’insuffisance rénale se pose, entre autres, chez les personnes âgées.

Nouveau-nés et enfants

On observe un profil pharmacodynamique différent pour l’anticoagulation chez les enfants étant donné la variabilité des paramètres pharmacocinétiques liée à l’âge (clairance, volume de distribution et demi-vie) [66, 104].

La 9e édition des recommandations de l’ACCP conseille un suivi biologique chez les nouveau-nés ou les enfants recevant une HBPM thérapeutique en une ou deux injections quotidiennes. La cible d’activité anti-Xa à atteindre est alors de 0,5 à 1,0 UI/mL pour les échantillons prélevés 4 à 6 heures après l’injection sous-cutanée ou de 0,5 à 0,8 UI/mL pour les échantillons prélevés 2 à 6 heures après l’injection sous-cutanée [105].

Une étude récente a montré que l’adaptation posologique d’énoxaparine pour atteindre des niveaux thérapeutiques d’activité anti-Xa peut être affectée par le manque de standardisation des analyses. Les tentatives d’ajustement des doses afin d’atteindre les valeurs cibles d’activité anti-Xa peuvent entraîner des variations significatives de dose qui peuvent être bénéfiques ou non pour les soins des patients en pédiatrie. Il est possible que les nouveau-nés ou les enfants ayant une fonction rénale normale puissent être traités en toute sécurité avec des doses standardisées basées sur le poids et l’âge, sans nécessité de suivi biologique. Par conséquent, les auteurs suggèrent qu’une étude clinique prospective, multicentrique et randomisée est nécessaire en pédiatrie. Son but serait de comparer la sécurité et l’efficacité de l’administration d’énoxaparine basée sur le poids corporel avec et sans adaptation posologique. Cette dernière se ferait en fonction de l’activité anti-Xa et en utilisant pour cela un test standardisé [106].

Des modèles pharmacodynamiques robustes restent nécessaires dans la pratique pédiatrique. En effet, les recommandations actuelles concernant la dose d’héparine à administrer en pédiatrie ainsi que son suivi biologique sont uniquement extrapolées à partir de l’adulte et ne sont pas fondées sur des preuves tangibles [104]. Les intervalles thérapeutiques ne sont pas bien corrélés avec les résultats cliniques et les analyses ne sont pas standardisées. En 2012, un document du sous-comité de l’hémostase pédiatrique de la Société internationale de thrombose et d’hémostase (ISTH) a recommandé une approche par étapes afin d’obtenir ces preuves [94].

Suivi biologique des HBPM : comparaison des recommandations

Recommandations françaises [1, 25]

Le seul intérêt du dosage de l’activité anti-Xa chez un patient traité par HBPM est de détecter les situations à risque d’accumulation ou de surdosage. Le suivi biologique des HBPM est dès lors recommandé par l’ANSM chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée (Clcr entre 30 et 60 mL/min, utilisation d’HBPM déconseillée mais pas contre-indiquée) dont les personnes âgées, chez les petits poids (< 40 kg) ou lors d’un accident hémorragique. Les valeurs d’activité anti-Xa attendues sont identiques à celles obtenues dans la population générale.

Si lors d’un suivi, l’activité anti-Xa obtenue est trop faible, il convient tout d’abord de vérifier que l’heure du prélèvement correspond bien au pic. Il n’est pas nécessaire d’augmenter la posologie si celle-ci est bien adaptée au poids du patient et que le médicament a bien été administré. Il existe, en effet, une grande dispersion des valeurs d’activité anti-Xa au pic selon les patients.

Recommandations de l’ACCP [2]

Les recommandations de l’ACCP préconisent un suivi biologique des HBPM chez les femmes enceintes porteuses d’une valve cardiaque mécanique et chez les nouveau-nés ainsi qu’une adaptation de la posologie chez les patients souffrant d’obésité et d’insuffisance rénale [105].

Association entre une anticoagulation suboptimale et le risque d’évènement ischémique [102]

Une étude a démontré que, chez des patients traités par énoxaparine pour un syndrome coronarien aigu, une faible activité anti-Xa (< 0,5 UI/mL) était fortement associée à un risque d’évènement ischémique récurrent dans les 30 jours et à une mortalité précoce, indépendamment des autres facteurs de risque. Dans l’étude, la réduction de la dose d’HBPM chez ces patients à haut risque hémorragique explique leur faible activité anti-Xa.

Ceci met en lumière l’intérêt d’un dosage d’activité anti-Xa lorsqu’il est décidé de diminuer les doses d’HBPM administrées aux patients à haut risque hémorragique tels que les insuffisants rénaux. L’activité anti-Xa doit atteindre un minimum de 0,5 U/mL chez des patients traités par énoxaparine pour un syndrome coronarien aigu.

Prise en charge du surdosage [1, 7]

Une antagonisation rapide de l’effet anticoagulant est nécessaire lorsqu’une hémorragie menace le pronostic vital ou si le patient doit subir une chirurgie urgente.

Il existe un antidote pouvant rapidement inhiber l’effet anticoagulant de l’HNF, cette molécule se nomme le sulfate de protamine. Celui-ci forme un sel stable avec l’héparine, entraînant une perte d’activité anticoagulante des deux molécules [107]. Un milligramme de sulfate de protamine neutralise, en effet, 100 unités d’héparine. L’efficacité de la neutralisation peut être évaluée via la normalisation du temps de thrombine (TT). Cependant, étant donné la courte demi-vie de l’HNF, une simple interruption du traitement pendant quelques heures, permet, dans la majorité des cas, de régler le problème de surdosage. De plus, le risque de choc anaphylactique avec ce médicament pousse à opter pour l’interruption de traitement lorsque la situation n’est pas urgente [1].

Le sulfate de protamine est également indiqué en cas de surdosage par HBPM, il permet, en effet, l’inhibition de 100 % de l’activité anti-IIa et donc la normalisation du TCA et du TT. Le sulfate de protamine ne neutralise, cependant, qu’une proportion variable de l’activité anti-Xa. Son efficacité dépend, par conséquent, de l’activité relative anti-IIa et anti-Xa de l’HBPM, variable selon la molécule. L’impact clinique est encore peu étudié chez l’humain, mais il semblerait que le sulfate de protamine soit un antidote moins efficace en cas de surdosage par HBPM comparée à l’HNF.

Il est, également, dans un premier temps, important de déterminer l’origine du surdosage (fonction rénale non évaluée ou se dégradant, posologie non calculée en fonction du poids…). En absence de mésusages, il pourra être proposé de diminuer de manière empirique la posologie et de refaire un contrôle après modification (procédure non validée par une étude clinique) [1].

Fondaparinux

Le suivi biologique systématique n’est pas recommandé en cas d’utilisation de fondaparinux [25]. Si un suivi est nécessaire, la mesure de l’activité anti-Xa est à privilégier et doit être effectuée avec une calibration appropriée [108-110]. Il n’est, cependant, pas conseillé d’adapter la dose en fonction des résultats obtenus.

Chez les patients présentant une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire, la dose à administrer est déterminée selon le poids du patient, soit 5 mg (poids < 50 kg), 7,5 mg (poids 50-100 kg) ou 10 mg (poids > 100 kg). Les concentrations plasmatiques au pic, à l’état d’équilibre, varient en moyenne de 1,20 à 1,26 mg/L pour l’ensemble des trois classes de poids [111, 112]. La valeur cible au pic (t = 2,4 h), à l’état d’équilibre, est en moyenne de 1,41 mg/L (0,97 à 1,92 pour les 5e et 95e percentiles). La valeur de vallée est en moyenne de 0,52 mg/L (0,24 à 0,95 pour les 5e et 95e percentiles) chez un patient recevant 7,5 mg par jour en une seule prise [8].

Des hommes en bonne santé recevant une dose unique de 2,5 mg de fondaparinux, comme recommandé en prophylaxie ou en cas de syndrome coronarien aigu, ont une concentration moyenne au pic, à l’équilibre (3 heures), de 0,39 à 0,5 mg/L [111].

Aucune donnée n’a été publiée chez les personnes âgées recevant du fondaparinux à dose curative [113]. Cependant, étant donné sa longue demi-vie (17 h) et son élimination rénale exclusive, cette molécule est contre-indiquée chez les insuffisants rénaux sévères (ClCr < 30 mL/min) et déconseillée chez les insuffisants rénaux modérés [1].

Thrombopénie induite par l’héparine [110]

La thrombopénie induite par l’héparine est causée par des anticorps dirigés contre des néoantigènes formés du facteur 4 plaquettaire (PF4) complexé à l’héparine. Ces complexes se forment à la surface des plaquettes entraînant une activation plaquettaire avec libération de microparticules procoagulantes. Cela se traduit chez certains patients par une thrombopénie, des complications thromboemboliques veineuses ou artérielles et/ou le décès du patient. Des scores d’imputabilité clinicobiologique, comme le score des 4T, existent [114]. Le score des 4T se base sur 4 critères : l’importance de la thrombopénie, la cinétique de la chute plaquettaire, la présence d’un évènement thrombotique ainsi que l’existence d’une autre cause pouvant expliquer la thrombopénie. Il existe également des tests immunologiques recherchant les anticorps anti-PF4-héparine et des tests fonctionnels (agrégométrie/libération de sérotonine radiomarquée).

Surveillance plaquettaire

Une numération plaquettaire doit être effectuée avant et pendant le traitement des patients par un dérivé héparinique afin de dépister une éventuelle thrombopénie immune induite par l’héparine (le diagnostic de TIH reposant, entre autres, sur la diminution des plaquettes de 50 % par rapport au compte plaquettaire avant tout traitement).

Surveillance plaquettaire : recommandations françaises [25]

En cas d’administration d’HNF, une numération plaquettaire est recommandée 2 fois par semaine pendant 21 jours. Lors d’un traitement par HBPM, une surveillance plaquettaire 2 fois par semaine pendant 1 mois est indiquée lors de contexte post-opératoire, post traumatique ou en cas d’administration préalable d’HNF, mais depuis 2009 plus en situation médicale où le risque de TIH est relativement faible. Si le traitement par héparine est poursuivi au-delà d’un mois (patients cancéreux avec un épisode de MTEV, par exemple) une surveillance n’est plus recommandée. Finalement, si le patient est traité par fondaparinux, aucune surveillance plaquettaire n’est nécessaire. Il est évident que devant toute suspicion d’évènement thromboembolique sous fondaparinux ou sous HBPM en situation médicale, une numération plaquettaire est nécessaire.

Surveillance plaquettaire : recommandations de l’ACCP [110]

Lorsque le risque de HIT est supérieur à 1 % (patients ayant subi une intervention chirurgicale et recevant une HNF à dose prophylactique ou thérapeutique, patients ayant subi une intervention chirurgicale au niveau cardiaque) le taux de plaquettes doit être mesuré tous les 2 à 3 jours du jour 4 au jour 14 (ou jusqu’à ce que le traitement par héparine soit arrêté) (Grade 2C). Lorsque le risque de HIT est inférieur à 1 %, aucune surveillance plaquettaire n’est nécessaire (patients ayant subi une intervention chirurgicale et recevant une HNF en flush ou une HBPM à dose prophylactique ou thérapeutique ainsi que les situations médicales nécessitant une HNF à dose prophylactique, thérapeutique ou en flush ou une HBPM à dose prophylactique ou thérapeutique, mais également chez les patients cancéreux, aux soins intensifs et chez les femmes enceintes) (Grade 2C).

Traitement d’une TIH

La thérapeutique consiste en l’arrêt du dérivé héparine dans les situations à probabilité forte ou modérée (score des 4T supérieur à 3) sans attendre le résultat des tests biologiques.

L’ACCP recommande l’utilisation d’argatroban, de lepirudine ou de danaparoïde en cas de HIT isolée ou de HIT avec thrombose chez les patients dont la fonction rénale est normale. Si le patient souffre d’insuffisance rénale, seule l’utilisation de l’argatroban est recommandée. Les recommandations françaises préconisent l’utilisation de danaparoïde ou de l’argatroban, ce dernier ayant l’avantage de ne pas être éliminé par voie rénale.

De plus, selon l’ACCP, chez les patients souffrant de HIT aiguë ou subaiguë (ou chez les patients avec antécédent de HIT chez qui les anticorps sont toujours présents) nécessitant une intervention cardiaque urgente, la bivalirudine est à privilégier aux autres anticoagulants. Lors d’une intervention coronaire percutanée de patient souffrant de HIT aiguë ou subaiguë (ou antécédent de HIT), l’utilisation de bivalirudine ou d’argatroban est conseillée. En cas de dialyse chez ces patients, il est suggéré l’utilisation d’argatroban ou de danaparoïde afin d’anticoaguler le circuit d’hémofiltration.

Suivi biologique de danaparoïde (Orgaran®)

Le suivi biologique d’un traitement par danaparoïde n’est pas recommandé en routine. Il n’entraîne pas de prolongation du temps de Quick et a un effet minime sur le TCA qui ne peut donc pas être utilisé pour le suivi. Lors d’une prophylaxie par danaparoïde, il est, dès lors, recommandé de suivre l’activité anti-Xa (en utilisant des calibrateurs spécifiques du danaparoïde) si le patient pèse plus de 90 kg ou s’il souffre d’insuffisance rénale. Le seuil maximal est fixé à 0,4 U/mL. Lors d’un traitement par danaparoïde, il est recommandé de suivre l’activité anti-Xa également en cas de cachexie ou lors d’un risque hémorragique important. Celle-ci devra se situer entre 0,5 et 0,8 U/mL à l’état d’équilibre [7, 115-117]. Remarquons que le dosage du danaparoïde est affecté par une variabilité inter-méthode importante, ce qui peut avoir des conséquences sur la prise en charge du patient [77].

Suivi biologique de l’argatroban (Arganova®)

L’ACCP recommande un suivi de l’argatroban via la mesure du TCA (ratio entre 1,5 et 3). Il existe, néanmoins, plusieurs limites à son utilisation (variations inter réactifs, sensibilité aux facteurs (surtout le VIII), à la CRP, présence d’un anticoagulant lupique). Une mesure du TCA avant administration d’argatroban ainsi qu’une connaissance du réactif utilisé sont donc indispensables.

Il existe également sur le marché de nombreuses méthodes de mesure d’activité anti-IIa. Celles-ci, calibrées spécifiquement pour l’argatroban, ne rencontrent pas toutes les limitations citées ci-dessus. Elles pourraient donc être recommandées dans certaines populations comme les patients des soins intensifs souffrant de coagulopathie chez qui le TCA peut ne pas refléter le degré d’anticoagulation. Il n’y a, cependant, pas encore de consensus concernant l’intervalle thérapeutique à atteindre [118]. On peut aussi utiliser l’ACT pour suivre l’argatroban.

Notons que l’argatroban prolonge également le temps de Quick, ce qui complique la prise en charge des patients transitant de l’argatroban aux AVK.

Suite au métabolisme hépatique de l’argatroban, la prudence est de mise chez les patients atteints de dysfonction hépatique. Un ajustement des doses n’est, par contre, pas nécessaire chez les insuffisants rénaux, ce qui en fait une molécule de choix dans cette population [9].

Suivi biologique de la bivalirudine (Angiox®)

Le test recommandé pour suivre la bivalirudine est le TCA, le but étant d’atteindre des valeurs supérieures à 1,5-2,5 fois les valeurs de base du patient (ou référence du laboratoire). En cas de chirurgie cardiaque urgente en présence de TIH, le test recommandé pour suivre la bivalirudine est l’ACT (ACT supérieur ou égal à 2,5 x l’ACT de base en cas de CEC ou ACT > 300 secondes en absence de CEC) [115-117].

Un dosage de la créatinine peut également s’avérer utile afin d’adapter la dose à la fonction rénale. Notons que cette molécule est contre-indiquée en cas d’insuffisance rénale.

Liens d’intérêts

F. Mullier : orateur pour Bristol-Myers Squibb-Pfizer et Sanofi-Aventis. Les autres auteurs déclarent ne pas avoir de lien d’intérêt en rapport avec cet article.