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Annales de Biologie Clinique

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Marrow protection. Transduction of hematopoietic cells with drug resistance genes Volume 58, numéro 6, Novembre - Décembre 2000

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  • Page(s) : 768
  • Année de parution : 2000

Ce livre s’adresse à un public extrêmement restreint dans le domaine de l’oncologie. Il s’agit d’une mise à jour complète, sur les possibilités de conférer aux cellules souches hématopoïétiques (CSH) une résistance aux drogues anticancéreuses par le biais de leur transduction ex vivo avec un rétrovirus défectif contenant le gène d’intérêt. Trois parties peuvent être reconnues dans cet ouvrage ; la première partie, résumant les écueils du transfert de gène dans les CSH, est suivie par sept chapitres décrivant dans le détail chaque gène impliqué dans la pathogenèse de la résistance aux drogues et leur modalité d’utilisation dans différents modèles animaux ainsi que dans les premiers essais cliniques. Le livre se termine par les deux chapitres plus innovants qui font état d’autres applications cliniques qui découlent de cette stratégie. Les rétrovirus, et plus récemment les lentivirus, représentent les seuls moyens à disposition pour introduire d’une façon stable un gène-médicament dans les cellules souches hématopoïétiques. Cette stratégie, bien que non toxique, reste d’intérêt théorique en oncologie compte tenu d’un certain nombre de questions non résolues qui portent d’une part, sur les problèmes propres au transfert de gène dans les CSH et, d’autre part, sur les raisons des échecs multiples des premiers essais cliniques. L’intégration d’un rétrovirus dans le génome d’une cellule somatique est l’étape clé d’un parcours semé de difficultés qui vont du choix de l’enveloppe rétrovirale, des méthodes d’activation de la cellule cible pour induire leur prolifération et l’activation de la transcriptase inverse. En présence d’intégration du provirus, son expression peut être encore diminuée ou complètement abolie par l’action des séquences régulatrices et de facteurs inhibant la transcription des séquences rétrovirales. Enfin la rareté de la CSH et la difficulté de la mettre en cycle sans la faire différencier soulèvent quelques questions sur le cocktail des cytokines à utiliser et sur la longueur de l’étape de transduction. Nombre de progrès dans ce domaine ont été réalisés dernièrement et ici reportés. Ils sont liés à la fabrication de rétrovirus « pseudotypés » et au clonage d’un certain nombre de cytokines hématopoïétiques jouant un rôle majeur dans la prolifération des cellules les plus immatures : stem cell factor, FLT3L et thrombopoïétine. L’établissement d’une population des cellules médullaires résistantes à la chimiothérapie pourrait permettre d’augmenter les doses des médicaments tout en diminuant la toxicité hématologique. Au moins 6 gènes impliqués dans la résistance aux drogues peuvent être utilisés seuls ou en combinaison. Le modèle biologique plus connu est constitué par le gène humain de résistance multi-drogues (MDR1). Ce gène code pour une protéine transmembranaire, la P-glycoprotéine, qui assure le transport à l’extérieur de la cellule des médicaments appartenant à des classes très différentes : les antracyclines, la vincristine et ses analogues, les podophyllines et le taxol. Plusieurs limites existent à l’application de cette approche au traitement du cancer. Tout d’abord la toxicité dose-limitante de la majeure partie de ces médicaments n’est pas hématopoïétique, mais cardiaque pour les antracyclines et neurologiques pour les dérivés de la vincristine. D’autre part, ces familles de drogues ne sont pas toxiques pour le compartiment de la cellule souche hématopoïétique car cette cellule exprime partiellement MDR à sa surface. La transduction d’un gène de résistance pourrait intéresser le compartiment des progéniteurs moins immatures comme les BFU-E et les CFU-GM et permettre ainsi de contrôler la diminution du nombre de globules rouges et des granulocytes après traitement. En réalité, la résistance physiologique de la cellule souche normale et des progéniteurs hématopoïétiques à l’action cytotoxique de ces agents constitue l’explication plus probable du succès limité obtenu en utilisant ces gènes pour protéger la moelle osseuse et sélectionner in vivo la cellule transduite. Ces résultats biologiques négatifs ont conduit, d’une part au développement des stratégies de mutagenèse dirigée dans le but d’augmenter l’efficacité biologique de ces gènes et la sensibilité différentielle entre une cellule hématopoïétique et une cellule tumorale et, d’autre part, au développement de nouvelles stratégies de sélection in vivo des CSH transduites. Ces nouvelles stratégies décrites dans l’avant-dernier chapitre pourraient permettre de sélectionner in vivo le faible pourcentage des cellules transduites et favoriser ainsi leur amplification. Elles laissent entrevoir une possible application, non seulement en oncologie, mais également dans le vaste champ de maladies non malignes du système hématopoïétique. M. Cavazzana-Calvo J.R. Bertino. Karger, 1999, 184 pages.