John Libbey Eurotext

Annales de Biologie Clinique

Intérêt clinique du CA 15-3 pour la détection des métastases des cancers du sein nouvellement diagnostiqués Volume 75, numéro 4, Juillet-Août 2017

Illustrations

  • Figure 1

Tableaux

Avec environ 50 000 nouveaux cas par an en France, le cancer du sein reste, chez la femme, le cancer le plus fréquent et celui dont la mortalité est la plus élevée [1].

Lors de la prise en charge initiale des cancers du sein, la réalisation d’un bilan d’extension a pour objectif de découvrir une éventuelle dissémination métastatique qui soit de nature à modifier la stratégie thérapeutique et, par voie de conséquence, le pronostic de la maladie [2]. Ce bilan d’extension par imagerie repose sur l’une des trois options suivantes :

  • radiographie de thorax, échographie abdominale et scintigraphie osseuse ;
  • scanner thoraco-abdominal et scintigraphie osseuse ;
  • tomographie par émission de positons au 18F-fluoro-deoxyglucose (TEP au 18FDG) [3].

Au vu des recommandations des sociétés savantes qui datent de plusieurs années et qui s’appuient souvent sur des études anciennes, la place du dosage du CA 15-3 lors du bilan d’extension reste très controversée. Pour la Haute Autorité de santé (HAS) le dosage des marqueurs tumoraux ne peut être systématique ; il doit être discuté au cas par cas et orienté par la présence éventuelle de points d’appel cliniques métastatiques [4]. Les standards options et recommandations (SOR) stipulent « qu’une élévation du marqueur peut orienter vers une thérapeutique générale plutôt que vers un simple traitement local » [5]. Enfin l’American society of clinical oncology (Asco) suggère que les données actuelles sont insuffisantes pour recommander l’usage du marqueur comme outil de staging mais ne déconseille pas ce dosage lors du bilan préthérapeutique [6]. À la lumière des nouveaux outils diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques aujourd’hui disponibles, la question de l’intérêt du dosage systématique du CA 15-3 dans le bilan d’extension peut à nouveau être posée.

Le dosage du CA 15-3 avant tout traitement est recommandé pour disposer d’une valeur de référence individuelle, la détection d’une récidive biologique étant plus précoce si les concentrations de CA 15-3 mesurées en cours de surveillance sont comparées à la valeur initiale du malade plutôt qu’à un seuil statistique unique [5]. Au centre Georges François Leclerc, nous suivons cette recommandation et le dosage du CA 15-3 est inclus en routine dans le bilan d’extension initial.

L’objectif principal de cette étude rétrospective est d’évaluer la place du dosage du CA 15-3 dans le bilan d’extension initial et son impact potentiel sur la prise en charge thérapeutique des patientes. L’objectif secondaire est de déterminer puis de valider en interne la valeur-seuil adaptée à cette utilisation clinique du marqueur.

Patientes et méthodes

Patientes

Notre étude rétrospective a été réalisée à partir de deux populations distinctes. La première population regroupe les patientes porteuses d’un cancer du sein localement avancé diagnostiqué au centre Georges François Leclerc et ayant bénéficié d’une chimiothérapie néo-adjuvante (CNA) entre mars 1998 et octobre 2013. Le second groupe concerne les patientes porteuses d’un cancer du sein d’emblée métastatique diagnostiqué dans notre institution entre janvier 1998 et décembre 2014. Nous avons retenu tous les dossiers des patientes ayant bénéficié d’un dosage pré-thérapeutique de CA 15-3 et d’un bilan d’extension initial par imagerie comportant un ou plusieurs examens de radiologie conventionnelle (radiographie du thorax, échographie abdominale, scanner thoraco-abdominal, scintigraphie osseuse) et/ou une TEP au 18FDG. Les patientes ayant des antécédents d’autre cancer ont été exclues. Pour chaque patiente nous avons collecté l’ensemble des données démographiques, cliniques et biologiques disponibles, ainsi que les caractéristiques histologiques de leur tumeur initiale.

Méthodes

Toutes les concentrations de CA 15-3 analysées ont été dosées par la même technique, sur l’automate d’immuno-analyse Kryptor® (Thermo Fisher Scientific) qui utilise la technologie Trace (time-resolved amplified cryptate emission) basée sur l’immunofluorescence en phase homogène. La reproductibilité observée dans notre laboratoire est respectivement de 2,2 % et 2,3 % pour des concentrations de CA 15-3 respectivement de 31 et 83 kU/L. La limite supérieure de normalité proposée par le fabricant est de 30 kU/L.

Le seuil de positivité de l’expression des récepteurs hormonaux (RH) (récepteurs aux œstrogènes (RE) et à la progestérone (RP)) par les cellules tumorales est de 10 % [7]. La surexpression de HER2 est définie par un score 3+ en immunohistochimie ou un score 2+ confirmé par une technique complémentaire d’hybridation in situ [8]. La stadification clinique des cancers du sein a été réalisée selon les critères de la classification TNM la plus récente [9]

Analyse statistique

Les analyses ont été réalisées à l’aide du logiciel WinSTAT software (Microsoft, Redmond, Washington, USA) and Systat software (Systat Inc, Evanston, IL). La comparaison des échantillons a été réalisée avec les tests non paramétriques de Mann et Whitney. La comparaison des fréquences a été réalisée à l’aide du test de χ2. Par tirage au sort stratifié sur les variables MAD et statut des RH, nous avons sélectionné deux sous-populations, une sous-population « training » de 676 patientes pour la détermination de la valeur seuil de CA 15-3 et une sous-population « validation » de 331 patientes pour sa validation (figure 1). La valeur seuil optimale a été identifiée par analyse de l’indice de Youden sur la courbe ROC (receiver operating characteristics) [10]. Les facteurs prédictifs d’une dissémination métastatique ont été identifiés par régression logistique, en analyse uni- puis multivariée. Un p inférieur à 0,01 a été retenu comme étant statistiquement significatif.

Résultats

Description de la population

Au total 1 007 patientes ont été retenues dans cette étude. À l’issue du bilan d’extension, 561 tumeurs (56 %) ont été considérées comme localement avancées et 446 (44 %) comme d’emblée métastatiques. Les caractéristiques cliniques et histologiques des patientes et de leur tumeur figurent dans le tableau 1. Le statut TNM qui y figure est clinique, l’histologie n’étant pas connue en l’absence de chirurgie première. Sans surprise, les variables pronostiques des tumeurs métastatiques sont plus péjoratives que celles des cancers localement avancés, qu’il s’agisse de l’âge de la patiente au diagnostic, de la taille tumorale, du statut inflammatoire de la lésion, de l’atteinte ganglionnaire axillaire, du statut HER2 (p < 0,0001 pour tous), du grade histopronostique de Scarff Bloom et Richardson (grade SBR) (p = 0,0003) et du statut des RH (p = 0,0023).

Parmi les 245 MAD (55 %) de localisation unique (1 seul organe atteint) une grande majorité (90 %) était multifocale (plusieurs sites sur même organe). Au total 780 localisations métastatiques ont été répertoriées dont 41 % étaient osseuses, 19 % hépatiques, 20 % pulmonaires et/ou pleurales, 7 % ganglionnaires, 4 % péritonéales, 3 % cutanées ou cérébrales et 2 % médullaires.

Concentrations initiales du CA 15-3

Les relations entre la concentration initiale du CA 15-3 et les facteurs pronostiques classiques de la maladie figurent dans le tableau 2. La concentration de CA 15-3 est très étroitement corrélée (p < 0,0001) à l’âge au diagnostic, à la taille tumorale, à l’atteinte ganglionnaire axillaire, au statut métastatique, à l’inflammation de la lésion, à la positivité des RH et à la négativité du statut HER2.

Détermination et validation interne de la valeur seuil

Les caractéristiques pronostiques des sous-groupes « training » et « validation » sont identiques (tests de Mann et Whitney non significatifs). La courbe ROC définie dans le groupe « validation » montre une aire sous la courbe (ASC) de 0,85 très significative (p < 0,0001). La valeur seuil optimale est de 41 kU/L (sensibilité = 71 %, spécificité = 92 % & valeur prédictive positive (VPP) = 87 %) et celle associée à une spécificité de 95 % de 50 kU/L (sensibilité = 62 % & VPP = 91 %). Nous avons retenu la valeur seuil à 50 kU/L. Lorsque l’on applique ce seuil aux patientes du groupe « training », le risque de MAD est 20 fois plus élevé chez les malades dont le CA 15-3 est supérieur à 50 kU/L que chez celles dont le CA 15-3 est inférieur à cette valeur.

Valeur prédictive du CA 15-3 initial

En analyse univariée, les variables à très fort potentiel métastatique (p < 0,0001) sont la concentration initiale du CA 15-3, l’âge au diagnostic, la taille tumorale, l’inflammation de la lésion, l’atteinte ganglionnaire axillaire et le statut HER2 (tableau 3). Le grade SBR (p = 0,0003) et le statut des RH (p = 0,0022) sont plus faiblement prédictifs d’une dissémination métastatique d’emblée. En analyse multivariée, la concentration initiale de CA 15-3 conserve sa valeur prédictive (p < 0,0001) indépendamment de l’âge au diagnostic (p < 0,0001), de l’inflammation tumorale (p < 0,0001) et de l’atteinte ganglionnaire axillaire (p = 0,0036).

Faux négatifs du CA 15-3

La concentration initiale de CA 15-3 est inférieure à 50 kU/L chez 38 % des patientes métastatiques. Ces faux négatifs (FN) sont associés préférentiellement aux localisations métastatiques uniques (p < 0,0001) et unifocales (p = 0,0004). Le taux de FN est maximal pour les localisations uniques cutanées, ganglionnaires et pleurales (taux de FN ≥ 75 %).

Faux positifs apparents du CA 15-3

La concentration initiale de CA 15-3 est supérieure à 50 kU/L chez 5 % de patientes porteuses d’une maladie localement avancée. Parmi ces 28 patientes, 13 vont développer des MAD (délai médian = 26 mois) et 11 vont décéder de leur cancer (délai médian = 38 mois). Ces évolutions métastatiques sont majoritairement multiples et les localisations métastatiques les plus fréquentes sont le cerveau (23 %), la plèvre (23 %) et l’os (18 %).

Quinze patientes n’ont toujours pas développé de MAD à ce jour. L’analyse de leur dossier a permis de mettre en évidence, dans 14 cas, des éléments ayant pu contribuer à l’augmentation du marqueur au moment du diagnostic de la tumeur : sept tumeurs inflammatoires dont 3 en poussée évolutive, deux cancers bilatéraux multifocaux, une grossesse à six mois, deux angiomes hépatiques, un fibrome utérin & un épaississement endométrial suspect.

Discussion

Si le caractère rétrospectif de cette étude en fixe les limites et explique l’absence d’un certain nombre de données, plusieurs conclusions apparaissent néanmoins clairement.

Les caractéristiques tumorales des maladies métastatiques d’emblée diffèrent toutes de celles des tumeurs localement avancées. Quand elles sont métastatiques, les tumeurs sont plus fréquemment (p < 0,0001) inflammatoires et de grande taille, les ganglions axillaires envahis, le statut hormonal positif et le statut HER2 négatif. Ces résultats sont en accord avec le fait que les cancers du sein métastatiques d’emblée sont souvent la conséquence d’une agressivité tumorale majeure à défaut d’avoir été ignorées trop longtemps.

Dans notre série les concentrations initiales de CA 15-3 sont corrélées positivement à la taille tumorale, à l’extension ganglionnaire et à la dissémination métastatique (p < 0,0001). Ces résultats sont en accord avec ceux de la littérature [11] et confirment que des valeurs élevées de CA 15-3 peuvent suggérer un stade avancé de la maladie [12-19], voire une maladie métastatique d’emblée [20-24]. Les concentrations initiales de CA 15-3 sont également plus élevées dans le groupe des tumeurs qui expriment les RH ou dans celui des cancers HER2 négatif. Des relations similaires ont été décrites entre les concentrations de CA15-3 mesurées au moment du diagnostic de récidive et les statuts HER2 et RH de la tumeur primitive [25].

La courbe ROC établie à partir des données du groupe « training » confirme la valeur prédictive du CA 15-3 sur les MAD et conduit à choisir, pour valeur seuil, le taux de 50 kU/L associé à une spécificité de 95 %. Cette valeur seuil a déjà été proposée par plusieurs sociétés savantes [11, 26]. L’application de ce seuil aux patientes du groupe validation nous a permis de valider en interne cette valeur en montrant que le risque de MAD est 20 fois plus élevé chez les patientes dont le CA 15-3 est supérieur à 50 kU/L que chez les autres.

La VPP du CA15-3 initial sur la présence des MAD est de 91 %. Des résultats comparables ont été décrits dans la littérature par O’Hanlon et al.[22] qui trouvent une VPP de 90,9 % au seuil de 50 kU/L et par Boccara et al. qui décrivent une VPP atteignant 100 % au seuil de 55 kU/L [24]. Dans notre série, 28 patientes présentaient un taux initial de CA 15-3 supérieur à 50 kU/L en l’absence de MAD d’emblée. Sur ces 28 FP identifiés 15 patientes n’ont toujours pas développé de MAD à ce jour. L’analyse des dossiers a permis de mettre en évidence dans 14 cas une pathologie ayant pu contribuer à l’augmentation du marqueur au moment du diagnostic de la tumeur [12, 27, 28]. Treize patientes ont rapidement développé des MAD. Il s’agit donc de FN en imagerie qui, pour la plupart, sont liés aux limites de la résolution spatiale des techniques d’imagerie qui rend difficile la détection des maladies micro-métastatiques et/ou des métastases à localisations multiples.

La sensibilité des différentes techniques d’imagerie pour la détection des MAD est variable. Dans une revue récente de la littérature regroupant 22 études évaluant la prévalence des MAD asymptomatiques chez des patientes atteintes de cancer du sein, les prévalences médianes variaient de 1,2 % pour les techniques d’imagerie conventionnelles, à 10,3 % pour la TEP (ou TEP-TDM) au 18FDG et 31,8 % pour les examens conventionnel associés à l’imagerie TEP au 18FDG [29]. Lorsque le CA 15-3 est élevé et que le bilan d’extension standard est négatif, l’imagerie TEP, plus sensible, peut être proposée. Cette imagerie au 8FDG modifie parfois la classification obtenue par l’imagerie conventionnelle [30-32]. Dans l’étude de Cochet et al. par exemple, 24 % des patientes considérées métastatiques par l’imagerie conventionnelle ne l’étaient pas en TEP et, inversement, 8 % des patientes considérées comme non métastatiques par l’imagerie standard étaient métastatiques en TEP [30]. Dans l’étude de Riedl et al. qui porte sur des patientes âgées de moins de 40 ans, ce sont 17 % des patientes de stade IIB en imagerie conventionnelle qui sont diagnostiquées métastatiques par la TEP [33]. Dans l’étude d’Alberini et al. portant sur des patientes porteuses d’un cancer mammaire inflammatoire, la TEP/TDM détecte 3 fois plus de MAD que l’imagerie conventionnelle [34].

La sensibilité du CA15-3 initial pour la détection des MAD est de 68 %. Le taux de FN (38 %) important s’explique par le manque de sensibilité du CA 15-3 dans les localisations métastatiques uniques, unifocales surtout si elles sont pulmonaires, ganglionnaires, cutanées et cérébrales [23, 24, 35-39]. De fait, une concentration de CA 15-3 au-dessous de la valeur seuil lors du bilan initial ne permet pas d’exclure la présence de MAD ni d’éviter la réalisation d’un bilan d’extension standard [6].

L’analyse univariée par régression logistique retrouve les critères à fort potentiel métastatique connus tels que l’âge au diagnostic, la taille tumorale, l’état des ganglions axillaires, le grade SBR, l’inflammation tumorale, le statut HER2 et le statut hormonal [5]. Mais cette analyse permet également d’identifier la concentration initiale de CA 15-3 comme étant un puissant facteur prédictif d’une dissémination métastatique d’emblée. En analyse multivariée la valeur prédictive du CA 15-3 sur la présence de MAD est confirmée, indépendamment de l’état tumoral inflammatoire, du statut ganglionnaire axillaire et de l’âge de la patiente au diagnostic. La valeur prédictive indépendante du CA 15-3 sur les MAD est renforcée par la valeur pronostique du marqueur sur les survies globale [24, 35, 40-44] et sans récidive [24, 35, 40, 41, 44-48], valeur pronostique décrite souvent indépendante des autres facteurs pronostiques conventionnels tels que la taille, grade SBR, statut RH et HER2…

À la lumière de ces données, on peut se poser légitimement la question d’une modification du traitement devant un taux élevé du marqueur. Il est admis qu’une valeur initiale supérieure à 50 kU/L doit faire rechercher activement, et avant toute décision thérapeutique, notamment chirurgicale, une éventuelle dissémination métastatique [11, 26]. En effet, le bénéfice de la résection chirurgicale de la tumeur primitive d’un cancer métastatique est encore très controversé [49, 50] et cette chirurgie pourrait n’être réservée qu’aux cancers du sein hormonosensibles sans atteinte pluriviscérale [51]. Un CA 15-3 élevé pourrait être de nature à orienter d’emblée vers un traitement systémique adapté au profil individuel de la patiente [52].

Conclusion

Cette étude rétrospective confirme la valeur prédictive du dosage du CA 15-3 initial sur la présence de MAD et l’indépendance de cette valeur prédictive par rapport à celles des autres facteurs pronostiques conventionnels. Elle valide le seuil de 50 kU/L. L’utilisation du CA 15-3 comme indicateur du risque métastatique pourrait se justifier dans deux situations :

  • lorsque le risque immédiat de métastases est élevé et éventuellement couplé à une TEP si le bilan d’extension standard est sans anomalie afin d’éviter une chirurgie inutile ;
  • lorsque le risque ultérieur de rechute métastatique est important et que le thérapeute dispose d’un traitement qui, administré très tôt, a fait la preuve d’une efficacité importante en termes de taux de rémission et durées de survie, par exemple les patientes qui présentent une tumeur qui surexprime Her2 et pour lesquelles un traitement par trastuzumab peut être prescrit.

Liens d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de lien d’intérêt en rapport avec cet article.