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Annales de Biologie Clinique

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Inhibition in vitro et in vivo de la réplication du VIH1 par transfert rétroviral des gènes d’interféron alpha, bêta ou gamma : application à la thérapie génique du sida Volume 56, numéro 2, Mars - Avril 1998

Auteurs

La thérapie génique somatique consiste à modifier génétiquement des cellules afin de leur faire synthétiser une protéine ou des acides nucléiques étrangers, permettant de corriger une anomalie génétique héréditaire, de stimuler une réponse immunitaire antitumorale ou de résister à une infection virale. Si, dans le cas du sida, de récents essais cliniques ont pour la première fois permis de démontrer une réelle efficacité antivirale de combinaisons d’inhibiteurs de la transcriptase inverse et de la protéase, la gravité de la maladie et les incertitudes quant au pouvoir thérapeutique à long terme de ces molécules justifient l’évaluation d’approches moins conventionnelles telle que la thérapie génique. Nous avons développé et évalué une stratégie de thérapie génique basée sur le transfert dans les cellules cibles du VIH1, des gènes des interférons (IFN) , ou humains inductibles par la protéine Tat du VIH1. Des cellules promonocytaires U937 ont ainsi été transfectées de manière permanente avec des vecteurs d’expression contenant les gènes des interférons humains sous le contrôle des séquences régulatrices du VIH1. Ces cellules génétiquement modifiées sont fortement résistantes in vitro et in vivo (dans le modèle des souris immunodéficientes SCID) à l’infection par le VIH1. Cette résistance cellulaire est liée à une induction de la synthèse des interférons transfectés et, dans le cas de l’IFN, à une altération de la maturation des particules virales dans les cellules infectées. Par la suite, le développement et la production de vecteurs rétroviraux à hauts titres ont permis de transduire des lignées cellulaires lymphoïdes ainsi que des lymphocytes primaires leur conférant une forte résistance contre une infection par des souches de VIH1 de laboratoire et par des isolats cliniques. Ces résultats in vitro et in vivo suggèrent qu’une telle approche de thérapie génique pourrait être applicable à l’homme, à condition de surmonter les nombreuses difficultés liées à un transfert de gènes efficace dans les cellules souches hématopoïétiques.