John Libbey Eurotext

Annales de Biologie Clinique

Apport du dosage de l’hepcidine pour le diagnostic et le suivi de pathologies associées à une anémie Volume 75, numéro 1, Janvier-Février 2017

Illustrations

  • Figure 1
  • Figure 2
  • Figure 3
  • Figure 4

Le maintien de l’homéostasie du fer dans l’organisme repose sur un contrôle strict de son absorption intestinale et de son recyclage par les macrophages tissulaires, ce d’autant qu’il n’existe pas de voie d’excrétion physiologique de ce métal. L’hepcidine (codée par le gène HAMP localisé sur le chromosome 19 chez l’homme) est responsable du contrôle systémique des flux de fer dans l’organisme et assure ainsi l’approvisionnement en fer nécessaire aux activités érythropoïétiques et enzymatiques, tout en en limitant l’accumulation tissulaire toxique.

La synthèse d’hepcidine est stimulée par le fer et l’inflammation et réprimée par le déficit martial, la demande érythropoïétique et l’hypoxie (figure 1). Elle est néanmoins paradoxalement augmentée dans des situations pathologiques particulières au cours desquelles une anémie, dite fonctionnelle, s’installe secondairement au défaut primaire. C’est le cas, entre autres, des maladies inflammatoires chroniques, des sepsis ou encore des cancers. Par ailleurs, les anémies hémolytiques accompagnées de surcharges secondaires en fer constituent un exemple de pathologies où les réserves tissulaires en fer élevées ne se traduisent pas par une induction de l’hepcidine, mais au contraire par sa répression. Ainsi, la quantification sérique de ce peptide en tant qu’outil diagnostique ou pronostique, en association avec les tests actuellement disponibles, s’avère être particulièrement prometteuse pour l’identification de l’anémie ou pour l’évaluation de son ampleur dans des contextes cliniques particuliers.

 

Fonctions physiologiques et régulation de l’expression de l’hepcidine

Le terme “hepcidine” fait référence d’une part, à son origine hépatique et, d’autre part, à son rôle initialement identifié de peptide antimicrobien (pour revue voir [1]). L’étude de modèles murins a par la suite permis de préciser son implication dans le maintien de l’homéostasie du fer et de l’identifier comme étant l’acteur central de régulation de ce métabolisme.

Le rôle hyposidérémiant de l’hepcidine a été initialement décrit par Nicolas et al, grâce au modèle murin dont le gène HAMP est inactivé : les souris présentaient en effet une surcharge en fer multiviscérale associée à une « déplétion » paradoxale en fer des macrophages tissulaires [1]. Le mécanisme moléculaire par lequel l’hepcidine limite l’efflux cellulaire de fer repose sur l’internalisation et la dégradation lysosomale ciblée de la ferroportine [1]. Cette protéine transmembranaire est l’unique exporteur cellulaire de fer connu à ce jour chez les mammifères et est fortement exprimée en surface des hépatocytes, des entérocytes et des macrophages. Sa dégradation par l’hepcidine se traduit donc par une rétention intracellulaire du fer et une diminution progressive de la sidérémie. L’effet de l’hepcidine pourrait également cibler le transporteur d’ions divalents NRAMP2, comme en témoigne la répression de ce transporteur en surface des entérocytes suite à une exposition des cellules intestinales à l’hepcidine [2].

Les mécanismes moléculaires de régulation de l’hepcidine sont complexes et font intervenir de nombreux partenaires, comme schématisé dans la figure 1 et explicité ci-dessous.

Régulation par le fer

La détection par les hépatocytes d’une variation de la sidérémie enclenche une cascade de signalisation modulant l’expression du gène HAMP. En particulier, l’augmentation de la saturation de la transferrine (Tf) (Tfsat) est détectée par le complexe membranaire « senseur » composé du récepteur de la Tf de type 2 (TfR2) et de la protéine HFE [3]. Ainsi, le déficit de l’une ou l’autre de ces deux protéines est à l’origine d’un défaut d’induction de la synthèse hépatique d’hepcidine en regard de la surcharge en fer, d’une augmentation prolongée de la Tfsat et à terme, du développement d’une hémochromatose [3]. Les mécanismes précis par lesquels le complexe TfR2/HFE réalise cette régulation restent néanmoins à préciser.

La voie majeure de régulation de la transcription du gène HAMP implique les protéines BMP et Smad1/5/8. La synthèse de l’hepcidine est en particulier fortement stimulée par BMP6 et par l’hémojuvéline membranaire (HJVm) qui agit comme un co-récepteur de BMP6 et amplifie ainsi la signalisation activatrice médiée par les protéines Smad [4]. Cette voie BMP6/HJVm est essentiellement activée en cas de surcharge tissulaire en fer. À l’inverse, une sérine protéase transmembranaire (TMPRSS6, Matriptase-2 [MT2]) assure un rétrocontrôle négatif de ce signal d’activation de l’hepcidine, en clivant HJVm [3]. Les mutations du gène TMPRSS6 sont ainsi à l’origine d’une synthèse excessive d’hepcidine menant à une anémie ferriprive réfractaire aux traitements oraux par le fer et répondant partiellement aux injections parentérales (syndrome Irida, iron refractory iron deficiency anemia) [5].

Régulation par l’inflammation

La synthèse de l’hepcidine, essentiellement hépatique, est fortement stimulée par l’inflammation. Cette induction est suivie d’une sécrétion sérique du peptide, dont l’effet se traduit par une répression de l’efflux de fer, en particulier des macrophages. La rétention cellulaire du fer s’accompagne alors d’une baisse de la sidérémie conduisant à terme à une anémie paradoxalement ferriprive alors que les stocks de fer sont normaux, un mécanisme connu sous le nom d’anémie fonctionnelle des maladies chroniques (anemia of chronic disease, ACD chez les Anglo-Saxons) ou anémie des syndromes inflammatoires (en France). Cet effet de l’hepcidine sur la sidérémie est rapide et s’observe dans les 3 heures suivant l’injection d’interleukine 6 (IL-6) à des volontaires sains, l’hepcidine étant en parallèle progressivement éliminée dans les urines [6].

L’interleukine 6 semble être la cytokine majeure d’induction de l’hepcidine en situations pro-inflammatoires. L’effet de l’IL-6 passe par sa liaison à son récepteur (IL-6R) qui active la voie de signalisation JAK/STAT3, elle-même inductrice de la synthèse d’hepcidine [3]. D’autres cytokines ont également été décrites comme induisant la synthèse d’hepcidine : c’est le cas des interleukines IL-1, IL-22 ou encore de l’INF-alpha (pour revue voir [7]).

Régulation érythroïde

L’hepcidine répond de manière opposée à la demande érythropoïétique : ainsi, toute condition augmentant cette activité (saignement, hémolyse, dysérythropoïèse, hypoxie, injection d’érythropoïétine (EPO)) se traduit par une répression de la synthèse de ce peptide [3] et une augmentation consécutive de l’absorption intestinale du fer et du recyclage macrophagique, de façon à approvisionner en fer la moelle osseuse pour l’érythropoïèse.

De façon intéressante, dans des contextes physiopathologiques associant une stimulation érythropoïétique et l’induction de l’expression de l’hepcidine (surcharge en fer ou inflammation), ce signal érythroïde va s’opposer aux signaux activateurs de l’hepcidine. Le déséquilibre de cette balance de régulation explique la plupart des troubles du métabolisme du fer associés aux anémies et décrits dans cette revue (anémie de l’inflammation, des cancers, anémies avec surcharges secondaires en fer…) (figure 2)[8].

Divers facteurs responsables de la modulation de l’activité érythroïde à travers la répression de l’hepcidine ont été décrits, tels que GDF15 [9] ou encore TWSG1 [10]. L’érythroferrone (Erfe) décrite plus récemment est un candidat prometteur pour une telle activité, les souris soumises à des phlébotomies ou recevant de l’EPO et déficitaires en ERFE étant incapables de réprimer l’hepcidine [11]. La régulation érythropoïétique de l’hepcidine est néanmoins un processus complexe et implique probablement d’autres facteurs, comme le montre le rôle du récepteur de la transferrine de type 1 (TfR1) dans la répression de l’hepcidine, indépendamment de Erfe [12]. De même, l’EPO participe sans doute à cette régulation via l’interaction de son récepteur avec TfR2 [13]. Enfin, l’hypoxie joue également probablement un rôle dans cette répression, via la production d’EPO et la stimulation de l’érythropoïèse HIF2-dépendante [3].

Le métabolisme du fer dans les anémies hémolytiques et les pathologies associées à une érythropoïèse inefficace

L’anémie hémolytique résulte d’une destruction prématurée, intra- ou extravasculaire, des érythrocytes. Les anémies hémolytiques constitutionnelles sont le plus souvent de type extravasculaire et ont pour origine une anomalie du globule rouge touchant son contenu (hémoglobine, enzymes) ou sa membrane, entraînant la destruction tissulaire des hématies. Parmi les anomalies en cause, on peut citer les déficits en enzymes de la glycolyse érythrocytaires (glucose 6-phosphate déshydrogénase, pyruvate kinase, triose-phosphate isomérase) et les anomalies de membrane liées au déficit des protéines constitutives du cytosquelette érythrocytaire (sphérocytose, elliptocytose, ovalocytose, stomatocytose). La destruction des hématies peut être périphérique après maturation des hématies et passage dans le torrent sanguin. Dans ce cas, la destruction des hématies s’effectue en particulier au niveau de la rate. Mais elle peut être aussi plus précoce, intramédullaire lorsque la maturation normale des hématies est altérée, conduisant à une destruction de celles-ci malgré une expansion des précurseurs érythroïdes, comme c’est le cas dans la bêta thalassémie. On parle alors d’érythropoïèse inefficace [14].

Une surcharge en fer est systématiquement observée dans le cas où la gravité de l’hémolyse justifie des transfusions sanguines répétées (on parle alors de surcharge secondaire), mais elle peut également être observée en l’absence de ce facteur iatrogène. L’apparition d’une surcharge en fer indépendante des transfusions a été majoritairement étudiée et expliquée dans la thalassémie intermédiaire [15]. En effet, en réponse à l’anémie, la stimulation continue de l’érythropoïèse réprime l’hepcidine sérique (via les répresseurs érythroïdes tels que Erfe ou GDF15). La conséquence de cette répression est la libération du fer issu du catabolisme macrophagique des globules rouges sénescents et de l’absorption digestive du fer alimentaire, aboutissant ainsi à une surcharge tissulaire [1] (figure 2A). Ce phénomène d’anémie associée à une surcharge en fer ou iron loading anemia est également décrit dans des déficits en pyruvate kinase [16], des dysérythropoïèses congénitales et certains syndromes myélodysplasiques [17].

À l’inverse, les anémies hémolytiques chroniques périphériques, notamment les anomalies constitutionnelles de la membrane du globule rouge, ne sont pas des causes habituelles de surcharge en fer, sauf si elles sont associées à un statut homozygote ou hétérozygote pour la mutation C282Y du gène HFE. Il semble en effet qu’étant secondaires à une destruction périphérique des globules rouges, elles stimulent beaucoup moins l’absorption digestive du fer que les hyperplasies érythroïdes avec avortement médullaire. Cependant, une surcharge en fer se développe presque systématiquement chez les sujets porteurs de stomatocytose héréditaire. Les mécanismes physiopathologiques impliqués sont encore mal compris, mais l’hepcidine, ou ses facteurs de régulation, sont probablement impliqués dans l’absence de régulation négative de l’absorption intestinale du fer et de sa libération par les macrophages et à l’origine de son accumulation tissulaire. Ce phénomène pourrait être la conséquence de la demande érythropoïétique accrue ; cependant des anomalies de l’oxygénation tissulaire (accompagnées de déséquilibres variés touchant les concentrations de 2,3-bisphosphoglycérate (2,3-BPG), l’affinité de l’hémoglobine pour l’oxygène…) et les voies de régulation par les facteurs induits par l’hypoxie sont sans doute également impliqués dans cette perturbation de synthèse de l’hepcidine.

Dans ce contexte, de faibles valeurs d’hepcidine ou du rapport hepcidine/ferritine pourraient être indicatifs de l’existence d’une érythropoïèse inefficace caractéristique de certaines dysérythropoïèses et prédire le risque de développer une surcharge en fer. La mesure de l’hepcidinémie pourrait alors permettre d’améliorer la prise en charge thérapeutique mise en place pour traiter ces pathologies congénitales, mais aussi d’en préciser les mécanismes physiopathologiques.

Le syndrome Irida : une anémie particulière réfractaire au traitement par le fer

Le syndrome Irida (iron refractory iron deficiency anemia) est un désordre autosomique récessif rare caractérisé par une anémie microcytaire hypochrome résistante à un traitement martial per os et ne répondant que partiellement à une supplémentation par voie parentérale [18, 19].

Comme expliqué ci-dessus, des mutations du gène TMPRSS6 codant pour la matriptase-2 (MT2), une sérine protéase hépatique qui réprime la réponse à l’hepcidine, sont responsables de cette anémie [20].

Au niveau biologique, les sujets présentent une saturation de la transferrine très basse, de l’ordre de 3 à 4 % et une ferritine sérique normale ou réduite (figure 3).

De récentes recommandations ont été proposées pour le diagnostic et la prise en charge des anémies microcytaires rares, où l’utilité du dosage de l’hepcidine a été clairement positionnée pour l’Irida [21]. Contrairement aux niveaux d’hepcidine faibles voire indétectables observés dans les carences en fer acquises, les patients Irida présentent des valeurs d’hepcidine étonnamment normales ou élevées, au vu de la faible concentration en fer dans l’organisme [22] ; cette caractéristique est très évocatrice d’un diagnostic de syndrome Irida avant toute confirmation par analyse génétique [23-25]. Ainsi, en l’absence d’inflammation, un ratio élevé (hepcidine : Tfsat) permettra de caractériser spécifiquement un syndrome Irida d’un autre désordre génétique du métabolisme du fer qui, lui, présentera un ratio faible. Ce ratio élevé permettra également d’écarter les autres causes non génétiques d’anémies par carence en fer et résistantes à un traitement martial per os, comme une gastrite atrophique auto-immune, une infection par Helicobacter pilori ou une maladie cœliaque [21].

Récemment, De Falco et al. ont montré une corrélation entre la sévérité du génotype TMPRSS6 et la valeur de l’hepcidine. Dans cette étude, les patients Irida porteurs de deux mutations non-sens présentent une anémie et une microcytose encore plus sévère et des valeurs d’hepcidine sérique encore plus élevées que les autres patients [25].

Le dosage de l’hepcidine serait un indicateur de la capacité de la MT2 à la réprimer. Ainsi, de même que des valeurs normales d’hepcidine suggèrent une régulation négative altérée de l’hepcidine dans le syndrome Irida, des valeurs faibles pourraient indiquer une fonction MT2 partiellement préservée. Notons qu’il n’existe pas de méthode simple pour évaluer la fonction des variants TMPRSS6 et le dosage de l’hepcidine sérique des patients serait donc très informatif dans ce contexte [26].

Enfin, l’absence de réponse à un traitement martial per os chez des patients présentant une anémie ferriprive pouvant être prédite à partir des niveaux d’hepcidine [27], le dosage systématique de celle-ci, en association avec le génotype TMPRSS6 identifié, permettra peut-être de préciser des profils de sévérité de la carence en fer et de prédire la réponse des patients au traitement martial [19, 22, 28].

L’anémie des cancers

En 2001, une étude prospective (ECAS, The European cancer anaemia survey) [29] a évalué la prévalence et la fréquence de l’anémie chez 14 912 patients atteints de divers types de tumeurs solides et d’hémopathies malignes et montré qu’elle concernait 39,3 % d’entre eux (avec une hémoglobine < 10,0 g/dL). De plus, chez les patients traités par chimiothérapie, l’incidence de l’anémie pouvait atteindre 90 % [30]. L’anémie chez ces patients atteints d’un cancer est la conséquence à la fois des saignements occultes, de la baisse de production des globules rouges et de l’accélération de leur destruction liée à l’hémolyse, aux métastases médullaires ou à la cytotoxicité inhérente à la chimiothérapie. Ces différents facteurs étant souvent imbriqués, il est difficile d’identifier un lien de causalité clair entre l’un d’eux et l’anémie (ACD) dont souffrent ces patients.

Diverses causes à l’origine de l’anémie de ces patients ont été proposées, parmi lesquelles le détournement du trafic normal du fer (avec en particulier la séquestration macrophagique caractéristique de ce type d’anémie), la baisse de l’érythropoïèse et de la réponse à l’EPO, l’accélération de l’érythrophagocytose, ou encore l’envahissement de la moelle osseuse par les cellules tumorales (figure 4). De tels mécanismes pourraient correspondre à une stratégie de défense mise en place par l’organisme pour limiter la disponibilité du fer nécessaire à la croissance des pathogènes et pour favoriser l’efficacité des cellules immunitaires [31]. Ces perturbations du métabolisme du fer dans les cancers mènent à une anémie normochrome, normocytaire et non régénérative et sont accompagnées d’une réduction de la Tfsat et de la sidérémie [32, 33] (figure 3). La sidéropénie n’est cependant pas le fait d’un déficit en fer (les stocks de l’organisme étant satisfaisants, voire augmentés), mais plutôt d’un défaut de mobilisation du métal des macrophages tissulaires, conséquence de l’inflammation et de la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires (telles que l’IL-1alpha, IL-6, interféron INF-gamma, TGF-bêta et TNF-alpha) par les cellules cancéreuses et les macrophages tissulaires. Les cytokines pro-inflammatoires (en particulier TNF-alpha et INF-gamma) inhibent en effet directement la différenciation et la prolifération des progéniteurs érythroïdes (en induisant leur apoptose, ou en favorisant la production de radicaux libres qui interfèrent avec la synthèse d’EPO ou avec la liaison de l’EPO à ses récepteurs) [7]. Par ailleurs, ces cytokines sont à l’origine d’une augmentation de l’acquisition du fer puis de sa séquestration par les macrophages (en modulant l’expression des gènes codant pour TfR, DMT1, ferritine et ferroportine), accentuant ainsi l’anémie et favorisant son évolution vers une forme hypochrome et microcytaire. Enfin, les cytokines pro-inflammatoires, en particulier l’IL-6, stimulent la production d’hepcidine, bloquant ainsi l’absorption intestinale du fer et son recyclage des macrophages [34] (figure 4).

L’hepcidine, dont l’expression est réprimée par la carence en fer et stimulée par l’inflammation, se situe à un niveau intermédiaire dans le contexte mixte de l’anémie ferriprive (IDA ou iron deficiency anemia) associée aux maladies inflammatoires chroniques (ACD), pouvant ainsi faciliter ce diagnostic et favoriser la mise en place d’un traitement optimal (figure 2). De plus, la mesure de l’hepcidinémie pourrait permettre de prédire ou de suivre la réponse à l’EPO et éviter des supplémentations à base de fer chez des patients souffrant d’ACD liées au cancer. En effet, la prévision de la réponse à l’EPO est actuellement compliquée par la co-existence de plusieurs facteurs contribuant à l’anémie dans ces situations, comme l’inflammation ou l’hépato-toxicité médicamenteuse. Les traitements à base de fer pourraient avoir un effet sur le développement des cellules tumorales et favoriser les récidives. L’hepcidine pourrait alors représenter un outil diagnostique efficace, permettant d’améliorer la stratégie thérapeutique des anémies chez les patients atteints de cancers.

L’anémie en réanimation : un exemple de régulation complexe du métabolisme du fer, associant inflammation et carence

L’anémie est très fréquente chez les patients en réanimation, tant à l’admission qu’à la sortie d’un séjour en réanimation [35, 36], voire même très à distance, avec près de 50 % des patients toujours anémiques 6 mois après la sortie de réanimation [37, 38]. Cette anémie représente donc un véritable enjeu thérapeutique. Par ailleurs, l’inflammation est présente chez virtuellement tous les patients de réanimation, du fait d’un sepsis ou d’un traumatisme motivant l’admission en réanimation ; l’anémie de réanimation est considérée comme faisant partie des anémies des maladies chroniques (anaemia of chronic disease) [7]. La physiopathologie de ces anémies repose notamment sur une induction de synthèse de l’hepcidine, induisant une érythropoïèse déficiente en fer [7]. Cependant, dans le même temps, les patients de réanimation sont exposés à des spoliations sanguines fréquentes et répétées (prises de sang, chirurgie, pose de cathéter et autres gestes invasifs…), qui conduisent à des pertes sanguines directes et donc à des pertes de fer. Cette carence martiale peut être également responsable d’une répression de synthèse de l’hepcidine (figures 2B et 4).

Les modèles animaux nous ont appris que la répression de la synthèse d’hepcidine (par des phlébotomies ou des injections d’EPO) peut dominer sur son induction (par l’inflammation) [3]. Ces modèles ont montré que non seulement l’hepcidine pouvait être réprimée, mais également que le fer pouvait être utilisé malgré l’inflammation pour traiter l’anémie, sans évidence de toxicité [39]. Il existe peu de données cliniques disponibles, mais il a également été montré que les taux d’hepcidine peuvent être normaux voire bas, malgré l’inflammation, chez des patients présentant une anémie mixte, associant inflammation et carence martiale [40, 41] (figures 2B et 3).

Le métabolisme du fer est au cœur de la physiopathologie de l’anémie de réanimation (hyposidérémie secondaire à l’inflammation et carence martiale liée aux pertes sanguines répétées). On comprend dès lors l’intérêt potentiel du dosage de l’hepcidine dans ces situations cliniques complexes (fréquentes également en dehors de la réanimation), associant une inflammation (avec une carence martiale fonctionnelle) et de véritables carences martiales [42]. En outre, les tests biologiques usuels pour le diagnostic de la carence martiale (dosage de la ferritine et calcul de la saturation de la transferrine) sont mis en défaut dans ce contexte d’inflammation [38] (figure 3). La mesure de l’hepcidinémie pour faciliter le diagnostic de la carence martiale (difficile en présence d’inflammation) permettrait d’optimiser son traitement, ce qui est primordial à la fois pour corriger l’anémie, mais aussi pour la récupération musculaire à plus long terme et la correction de la fatigue des patients concernés.

Une étude multicentrique (i.e. HEPCIDANE, NCT02276690) est actuellement en cours pour évaluer l’intérêt de ce dosage chez les patients de réanimation.

L’anémie de l’insuffisance rénale chronique

L’anémie est une des complications fréquentes de l’insuffisance rénale chronique (IRC), surtout dans les stades les plus avancés, touchant la plupart des patients atteints d’IRC terminale (stade 5) [43].

L’étiologie de l’anémie dans l’IRC est multifactorielle [44] ; la principale cause est le déficit de synthèse d’érythropoïétine produite au niveau des cellules interstitielles péritubulaires rénales. Mais d’autres facteurs peuvent contribuer à la survenue d’une anémie, notamment un déséquilibre de l’homéostasie du fer. Une carence martiale est fréquemment observée avec une prévalence élevée, se situant, du stade 3 au stade 5 de l’IRC, entre 57,8 et 58,8 % chez l’homme et 69,9 et 72,8 % chez la femme [45].Les causes du déficit en fer dans l’IRC sont multiples et souvent combinées. Certains patients présentent un déficit en fer « absolu » lié à un défaut de stock en fer. Ce déficit est secondaire aux carences d’apport et à l’augmentation des pertes, plus importantes chez les patients dialysés. Un tel déficit est également observé chez certains sujets recevant des agents stimulant l’érythropoïèse (ASE) conduisant à une augmentation de la consommation du pool de fer. Pour d’autres patients, le déficit en fer est « fonctionnel » lorsque les stocks en fer sont normaux mais que la mobilisation fait défaut. Une séquestration macrophagique du fer est alors observée, comme au cours des syndromes inflammatoires chroniques.

L’hepcidine est un élément central dans la survenue du déficit en fer de l’IRC. La plupart des études retrouvent en effet des niveaux d’hepcidinémie anormalement élevés chez les insuffisants rénaux, en raison, d’une part, de l’état inflammatoire chronique et, d’autre part, d’une diminution de la clairance rénale de l’hepcidine [46, 47].Dans les conditions physiologiques, l’hepcidine est librement filtrée au niveau des glomérules, puis réabsorbée dans le tubule proximal avec une fraction d’excrétion d’environ 8 % ; au cours de l’IRC, une corrélation inverse entre hepcidinémie et débit de filtration glomérulaire (DFG) est observée.

Le dosage de l’hepcidinémie dans l’IRC pourrait présenter un intérêt pour évaluer le statut martial et pour apprécier les réponses aux traitements par le fer et/ou les ASE. En effet, les anomalies du métabolisme du fer doivent être systématiquement recherchées chez les patients porteurs d’une IRC, surtout avant la mise en route d’un traitement par ASE [48] et les causes de l’anémie, en premier lieu la carence martiale, doivent être corrigées. Le dosage de l’hepcidinémie pourrait alors être associé aux marqueurs utilisés en routine afin de différencier les différents types d’anémie et d’orienter la prise en charge et le suivi thérapeutique, mais aussi de prédire la réponse au traitement par fer oral [19].

Bien que de nombreux travaux aient été publiés sur l’intérêt du dosage de l’hepcidine pour le diagnostic étiologique ou le suivi thérapeutique de l’anémie de l’IRC, ce paramètre reste néanmoins complexe à interpréter. Dans ce contexte pathologique, un nombre particulièrement important de facteurs intriqués peuvent influencer sa concentration plasmatique en l’augmentant (administration de fer, inflammation et diminution du DFG) ou en la diminuant (ASE, dialyse et hypoxie). De plus, une grande variabilité individuelle de l’hepcidinémie est observée chez les patients, notamment chez les dialysés [49], ce qui ajoute à la complexité d’interprétation de ce paramètre. Aussi, de nouveaux travaux sont nécessaires pour préciser les indications du dosage de l’hepcidine dans l’IRC selon les différents tableaux pathologiques observés et les thérapeutiques mises en œuvre.

Conclusion

La quantification de l’hepcidine, en complément des analyses actuellement réalisées en routine (telles que la Tfsat, la ferritine, la CRP, le récepteur soluble à Tf [sTfR] ou la zinc protoporphyrine [ZnPP]), est particulièrement prometteuse pour le diagnostic, le suivi ou encore le traitement des pathologies complexes telles que celles décrites dans cet article. La figure 3 résume les variations de ces paramètres biologiques en fonction de la nature de l’anémie dont souffrent les patients.

En particulier, le diagnostic de l’anémie ferriprive (dans des contextes particuliers de maladies inflammatoires chroniques), le suivi de la réponse à l’EPO ou au traitement martial pourront être facilités par le dosage de l’hepcidinémie, en complément de la mesure d’autres paramètres, dont l’informativité est parfois compromise par le contexte clinique lui-même (toxicité médicamenteuse, co-existence d’une inflammation et d’une carence martiale par exemple).

Le défi réside à présent dans la mise en place et la validation d’un dosage standardisé de l’hepcidine, permettant sa quantification fiable et reproductible. La spectrométrie de masse semble être particulièrement prometteuse pour répondre à cet objectif et de nombreux laboratoires nationaux et internationaux travaillent actuellement à une telle homogénéisation analytique.

Liens d’intérêts

S. Lehmann, C. Delaby : essai clinique HEPCIDANE (NCT02276690), financement DHOS.