Les formes héréditaires des cancers de l’ovaire

ARTICLE

bdc.2012.1544

Auteur(s) : Antoine de Pauw¹, Laurianne Jolissaint², Paul Fréneaux³, Étienne Rouleau⁴, Dominique Stoppa-Lyonnet¹, Bruno Buecher¹ bruno.buecher@curie.net

¹ Institut Curie, service de génétique oncologique, 26, rue d’Ulm, 75005 Paris, France

² CHU Jean-Minjoz, service de gastroentérologie, 2, boulevard Fleming, 25030 Besançon, France

³ Institut Curie, service d’anatomie pathologique, 26, rue d’Ulm, Paris, France

⁴ Institut Curie, laboratoire de génétique moléculaire, 35, rue Dailly, 92210 Saint-Cloud, France

Tirés à part : B. Buecher

En France, l’incidence du cancer de l’ovaire est évaluée à 11,2 sur 100 000 (taux standardisé sur la structure de la population européenne), ce qui le situe au septième rang des cancers féminins (après les cancers du sein, du côlon/rectum, du poumon, de l’endomètre, de la thyroïde et les lymphomes non Hodgkinien) [1, 2]. Le nombre de cas incidents pour l’année 2005 a été évalué à 4 375 ; le risque cumulé au cours de l’existence (période 0-74 ans) à 0,90 %. L’âge au diagnostic est supérieur à 60 ans dans deux tiers des cas. La proportion de cas diagnostiqués à un âge inférieur à 50 ans et inférieur à 40 ans est évaluée à 14 et 4,5 % respectivement. Le nombre de décès par cancer de l’ovaire a été évalué en France à 3 180 pour l’année 2005, ce qui le place au cinquième rang de la mortalité par cancer chez la femme après les cancers du sein, du côlon/rectum, du poumon et du pancréas.

Il existe de nombreux types histologiques de cancers de l’ovaire [3]. Les adénocarcinomes, qui sont largement majoritaires (plus de 90 % des cas), se divisent en différentes classes [3]. Les adénocarcinomes papillaires séreux sont les plus fréquents et représentent environ 40 à 60 % des adénocarcinomes. Les autres types correspondent, par ordre décroissant de fréquence, aux adénocarcinomes endométrioïdes (20 à 25 % des cas), aux adénocarcinomes mucineux (15 à 20 % des cas), aux carcinomes indifférenciés (5 à 15 % des cas), aux adénocarcinomes à cellules claires (6 % des cas) et aux carcinomes à cellules transitionnelles ou tumeurs malignes de Brenner (inférieurs à 1 % des cas). Les adénocarcinomes résultent, soit de la transformation maligne de l’épithélium de surface de l’ovaire ou des kystes d’inclusion de cet épithélium, soit d’une « greffe » ovarienne d’une lésion maligne de l’épithélium du pavillon de la trompe. Sur le plan physiopathologique, les données récentes expliquent ces deux mécanismes par l’existence d’au moins deux voies de carcinogenèse distinctes :

• –. transformation progressive de l’épithélium de surface ou des kystes d’inclusion selon une séquence « métaplasie Müllerienne-dysplasie-cancer » associée à différentes altérations génétiques somatiques (mutations des gènes KRAS, BRAF, PTEN et/ou CTNNB1/β-caténine par exemple) pour les adénocarcinomes de bas grade, en particulier de type endométrioïde et mucineux (type 1) ;
• –. altération des mécanismes de réparation des lésions de l’ADN par recombinaison homologue associée à des mutations du gène TP53 et initiée au niveau de l’épithélium tubaire pour les adénocarcinomes séreux de haut grade (type 2) [4].

Les tumeurs germinales et les tumeurs du mésenchyme et des cordons sexuels correspondent aux deux autres grandes catégories de cancers de l’ovaire. Elles sont beaucoup plus rares. Il en existe différents types et leur histogenèse est parfois mal connue.

On estime que 10 % environ des cancers de l’ovaire surviennent dans un contexte de prédisposition génétique majeure et correspondent à des formes dites « héréditaires » à transmission autosomique dominante [5].

Les deux grands syndromes de prédisposition aux adénocarcinomes de l’ovaire correspondent :

• –. aux formes héréditaires de cancers du sein et de l’ovaire associées à une mutation constitutionnelle des gènes BRCA1 ou BRCA2 (pour breast cancer) et ;
• –. au syndrome de Lynch (anciennement appelé syndrome HNPCC, pour hereditary non polyposis colorectal cancer) associé à une mutation constitutionnelle délétère d’un gène MMR (pour mismatch repair) : MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2.

Il est vraisemblable qu’il existe encore d’autres gènes majeurs de prédisposition au cancer de l’ovaire, encore non identifiés. Récemment, des mutations monoalléliques du gène RAD51C ont été identifiées dans 1,3 % de familles sein-ovaire sans mutation BRCA1/2 identifiée [6]. Le gène a été identifié par une approche gène candidat, les mutations bialléliques RAD51C étant à l’origine d’une maladie proche de la maladie de Fanconi. L’un des 13 gènes de la maladie de Fanconi, FANCD1 étant le gène BRCA2, les 12 gènes restants et les gènes donnant un tableau proche de la maladie sont devenus des gènes candidats pour la prédisposition aux cancers du sein et de l’ovaire. Une publication récente a également impliqué les mutations du gène RAD51D, autre paralogue du gène RAD51, codant pour une protéine impliquée dans la réparation des lésions de l’ADN par recombinaison homologue, comme facteurs majeurs de prédisposition génétique aux cancers du sein et de l’ovaire (mutations monoalléliques de ce gène identifiées dans huit des 911 familles avec agrégation de cancers du sein et de l’ovaire étudiées, soit 0,9 % de l’effectif) [7]. Aujourd’hui, l’étude des gènes RAD51C, RAD51D et des autres gènes candidats ne se conçoit que dans un cadre de recherche, les risques tumoraux associés n’étant pas précisément définis. Les approches de séquençage très haut débit pourraient permettre d’identifier de nouveaux gènes dans de rares familles. La définition des risques restera difficile en dehors d’études collaboratives internationales.

Les autres types histologiques des cancers de l’ovaire peuvent également s’inscrire dans un contexte héréditaire :

• –. syndrome de Peutz-Jeghers pour les tumeurs du mésenchyme et des cordons sexuels (tumeurs des cordons sexuels à tubules annelés, sex cord tumors with annular tubules [SCTAT] essentiellement ; tumeurs de la granulosa et tumeurs à cellules de Sertoli plus rarement) et ;
• –. syndrome de Gorlin pour les exceptionnels fibrosarcomes ovariens. La part relative des différentes formes héréditaires des cancers de l’ovaire est schématisée dans la figure 1.

L’identification des formes héréditaires constitue un enjeu majeur pour les individus atteints mais aussi pour leurs apparentés. La caractérisation de la mutation causale chez la femme atteinte (cas index) permet en effet de confirmer le diagnostic de prédisposition sur une base moléculaire mais également de proposer la réalisation d’un test génétique ciblé à ses apparentés à risque. Dans la famille du cas index, il devient alors possible d’identifier les apparentés qui ont hérité de la mutation et qui doivent faire l’objet d’une prise en charge spécifique, voire d’une chirurgie prophylactique et les apparentés qui n’en sont pas porteurs et qui peuvent être libérés de la prise en charge recommandée dans le contexte de prédisposition.

Dans cette mise au point, nous envisagerons successivement les formes héréditaires des cancers du sein et de l’ovaire et le syndrome de Lynch en précisant, pour chacune de ces deux entités, les risques de cancers de l’ovaire et des autres tumeurs du spectre (pénétrance) ; leur contribution à la genèse des cancers de l’ovaire, c’est-à-dire le pourcentage de cas de cancers de l’ovaire s’intégrant dans ces contextes ; les arguments du diagnostic, les indications d’analyses génétique moléculaire et les recommandations de prise en charge actualisées. Nous illustrerons également la stratégie diagnostique des formes héréditaires des carcinomes ovariens et les différentes étapes de la démarche oncogénétique à partir d’une observation clinique.

Les formes héréditaires des cancers de l’ovaire et du sein associées aux mutations constitutionnelles des gènes BRCA

Alors que les formes familiales de cancer du sein et de l’ovaire sont décrites depuis de nombreuses années, l’identification des deux gènes majeurs de prédisposition, BRCA1 et BRCA2, date du milieu des années 1990 [8, 9]. Ils sont localisés sur les chromosomes 17 et 13 respectivement et codent des protéines impliquées dans les mécanismes de réparation des cassures double brin de l’ADN par recombinaison homologue. Les mutations constitutionnelles monoalléliques de ces gènes rendent compte de la majorité des formes héréditaires des cancers du sein et de l’ovaire dont la transmission est de type autosomique dominant.

Risques tumoraux associés aux mutations constitutionnelles des gènes BRCA1 et BRCA2

De larges études épidémiologiques ont été réalisées pour définir les risques tumoraux mammaire et ovarien des femmes porteuses de mutations constitutionnelles délétères de ces gènes. Aujourd’hui, deux méta-analyses font référence et leurs conclusions sont couramment utilisées pour le conseil génétique [10, 11].

Dans la première, qui date de 2003 et qui ne repose que sur des études de population (c’est-à-dire ayant inclus des cas non sélectionnés sur la présence d’antécédents familiaux), les auteurs estiment que le risque cumulé de cancer de l’ovaire à l’âge de 70 ans est de 39 % (IC95 = 18-54 %) pour les mutations de BRCA1 et de 11 % (IC95 = 2,4-19 %) pour les mutations de BRCA2 [10]. De plus, le risque cumulé de cancer du sein à l’âge de 70 ans est de 65 % (IC95 = 44-78 %) pour les mutations de BRCA1 et de 45 % (IC95 = 31-56 %) pour les mutations de BRCA2.

La seconde méta-analyse, qui a été publiée en 2007, a inclus un plus grand nombre de cas issus d’études de population mais également d’études dont les cas étaient sélectionnés sur leurs antécédents familiaux de cancer du sein ou de l’ovaire [11]. Les estimations de pénétrance dans ce travail sont très proches des estimations de la précédente méta-analyse [10] : risque cumulé de cancer de l’ovaire à 70 ans de 40 % (IC95 = 35-46 %) pour les femmes porteuses d’une mutation de BRCA1 et de 18 % (IC95 = 13-23 %) pour les femmes porteuses d’une mutation de BRCA2 ; risque cumulé à 70 ans de cancer du sein de 57 % (IC95 = 47-66 %) et de 49 % (IC95 = 40-57 %) chez les femmes porteuses d’une mutation des gènes BRCA1 et BRCA2 respectivement.

Prévalence des mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 chez les femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire

Dans les pays développés, une mutation du gène BRCA1 ou BRCA2 est identifiée chez 6 à 15 % des femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire non sélectionnées sur l’histoire familiale ou l’âge au diagnostic [5]. La probabilité d’identifier une mutation des gènes BRCA1/2 est fonction de la présentation familiale. Il est compris entre 0 et 9 % en cas de présentation sporadique, c’est-à-dire en l’absence d’antécédent familial de cancers du sein ou de l’ovaire, alors qu’il est compris entre 34 et 84 % en cas d’agrégation familiale de cancers du sein et de l’ovaire [5]. Dans les situations où il n’existe que des cancers de l’ovaire dans la famille, la probabilité d’identifier une mutation est fonction du nombre de cas : 27 % pour les familles avec deux cas de cancer de l’ovaire, 54 % pour les familles avec trois cas de cancer de l’ovaire et 63 % pour les familles avec trois cas de cancer de l’ovaire ou plus (ce dernier chiffre s’élève à 81 % en cas d’association à un cancer du sein).

Les caractéristiques ovariennes des tumeurs survenant dans le contexte d’une mutation constitutionnelle des gènes BRCA1/2

Contrairement aux cancers du sein, il n’existe pas de différence significative concernant les caractéristiques histologiques des cancers de l’ovaire survenant dans le contexte des mutations du gène BRCA1 ou du gène BRCA2. Il s’agit d’adénocarcinomes, souvent peu différenciés et de haut grade nucléaire répondant à la voie de carcinogenèse « de type 2 » [4]. Comme pour les cancers sporadiques, le type papillaire séreux est le plus fréquent (44 et 48 % des cas pour les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 respectivement) [12]. Les formes mucineuses sont très minoritaires et beaucoup moins fréquentes que dans les formes sporadiques (3 et 5 % des cancers survenant dans le contexte des mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 respectivement versus 38 % dans les formes sporadiques) [12]. Dans le travail de Zhang et al. récemment publié, aucune mutation des gènes BRCA n’été identifiée dans une série de 112 cas de carcinomes mucineux non sélectionnés [13]. Comme en population générale, les formes endométrioïdes et à cellules claires sont rares. Ces dernières seraient sous-représentées dans le contexte de mutation du gène BRCA2.

À stade égal, le meilleur pronostic des cancers de l’ovaire associés aux mutations constitutionnelles des gènes BRCA1/2 par rapport aux formes sporadiques est rapporté dans différentes études [14]. Cette observation est probablement à mettre sur le compte d’une plus grande sensibilité à la chimiothérapie.

Les indications de consultation de génétique oncologique et de recherche de mutation constitutionnelle des gènes BRCA1/2 chez les femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire

Depuis que les premières indications d’étude des gènes BRCA1 et BRCA2 ont été formalisées en France dans une expertise commandée par la FNCLCC et réalisée par l’Inserm [15], le carcinome de l’ovaire fait partie des critères de sélection des patientes.

Les indications initiales d’étude des gènes BRCA chez les femmes atteintes d’un adénocarcinome de l’ovaire concernaient :

• –. les femmes ayant un antécédent personnel de cancer du sein (antérieur, synchrone ou postérieur au diagnostic du cancer de l’ovaire) quels que soient les âges aux diagnostics de ces cancers (critère individuel) et ;
• –. les femmes ayant (au moins) une apparentée au premier degré (ou au second degré lorsque l’apparenté faisant le lien est un homme) atteinte d’un cancer du sein, quels que soient les âges aux diagnostics (critère familial). Les femmes atteintes de tumeurs malignes ovariennes primitives d’un autre type, de métastases ovariennes ou des tumeurs borderline, ne sont pas candidates à une telle analyse.

Dans un rapport publié en 2008 sur l’estimation des besoins de la population pour les dix années à venir en termes d’accès aux consultations et aux tests d’oncogénétique [16], il a été proposé de retenir l’indication d’étude moléculaire chez toute femme atteinte d’un cancer de l’ovaire avant l’âge de 70 ans, à l’exclusion des femmes atteintes de tumeurs malignes non épithéliales ou d’adénocarcinomes de type mucineux compte tenu de la rareté de ce type histologique dans ce contexte de prédisposition. Cette extension des recommandations a l’avantage de détecter une grande proportion (supérieure à 90 %) des femmes porteuses d’une mutation BRCA1/2 parmi les femmes ayant développé un cancer de l’ovaire au prix d’une augmentation du nombre d’analyses.

À l’issue d’un nouveau travail de Bonaïti et al., visant à évaluer précisément la sensibilité des critères de sélection des familles et leur performance globale pour le diagnostic des mutations des gènes BRCA1/2, il a été finalement proposé de restreindre les indications d’étude aux femmes atteintes d’un carcinome ovarien à un âge inférieur ou égal à 60 ans [17]. Ce nouveau critère individuel devrait être très rapidement retenu par les consultations de génétique oncologique. Au total, les indications d’étude des gènes BRCA chez les femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire sont résumées dans le tableau 1. Dans tous les cas, il est justifié de proposer une consultation de génétique oncologique à toute femme suspecte de prédisposition génétique. À ce titre, un annuaire actualisé des différentes consultations répertoriées en France est disponible sur le site web de l’Institut national du cancer (http://www.e-cancer.fr).

Tableau 1 Indications d’étude génétique moléculaire chez les femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire.

^a Il s’agit d’une proposition récente d’extension des indications d’étude des gènes BRCA [17], qui devrait être prochainement retenue dans les consultations de génétique oncologiques.

Recommandations pour la prise en charge ovarienne des femmes porteuses d’une mutation des gènes BRCA1 et BRCA2

L’augmentation du risque de cancer de l’ovaire constitue une indication à la mise en place d’une surveillance pelvienne clinique et échographique annuelle à partir de l’âge de 35 ans et à la réalisation d’une annexectomie bilatérale prophylactique, qui est classiquement recommandée à l’âge de 40 ans, voire dès l’âge de 35 ans [15, 18] compte tenu de la médiocre performance diagnostique de la surveillance clinicoradiologique (éventuellement associée au dosage du marqueur tumoral CA125). Il faut cependant noter que le risque de cancer de l’ovaire associé aux mutations du gène BRCA2 apparaît plus tardif (risque cumulé évalué à 1,1 % entre 40 et 50 ans contre 11,8 % dans un contexte de mutation du gène BRCA1 [9]), ce qui nous conduit à moduler les recommandations relatives à l’âge de la chirurgie prophylactique en fonction du gène en cause et des caractéristiques de l’histoire familiale. Ainsi, dans notre pratique et dans un souci de retarder l’âge de la ménopause induite, nous recommandons généralement la réalisation de l’annexectomie bilatérale prophylactique à l’âge de 50 ans chez les femmes porteuses d’une mutation du gène BRCA2 en l’absence d’antécédent familial de cancer de l’ovaire et à l’âge de 45 ans en cas d’antécédent familial de cancer de l’ovaire. Dans le contexte des mutations du gène BRCA1, nous recommandons l’annexectomie au plus tard à l’âge de 40 ans, voire dès l’âge de 35 ans en cas d’antécédent familial de cancer de l’ovaire diagnostiqué à un jeune âge et/ou en cas de forte demande des femmes.

Le syndrome de Lynch

Généralités et spectre d’expression

Le syndrome de Lynch est un autre syndrome de prédisposition héréditaire aux cancers à transmission autosomique dominante. Sa définition est maintenant moléculaire, basée sur l’identification de la mutation constitutionnelle causale, qui intéresse l’un des quatre gènes du système de réparation des mésappariements de l’ADN appelé MMR : MLH1 ou MSH2 le plus souvent ; MSH6 plus rarement ; PMS2 exceptionnellement. Les critères cliniques d’Amsterdam, établis initialement de façon arbitraire pour définir le syndrome, doivent être abandonnés compte tenu de leur manque de sensibilité et de spécificité. Le principal risque tumoral concerne le côlon et le rectum, ce qui rend compte de l’appellation « syndrome HNPCC » utilisée antérieurement. D’autres organes sont à risque de transformation maligne dans ce contexte. On distingue classiquement les cancers dits du « spectre étroit », caractérisés par un risque relatif élevé (supérieur à huit), qui correspondent aux cancers de l’endomètre, des voies excrétrices urinaires – bassinet et uretère – et de l’intestin grêle, et les cancers dits du « spectre large », caractérisés par un risque relatif moindre (compris entre cinq et huit), qui correspondent aux cancers de l’ovaire, de l’estomac et des voies biliaires [19]. En pratique, les cancers colorectaux ne sont pas toujours « au premier plan de la scène clinique » et le diagnostic de syndrome de Lynch doit être évoqué chez des individus atteints d’autres types de cancers et, en particulier, chez les femmes atteintes de cancers de l’ovaire ou de l’endomètre [20].

Risques tumoraux associés au syndrome de Lynch

Les risques tumoraux associés au syndrome de Lynch sont variablement appréciés et généralement surestimés, en particulier dans les études les plus anciennes en raison d’un biais de sélection des cas index (risques évalués à partir des familles référées aux consultations de génétique oncologique en raison d’une agrégation familiale de cancers généralement importante, évocatrice d’une prédisposition génétique). Les risques cumulés au cours de l’existence de développer un cancer sont estimés entre 30 et 80 % pour le côlon/rectum, entre 27 et 71 % pour l’endomètre, entre 3 et 14 % pour l’ovaire, entre 2 et 30 % pour l’estomac, entre 2 à 8 % pour l’intestin grêle, entre 2 et 18 % pour les voies biliaires, entre 1 et 28 % pour les voies excrétrices urinaires et entre 1 et 4 % pour les tumeurs cérébrales et les tumeurs cutanées [21].

Les études les plus récentes utilisent une méthodologie statistique visant à s’affranchir de ce biais de sélection et conduisent à une évaluation plus juste des risques tumoraux. En ce qui concerne le risque cumulé de cancer de l’ovaire, il a été évalué à 8 % (IC95 : 2-37 %) à 70 ans dans l’étude multicentrique française ERISCAM, qui a porté sur l’analyse de 537 familles atteintes (mutation constitutionnelle du gène MLH1 [n = 248], MSH2 [n = 256] ou MSH6 [n = 33]) recrutées par 40 centres de consultation d’oncogénétique dans le cadre du groupe génétique et cancer de la FNCLCC [22]. Plus précisément, le risque cumulé de cancer de l’ovaire à 70 ans était de 20 % (IC95 : 1-65 %) pour les femmes porteuses d’une mutation du gène MLH1, de 24 % (IC95 : 3-52 %) pour les femmes porteuses d’une mutation du gène MSH2 et de seulement 1 % (IC95 : 0-3 %) pour les femmes porteuses d’une mutation du gène MSH6. L’évaluation du risque de cancer de l’ovaire dans ce dernier groupe est cependant sujette à caution compte tenu du faible nombre de familles porteuses d’une mutation du gène MSH6 incluses dans cette étude. De façon intéressante, le risque cumulé de cancer de l’ovaire à l’âge de 40 ans était inférieur à 1 % pour l’ensemble de l’effectif.

Prévalence du syndrome de Lynch chez les femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire

Malander et al. ont tenté d’évaluer la contribution du syndrome de Lynch dans la genèse de 128 tumeurs malignes épithéliales de l’ovaire consécutives (pas de sélection sur la base de l’âge au diagnostic ou des antécédents familiaux) à partir d’une étude systématique du phénotype tumoral (recherche d’une instabilité des microsatellites et étude immunohistochimique de l’expression des protéines MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2) [23]. Au total, trois cas présentaient un phénotype compatible avec le diagnostic, soit 2,3 % de l’effectif. Un travail identique a été réalisé à partir d’une série de 52 adénocarcinomes de l’ovaire diagnostiqués chez des femmes âgées de moins de 50 ans [24]. Le phénotype tumoral était compatible avec le diagnostic de syndrome de Lynch dans cinq cas, soit 10 % des tumeurs incluses. Au total, ces données suggèrent que le syndrome de Lynch rendrait compte de 2 à 3 % des adénocarcinomes ovariens non sélectionnés et qu’un jeune âge au diagnostic majore la probabilité du diagnostic, quelles que soient les caractéristiques de l’histoire familiale.

Caractéristiques des cancers de l’ovaire survenant dans le contexte d’un syndrome de Lynch. Les arguments du diagnostic

Les différentes séries disponibles indiquent que l’âge au diagnostic des cancers de l’ovaire associés au syndrome de Lynch est globalement plus précoce que celui des cancers « sporadiques » et rapportent une sur-représentation des types histologiques endométrioïde, à cellules claires et mucineux [23-25], qui résultent vraisemblablement d’une carcinogenèse « de type 1 » [4]. L’existence d’antécédents personnels ou familiaux de cancers du spectre constitue un élément d’orientation diagnostique. À ce titre, la découverte fortuite d’un adénocarcinome de l’endomètre à l’examen de la pièce opératoire d’une femme opérée d’un cancer de l’ovaire doit faire évoquer le diagnostic. La coexistence des deux lésions néoplasiques était observée dans 21 % des cas dans la série de cancers de l’ovaire associés au syndrome de Lynch de la série de Watson et al. [25] et dans deux des cinq cas identifiés dans le travail de Jensen et al. [24]. En pratique, le diagnostic de syndrome de Lynch doit être évoqué chez toute femme atteinte d’un cancer de l’ovaire à un âge inférieur à 60 ans ou quel que soit l’âge au diagnostic chez une femme ayant un antécédent personnel ou familial au premier degré de cancer du spectre de l’affection [19].

Stratégie diagnostique

Toute situation clinique évocatrice d’un syndrome de Lynch doit conduire à la réalisation, lorsqu’elle est possible, d’une étude somatique complémentaire. La mise en œuvre de cette étude n’implique pas de signature préalable d’un consentement spécifique mais suppose d’avoir accès au dossier médical et d’identifier le laboratoire d’anatomie pathologique dans lequel le matériel tumoral est archivé. Il s’agit de rechercher une instabilité des microsatellites au niveau tumoral au moyen d’une technique de biologie moléculaire simple, parfaitement standardisée et réalisable à partir d’un fragment tumoral congelé ou fixé et inclus en paraffine. Bien que non spécifique du syndrome de Lynch, cette instabilité des microsatellites (on parle de phénotype microsatellite instability [MSI], par opposition au phénotype microsatellite stability [MSS]) est quasi constante dans ce contexte de telle sorte que son absence permet d’exclure le diagnostic. Cette analyse occupe une place centrale dans la stratégie diagnostique puisque son résultat conditionne l’indication d’étude constitutionnelle des gènes MMR : MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2 [19, 26]. L’étude de l’expression des protéines MMR en immunohistochimie est également utile puisque la protéine codée par le gène défectueux (de même que, éventuellement, sa protéine partenaire) n’est généralement plus exprimée au niveau tumoral. Cette étude permet donc d’orienter vers le diagnostic de syndrome de Lynch et permet de guider l’étude constitutionnelle en cas de tumeur de phénotype MSI en indiquant le gène probablement en cause : MSH2 en cas de défaut d’expression isolé de la protéine MSH2 ou conjoint des protéines MSH2 et MSH6 ; MLH1 en cas de défaut d’expression isolé de la protéine MLH1 ou conjoint des protéines MLH1 et PMS2 ; MSH6 en cas de défaut d’expression isolé de la protéine MSH6 ; exceptionnellement PMS2 en cas de défaut d’expression isolé de PMS2. L’analyse constitutionnelle n’est réalisée en première intention que dans les situations cliniques fortement évocatrices de syndrome de Lynch en l’absence de matériel tumoral ou exploitable pour l’analyse somatique (ancienneté ; fixation dans le liquide de Bouin). Au total, les indications d’étude des gènes MMR chez les femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire sont résumées dans le tableau 1.

Recommandations pour la prise en charge des femmes atteintes d’un syndrome de Lynch vis-à-vis du risque de cancer pelvien

Le risque de cancer de l’ovaire et de l’endomètre justifie la mise en place d’une surveillance pelvienne systématique annuelle à partir de l’âge de 30 ans chez les femmes prédisposées (examen clinique et échographie pelvienne endovaginale avec biopsie endométriale à la pipelle de Cormier) [19, 26]. L’efficacité d’une telle surveillance reste cependant incertaine, en particulier pour le dépistage du cancer de l’ovaire. Dans ces conditions, la chirurgie pelvienne prophylactique (hystérectomie et annexectomie bilatérale prophylactique) est une option qui doit être systématiquement évoquée après accomplissement du projet parental, en particulier chez les femmes ménopausées et jamais avant l’âge de 35 ans [18]. La survenue de (méno)-métrorragies doit par ailleurs conduire à une consultation médicale rapide en vue de la mise en œuvre d’une exploration diagnostique.

Stratégie diagnostique des formes héréditaires des cancers de l’ovaire à partir d’un cas

Une femme de 48 ans s’est présentée à la consultation de génétique oncologique sur les conseils de son oncologue. Elle avait un antécédent personnel de cancer du sein diagnostiqué à l’âge de 40 ans (il s’agissait d’un carcinome canalaire infiltrant, SBRIII n’exprimant pas les récepteurs hormonaux et sans surexpression de la protéine HER2 : phénotype « triple négatif »). Le traitement a été conservateur et l’évolution favorable, la patiente étant en rémission complète au moment de la consultation.

L’interrogatoire a permis de tracer un arbre généalogique (figure 2) et de répertorier les antécédents tumoraux de ses apparentés. Des formulaires d’autorisation d’accès aux dossiers médicaux des apparentés atteints ont été remis afin de tenter de vérifier les diagnostics déclarés et de préciser les types histologiques. Ils se résument de la façon suivante :

• –. au sein de sa fratrie :
  • •. cancer du côlon diagnostiqué à l’âge de 47 ans chez l’un de ses deux frères. Il s’agissait d’un polype adénomateux d’architecture tubulovilleuse dégénéré correspondant à un adénocarcinome Lieberkühnien dont l’exérèse a été réalisée par voie endoscopique. Il n’y a pas eu de traitement complémentaire. Ce polype dégénéré était associé à un petit polype adénomateux d’architecture tubuleuse et en dysplasie de bas grade, synchrone,
  • •. cancer de l’ovaire diagnostiqué à l’âge de 45 ans chez l’une de ses trois sœurs (les deux autres étant indemnes de cancer au moment de la consultation). Il s’agissait plus précisément d’un adénocarcinome à cellules claires bilatéral associé à une métastase isthmique diagnostiqué dans le cadre du bilan étiologique d’une dermatopolymyosite para-néoplasique. Le traitement a consisté en une chirurgie suivie de l’administration d’une chimiothérapie adjuvante ;
• –. au sein de la branche maternelle : (mère indemne de cancer à l’âge de 71 ans). Diagnostics déclarés de cancers bronchiques vers l’âge de 70 ans chez un oncle et chez une tante ;
• –. au sein de la branche paternelle : (père indemne de cancer à l’âge de 75 ans). Diagnostics déclarés et mal documentés de cancers du côlon chez trois oncles (dont un cas diagnostiqué à moins de 30 ans) et chez les deux grands-parents ; de cancer du sein chez une tante et de tumeurs « pelviennes », a priori endométriales, chez deux autres tantes. À ce stade, les deux syndromes de prédisposition génétique discutés précédemment ont été évoqués sur la base des arguments suivants :
  • •. prédisposition génétique majeure aux cancers du sein et de l’ovaire liée à une mutation constitutionnelle des gènes BRCA1/2 : diagnostic de cancer du sein à un âge « relativement » jeune chez la proposante ; phénotype tumoral « triple négatif » ; association à un cas histologiquement documenté de cancer de l’ovaire (diagnostiqué à un jeune âge) ; association à un cancer du sein chez une apparentée dans la branche paternelle,
  • •. syndrome de Lynch (n’expliquant cependant le cas de cancer du sein de la proposante) : cancer de l’ovaire diagnostiqué à un jeune âge dans la fratrie ; type histologique du cancer de l’ovaire (carcinome à cellules claires) ; cancer du côlon diagnostiqué à un jeune âge dans la fratrie, en dehors d’un contexte de polypose ; association à plusieurs cas de cancers du côlon et de l’endomètre chez des apparentés dans la branche paternelle.

Afin d’explorer ces deux syndromes, il a été décidé de réaliser en parallèle :

• –. une recherche de mutation constitutionnelle des gènes BRCA chez la proposante (à partir de l’ADN génomique obtenu à partir d’une prise de sang réalisée après signature d’un consentement spécifique, conformément aux règles de prescription des analyses génétiques constitutionnelles) et ;
• –. une étude du phénotype de la tumeur ovarienne et du cancer du côlon (recherche d’une instabilité des microsatellites et étude immunohistochimique de l’expression des protéines MMR) de sa sœur et de son frère.

Les résultats de ces examens ont été les suivants :

• –. absence de mutation constitutionnelle des gènes BRCA1/2 chez la proposante ;
• –. instabilité des microsatellites (phénotype MSI) (figure 3) et défaut d’expression de la protéine MSH2 (figure 4) au niveau de la tumeur ovarienne et de la tumeur colique signant l’appartenance à un syndrome de Lynch et orientant l’étude constitutionnelle des gènes MMR vers la recherche d’une altération du gène MSH2.

Cette étude a été mise en œuvre dans un second temps, au décours d’une nouvelle consultation de génétique avec la sœur de la proposante atteinte d’un cancer de l’ovaire, à partir d’un prélèvement sanguin réalisé chez cette dernière et après signature d’un nouveau consentement spécifique. Elle a conduit à identifier une mutation délétère, tronquante, de l’exon 8 du gène MSH2 (c1309del/p.Val437X) (figure 5) confirmant, sur une base moléculaire, le diagnostic de syndrome de Lynch et offrant la possibilité de proposer un test moléculaire ciblé aux apparentés à risque, notamment aux membres de la fratrie. À ce titre, le test ciblé a été réalisé chez la proposante atteinte d’un cancer du sein. Ce test génétique s’est avéré négatif : cette femme n’est donc pas atteinte du syndrome de Lynch et le cancer du sein est finalement considéré comme probablement sporadique. La réalisation d’un test ciblé chez les parents est également prévue qui permettra de confirmer l’origine parentale de la mutation du gène MSH2, vraisemblablement paternelle.

En conclusion, la relative fréquence des formes héréditaires des cancers de l’ovaire doit conduire à évoquer une telle possibilité chez toute femme atteinte. En pratique, les deux principaux syndromes en cause correspondent aux formes héréditaires des cancers du sein et de l’ovaire liées aux mutations constitutionnelles des gènes BRCA1/2 et au syndrome de Lynch. Les principaux arguments cliniques de présomption correspondent à la précocité du diagnostic et à une agrégation familiale de cancers de l’ovaire et/ou de cancers du spectre (sein pour les mutations des gènes BRCA1/2 ; côlon/rectum ; endomètre ; voies excrétrices urinaires ; voies biliaires ; estomac pour le syndrome de Lynch). Ils doivent conduire à orienter les femmes vers une consultation de génétique oncologique afin d’invalider ou de confirmer ce diagnostic de prédisposition génétique et de tenter d’identifier la mutation constitutionnelle causale. L’impact de cette démarche est majeur pour les femmes atteintes et surtout pour leurs apparentés en termes de prise en charge médicale. L’absence de mutation identifiable est une situation fréquente, qui ne remet pas nécessairement en cause l’existence d’une prédisposition génétique, impliquant l’altération de gènes non encore identifiés ou de gènes candidats non encore testés en routine. La définition de recommandations de dépistage et de prise en charge est alors délicate et mal standardisée, notamment pour les apparentées indemnes, mais dans les situations familiales très évocatrices d’une prédisposition génétique majeure, les recommandations sont généralement identiques à celles des familles porteuses d’une prédisposition. Pour les situations intermédiaires, le clinicien peut s’aider de différents modèles mathématiques [27] permettant d’évaluer la probabilité résiduelle d’une prédisposition génétique et, pour certains, les risques tumoraux à partir des caractéristiques de l’histoire familiale (nombre d’apparentées atteintes ; âges au diagnostic des cancers ; nombre et âge des apparentées indemnes de cancer…) pour définir les recommandations dans la famille. Il est important d’inclure ces familles dans des études visant à identifier de nouveaux gènes de prédisposition ou, au minimum, de les répertorier afin de compléter l’étude génétique moléculaire à l’avenir en fonction de l’évolution des connaissances scientifiques.

Conflits d’intérêts: aucun.

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