ARTICLE
Ces dossiers sont issus de textes publiés chaque semaine depuis quelques
années dans Bibliomed. Actualisés si nécessaire en fonction des données
les plus récentes, ils ne résultent pas d'une revue systématique de la littérature,
mais d'une veille documentaire en continu des principales revues médicales publiant
des études fondées sur les preuves, ou des recommandations en résultant. Ils ont
pour ambition de fournir au médecin généraliste une actualisation des données
sur les questions pertinentes pour leur pratique retenues par le comité de rédaction.
Rappelons, comme nous l'avons vu précédemment (Médecine octobre) que
la priorité pour le diabétique de type 2 reste à l'atteinte difficile d'objectifs
dans la vie de tous les jours : arrêt du tabagisme quand il existe, mise en
oeuvre d'une activité physique même modérée, contrôle du poids, hygiène alimentaire.
La correction d'un maximum de facteurs de risque cardiovasculaire amendables
est maintenant, à juste titre, mise en avant : un contrôle tensionnel strict
apporte des bénéfices importants à la fois pour prévenir et stabiliser la microangiopathie
et la macroangiopathie ; le contrôle des anomalies lipidiques joue avec l'arrêt
du tabac un rôle majeur dans la prévention cardiovasculaire primaire ou secondaire
qui doit être adaptée à chaque patient, selon son âge physiologique, ses comorbidités,
la sévérité et l'ancienneté du diabète.
« Normaliser la glycémie » chez le diabétique de type 2 (ou l'hémoglobine glyquée
qui en est l'une des meilleures « images ») est la conséquence logique des données
constatées dans de nombreuses études épidémiologiques qui ont montré le rôle
délétère de l'hyperglycémie. On ne peut cependant pas réduire le débat dans
ce domaine à l'atteinte inconsidérée de cibles prédéterminées. Chaque patient
est un cas particulier dont le traitement ne peut se concevoir sans sa participation
active et le cas échéant l'intervention d'autres professionnels de santé. Dans
ce domaine particulier comme dans beaucoup d'autres, il existe quelques repères
mais hélas ? pas de règles.
Les questions auxquelles répond ce dossier ont fait l'objet de 4 publications
de Bibliomed : 547 du 28 mai 2009, 380 du 31 mars 2005, 500 du 3 avril 2008,
552 du 3 juillet 2009.
Quel taux d'HbA1c viser ?
Le principal objectif du traitement du diabète de type 2 est d'en prévenir les
complications micro- et macrovasculaires, dont les études épidémiologiques ont
montré le lien avec le taux de glycémie. Basée sur ces données, la recommandation
française de 2006 préconise d'abaisser le taux d'HbA1c au-dessous de 6,5 %, sauf
cas particuliers [1]. Plusieurs études contrôlées, comparant traitement intensif
et traitement conventionnel, viennent d'être publiées [2-5]. Leurs données devraient
modifier les stratégies optimales à mettre en oeuvre.
Le suivi à 10 ans de l'étude anglaise UKDPS
L'étude UKDPS [2] avait inclus 3 867 diabétiques de type 2 de découverte
récente dans deux groupes de traitement, conventionnel et intensif, dans lequel
les médicaments utilisés étaient sulfamides et/ou insuline. Après 5 ans de suivi
[6, 7], le traitement intensif obtenait de meilleurs résultats biologiques sur
l'HbA1c, et un bénéfice de 25 % (p : 0,0099) sur les microangiopathies, sans réduction
sur la mortalité et les complications macrovasculaires ; les hypoglycémies et
la prise de poids étaient plus fréquentes. Dans un suivi sur 10 ans après la fin
de l'étude, où le traitement était libre [2], les différences entre HbA1c ont
disparu. Il a persisté un bénéfice de 24 % (p : 0,001) sur les complications microvasculaires
et il a été constaté une réduction de 15 % (p : 0,01) des infarctus du myocarde
et de 13 % (p : 0,01) de la mortalité globale. Ces études ont longuement été analysées
et remises « en situation » dans les deux derniers numéros de Médecine.
L'étude américaine ACCORD
ACCORD a inclus 10 251 patients diabétiques de type 2 depuis 10 ans (âge moyen
62 ans) [3]. Elle a été interrompue à 3 ans 1/2 en raison d'une mortalité accrue
(+ 35 % pour la mortalité cardiovasculaire, + 22 % pour la mortalité totale) dans
le groupe intensif, où était fait un large usage de rosiglitazone (91 %) et d'insuline
(77 %). L'HbA1c était ramenée à 6,4 % (vs 7,5 % dans le groupe conventionnel),
sans réduction significative du risque macrovasculaire ; la fréquence des hypoglycémies
sévères était élevée (16,2 % vs 5,1 %), la prise de poids notable (3,5
% vs 0,4 %).
L'étude internationale ADVANCE
ADVANCE a inclus 11 140 patients diabétiques de type 2 depuis 8 ans (âge moyen
66 ans) qui ont été suivis 8 ans [4]. Le taux d'HbA1c a été abaissé à 6,4 % dans
le groupe intensif (vs 7,3 % dans le groupe conventionnel) avec sulfonylurées
(90 %), metformine (74 %), glitazone (17 %), insuline (40 %). Il y a eu dans le
groupe intensif une légère réduction du nombre total d'événements ( 10 %, p :
0,013) et d'événements microvasculaires ( 14 %, p : 0,015), mais pas des événements
macrovasculaires ; il n'y a pas eu de prise de poids et très peu d'hypoglycémies
(2,7 % vs 1,5 %, p : 0,01).
L'étude américaine des vétérans VADT
VADT a inclus 1 791 patients diabétiques de type 2 depuis 11 ans (âge moyen 60
ans) qui ont été suivis 5,6 ans [5]. L'HbA1c a été abaissée à 6,9 % dans le groupe
intensif (vs 8,4 % dans le groupe conventionnel) avec metformine (60 %),
glinépiride (58 %, rosiglitazone (65 %), insuline (85 %). Les résultats sur les
complications macro- ou microvasculaires n'ont pas montré de différences significatives.
Il n'y a pas eu de prise de poids, mais 4 fois plus d'hypoglycémies sévères (2,03
pour 100 patients-année).
Que conclure pour notre pratique ?
Le traitement hypoglycémiant intensif a un rapport bénéfice/risque
discutable :
Il est favorable pour les complications microvasculaires
(l'analyse statistique de VADT est plus incertaine du fait du nombre
plus réduit de patients).
Il est nul pour les complications macrovasculaires, sauf
dans UKDPS prolongé où il témoigne peut-être d'effets à long terme
de la prise en charge intensive initiale.
Il est défavorable pour la prise de poids et les hypoglycémies
sévères, expliquant peut-être en partie la surmortalité dans ACCORD.
Il peut avoir des risques iatrogènes avec les risques de
l'insuline et ceux liés au large usage de la rosiglitazone dans ACCORD
et VADT.
La stratégie optimale de traitement du diabète de type 2 reste en
débat. « Trop » peut être ici l'ennemi du « bien ». Ne pas viser une
HbA1c trop basse : 7 % semble actuellement admis compte tenu des résultats
des différentes études [6, 7]. Ce « seuil » reste à adapter à chaque patient,
selon ses risques d'hypoglycémies et de prise de poids. Mais la baisse
de la glycémie n'est pas le seul objectif thérapeutique, qui concerne
aussi, peut-être surtout, le traitement des facteurs de risque associés. |
Jusqu'où aller chez le diabétique âgé ?
Pour répondre à cette question, nous ne disposons que des données indirectes de
l'UKPDS [8], où les patients diabétiques anglais étaient âgés de 53 ans
en moyenne en début d'étude. La réduction du risque semblait proportionnelle à
l'abaissement de l'hémoglobine glyquée HbA1c. Ce qui concerne les objectifs glycémiques
du diabétique âgé ne repose donc que sur une extrapolation de ces données. En
l'absence d'études spécifiques, les diverses recommandations sont issues de l'avis
de comités d'experts à partir de leur expérience clinique. Le groupe de travail
de la HAS rappelait en 2006 que « l'objectif glycémique doit être adapté à
l'âge, aux pathologies associées ou à la découverte tardive d'un diabète (sans
signe d'insulinopénie). Il peut ainsi être révisé à la hausse en particulier si
le diabète est d'apparition tardive » [1]. L'âge dit « physiologique »
est l'un des éléments essentiels à prendre en compte dans toute stratégie thérapeutique
concernant le diabétique de type 2 [1, 9].
Personne âgée : 3 catégories très différentes
Les études d'observation ont montré que le meilleur facteur pronostique n'est
pas l'âge civil, en tous cas au-delà de 70 ans, mais bien plus la gravité de l'état
pathologique éventuel, le degré d'autonomie (reflet des maladies chroniques) et
l'état nutritionnel. Entre la personne âgée « vigoureuse » en état
de bonne santé et le sujet âgé « très malade » souvent en fin de
vie, dont la polypathologie est responsable de dénutrition et de dépendance, il
y a une continuité qu'exprime la notion de « fragilité » : ce qui
fait le pronostic est la perte progressive de possibilité d'adaptation à une situation
pathologique ou un problème socio-environnemental.
Les objectifs à fixer chez la personne âgée diabétique dépendent, au moins
en partie, de ses autonomies :
fonctionnelle : que peut-il faire pour suivre son traitement, son régime,
sa surveillance ? En est-il, lui ou son entourage, capable ?
décisionnelle : que veut-il faire ? « La recherche obstinée d'un
bon contrôle des chiffres pour un bénéfice incertain risque de faire fuir le
patient qui échappera alors à tout contrôle médical » [9].
Les risques du diabète de type 2 chez le patient âgé
Le diabète de type 2 est grave du fait de ses complications rétiniennes, rénales,
des atteintes macrovasculaires associées (coronaropathies, AVC...). Mais l'espérance
de vie du diabétique âgé peut être plus courte que le temps nécessaire au bénéfice
d'un traitement, dont il faut choisir les priorités : il faut 8 ans pour obtenir
un effet du contrôle glycémique sur la rétinopathie ou la néphropathie, mais 2
ou 3 ans suffisent pour celui lié à la normalisation de la pression artérielle
et des lipides sanguins [10, 11]. Le contrôle de la glycémie s'inscrit dans une
stratégie globale : arrêt du tabac, maintien d'une activité physique adaptée et
d'apports nutritionnels suffisants, contrôle de l'HTA et de l'hyperlipémie, soins
appropriés des pieds et des yeux. En cas de rétinopathie, le contrôle tensionnel
est au moins aussi important que le contrôle glycémique. Il peut y avoir chez
la personne âgée, diabétique ou non, des situations de stress intense conduisant
à une hyperglycémie insulino-requérante, en général temporaire. Mais en général,
il n'est pas nécessaire d'avoir un objectif de réduction agressive de la glycémie
pour favoriser la cicatrisation d'une plaie, ou réduire les inconforts tels que
polyurie, fatigue, ou confusion.
Quels objectifs ?
Les recommandations, variables selon les pays, distinguent le diabétique âgé «
en bonne santé » du « fragile », avec des objectifs moins drastiques pour les
seconds. Les dernières recommandations françaises soulignent que l'on peut distinguer
trois objectifs thérapeutiques différents [1] :
Chez le patient très âgé ou en fin de vie, qui relève d'une « insulinothérapie
de confort ».
Chez le patient âgé polypathologique, souvent plus ou moins dénutri,
peu ou pas autonome, à risque iatrogène élevé, où l'objectif d'HbA1c visé se
situe autour de 8 %, souvent en s'abstenant de tout traitement antidiabétique
oral et en cas de nécessité, en préférant une insulinothérapie.
Chez le patient âgé qui a « bien vieilli », sans pathologie sévère ou
invalidante associée, pour lequel il paraît logique d'extrapoler les résultats
des études d'intervention menées chez des sujets plus jeunes.
Que conclure pour notre pratique ?
La glycémie et l'HbA1c sont des variables continues. Les chiffres
proposés comme « seuils » ou « objectifs » sont des données statistiques
dont l'extrapolation à des patients âgés doit se faire avec une extrême
prudence.
Les recommandations insistent sur les risques iatrogènes chez
le diabétique « âgé » (au sens physiologique du terme) d'hypoglycémies
induites par un traitement trop agressif et d'insuffisance rénale,
notamment en cas de polymédication. Elles rappellent la nécessité, quelle
que soit la classe thérapeutique choisie, de débuter par des posologies
réduites, puis de les augmenter progressivement et prudemment, mais aussi
d'informer le patient et son entourage du fait que tout malaise doit amener
à consulter sans délai, et d'informer tout médecin consulté du traitement
antidiabétique en raison du risque d'interactions médicamenteuses [1].
En l'absence de preuves sur ces points, fixer des objectifs glycémiques
qui n'amputent pas la qualité de vie du diabétique âgé semble au mieux
respecter le « primum non nocere » qui devrait prévaloir ici à
toute décision. |
Quels antidiabétiques oraux utiliser ?
Malgré la mise sur le marché de nombreux médicaments oraux du diabète de type
2, il n'en existe actuellement que deux dont l'efficacité clinique (et non les
seuls résultats sur le critère intermédiaire qu'est l'hémoglobine glyquée) a été
démontrée : la metformine réduit la morbidité et la mortalité liée au diabète
chez les diabétiques en surpoids, le glibenclamide la seule morbidité, selon les
données de l'UKPDS [in 1]. Si la metformine reste donc bien le traitement
oral de référence du diabète de type 2, quels en sont les risques réels ? Plusieurs
synthèses et méta-analyses font le point sur ces questions [12-14].
La metformine très loin en tête de classement...
Le CERT (Center for education and therapeutic) a réalisé à la demande de
l'agence américaine AHRQ une revue des données de 216 études et 2 revues
systématiques en langue anglaise concernant les différents traitements antidiabétiques
oraux [12]. Quand l'homogénéité des études le permettait, une méta-analyse a été
faite. Les autres données ont été confrontées à ces résultats. Les données sont
insuffisantes pour conclure sur des critères cliniques majeurs tels que la mortalité
cardiovasculaire. Metformine, sulfamides hypoglycémiants, glinides et glitazones
améliorent tous d'environ 1 % les chiffres d'hémoglobine glyquée. Le nateglinide
et les inhibiteurs de l'a-glucosidase sont un peu moins efficaces, selon des comparaisons
indirectes issues d'essais contre placebo. Les glitazones sont les seuls à augmenter
le taux de HDL, mais aussi de LDL. La metformine seule diminue le taux de LDL.
Tous sauf la metformine favorisent une prise de poids de 1 à 5 kg. Les sulfamides
et glinides sont associés à un plus grand risque d'hypoglycémie, les glitazones
à un plus grand risque de défaillance cardiaque et la metformine à celui de problèmes
gastro-intestinaux, mais pas plus à l'acidose lactique, sauf co-morbidités particulières,
que les autres médicaments hypoglycémiants. Selon les auteurs, les « anciens »,
comparés aux « nouveaux », plus chers, ont des effets au moins équivalents et
souvent supérieurs sur les critères intermédiaires, et notamment l'hémoglobine
glyquée...
Moins de mortalité avec la metformine chez l'insuffisant cardiaque
Une autre méta-analyse, canadienne [13], de 8 études randomisées chez les diabétiques
insuffisants cardiaques, concernait l'insuline, la metformine, les glitazones
et les sulfamides. Seule la metformine n'était pas associée à des effets délétères
et associée à une réduction de la mortalité toutes causes dans 2 des 3 études
qui l'utilisaient : HR : 0,86 (0,78-0,97) comparée aux autres antidiabétiques,
insuline comprise ; HR : 0,70 (0,54-0,91) vs sulfamides (mais les données
les concernant étaient de qualité médiocre).
Metformine et acidose lactique
Selon cette 3e revue systématique [14], les contre-indications classiques
de la metformine, insuffisance cardiaque, rénale ou hépatocellulaire, sont de
moins en moins respectées. Pourtant, il n'a pas été constaté d'augmentation d'incidence
de l'acidose. L'immense majorité des cas survient s'il existe au moins une autre
pathologie associée au diabète pouvant être en soi à l'origine d'une acidose lactique,
notamment une insuffisance rénale aiguë ou l'aggravation brutale d'une insuffisance
rénale préexistante. Chez les insuffisants cardiaques, la metformine pourrait
même diminuer la mortalité et la morbidité sans augmenter le taux des hospitalisations
ou le risque d'acidose lactique.
Que conclure pour notre pratique ?
La metformine est associée à un effet protecteur cardiovasculaire
plus important que ce qui était attendu de ses effets hypoglycémiants.
La survenue d'une autre défaillance d'organe que celle du coeur, notamment
celle du rein, serait une cause possible d'acidose lactique, ce qui nécessite
des études spécifiques. La surveillance habituelle de la créatinine reste
évidemment indispensable.
Seuls metformine et glibenclamide sont vraiment des « antidiabétiques
oraux », tous les « autres » ne sont actuellement que des « hypoglycémiants
oraux » jusqu'à ce que de nouvelles études attestent du contraire, puisque
leur efficacité n'a été jugée que sur des critères très intermédiaires
[15].
Les recommandations du CERT qui résultent de ces données
sont claires : metformine en 1re intention, sulfamides
ensuite, glitazones seulement en cas de contrôle insuffisant par les deux
premiers, peut-être pas chez les patients à risque cardiovasculaire, en
tout cas avec une extrême prudence sur le long cours... Rappelons qu'avant
de modifier un traitement « insuffisant », il est toujours nécessaire
de reprendre l'éducation thérapeutique avec le patient et réévaluer son
observance médicamenteuse et non médicamenteuse (nutrition et activité
physique). |
Quelle stratégie de traitement proposer ?
Le diabète de type 2 risque deux types de complications : microvasculaires (rétiniennes,
rénales et neuropathiques) et macrovasculaires, celles du risque cardiovasculaire
qui est ici de 20 % ou plus à 10 ans. Les patients sont souvent âgés, ont d'autres
pathologies et d'autres risques. Comme dans toute maladie chronique l'observance
est souvent difficile. Le diabète de type 2 représente ainsi un exemple typique
de la nécessité d'une médecine centrée sur le patient [16]. Il s'agira de prendre
en compte tous les aspects de la maladie, les problèmes médicaux associés, les
caractéristiques du patient, ses attentes et besoins. Nous avons vu dans les numéros
précédents de Médecine combien et comment il était souhaitable d'aider
le patient à changer si nécessaire son mode de vie, et quels sont les traitements
médicamenteux à considérer en présence de comorbidités ou à titre préventif (antihypertenseurs,
aspirine et statines).
La nécessité de l'éducation thérapeutique
On voit la difficulté de faire accepter et surtout « observer » au long cours
ces prescriptions. Les données de l'étude UKDPS, 10 ans après la fin de
l'étude et du suivi qui l'accompagnait, ont montré la détérioration progressive
des résultats biologiques et manométriques quand le suivi a été moins rapproché
[2]. Selon les recommandations du National Institute of Excellence anglais
(NICE) [17], la 1re exigence est une prise en charge réellement
centrée sur le patient pour l'aider aux changements nécessaires comportementaux
et technologiques (autosurveillance glycémique et tensionnelle). Cette éducation
thérapeutique peut être initiée et renforcée par des structures spécialisées,
mais doit être suivie au long cours par le médecin traitant et centrée autant
sur le diabète que sur les autres facteurs de risque [18].
Connaître tous les autres problèmes de santé
Le diabète de type 2 concerne une forte proportion de personnes de plus de 65
ans, dont près de 50 % souffrent d'autres pathologies chroniques réduisant l'espérance
de vie, nécessitant d'autres thérapeutiques, rendant plus difficile l'observance.
Le bilan gériatrique permet de préciser le degré d'autonomie et l'espérance de
vie. Les priorités [2, 16] tant du médecin que du patient doivent être établies
en fonction de 3 mots clés :
Faisabilité : le patient (ou son entourage) peut-il gérer
son traitement, son régime, sa surveillance ?
Utilité : l'espérance de vie est-elle suffisante pour
obtenir le bénéfice recherché : il faut pour cela traiter 2 à 3 ans l'HTA ou
une dyslipidémie, mais plus de 8 ans l'hyperglycémie.
Sécurité : le risque d'hypoglycémie des traitements intensifs
n'est-il pas trop important pour l'âge et/ou les pathologies associées du patient
?
Prendre en compte les préférences du patient
Les préférences des patients sont très variables surtout chez les personnes âgées
et doivent être déterminées sur une base individuelle. Très souvent le souhait
dominant est de maintenir l'indépendance, les activités de la vie quotidienne,
la qualité de vie. Ce qui menace l'indépendance est plus craint que le risque
de mort. Les thérapeutiques complexes comme l'insuline [16] sont plus redoutées.
Conflits d'intérêts : aucun
Que conclure pour notre pratique ?
Le diabète de type 2 est une maladie complexe, nécessitant des
changements du style de vie, des objectifs thérapeutiques multiples visant
l'équilibre glycémique et le contrôle des facteurs de risque cardiovasculaire.
Le diabète de type 2 est une maladie chronique, souvent associé
à d'autres pathologies, avec donc des prescriptions multiples : tout doit
être fait pour favoriser l'observance en limitant le nombre de médicaments.
Le diabète de type 2 est souvent une maladie d'une personne âgée :
un bilan d'autonomie, l'aide de l'entourage, la prise en compte des préférences
du patient, aideront à définir des priorités de soins.
Ces trois données de base montrent que le diabète de type 2 impose
une médecine centrée sur le patient. Celle-ci passe par l'éducation
du patient (et de son entourage) à sa maladie et à son traitement pour
l'aider à acquérir son autonomie. Le médecin doit tenir compte de ses
attentes et préférences, définir avec lui des priorités et l'accompagner
au long cours. |
Références
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Antidiabétiques oraux et stratégies thérapeutiques chez le diabétique
de type 2 |
Le traitement hypoglycémiant intensif (hypoglycémiants oraux
et insuline) a un rapport bénéfice/risque discutable et des risques iatrogènes
non négligeables.
La stratégie optimale reste en débat. Trop peut être l'ennemi du
bien. Le « seuil » de 7 % pour l'HbA1c simple donnée statistique
reste à adapter à chaque patient, notamment âgé.
La baisse de la glycémie n'est que l'un des objectifs thérapeutiques,
qui concernent aussi, peut-être surtout, le traitement des facteurs de
risque associés.
La metformine, sous réserve de surveillance de la créatinine, est
l'antidiabétique oral de 1re intention, puis les sulfamides,
ensuite peut-être les glitazones, seulement en cas de contrôle insuffisant
par les deux premiers, pas chez les patients à risque cardiovasculaire,
en tout cas avec une extrême prudence sur le long cours...
Le diabète de type 2 est une maladie complexe, chronique, atteignant
souvent des personnes âgées, ce qui impose une éducation du patient
(et de son entourage) à sa maladie et à son traitement pour l'aider à
acquérir son autonomie. |
Notes :
- Voir les articles sur ce sujet dans les deux numéros précédents de Médecine.
- Nous reviendrons ultérieurement sur les questions très spécifiques posées
par l'utilisation de l'insuline dans le diabète de type 2.
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