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Morphine et obésité : que savons-nous ?

Médecine thérapeutique. Volume 15, Numéro 4, 287-97, octobre-novembre-décembre 2009, Revue

DOI : 10.1684/met.2009.0217

Résumé

Auteur(s) : Célia Lloret Linares, Jean-François Bergmann, Stéphane Mouly , Unité de recherche thérapeutique, Service de médecine interne, Hôpital Lariboisière, 75010 Paris, INSERM U705, CNRS UMR 7157, Faculté de pharmacie, Université Paris Descartes, Paris F-75006.

Résumé : L’obésité, définie par un excès de masse grasse ayant des conséquences pour la santé (OMS 1996), représente un problème de santé publique du fait de ses complications et de ses conséquences financières. Elle fait l’objet de nombreuses études sur le plan physiopathologique et thérapeutique afin de comprendre, prévenir et corriger l’excès pondéral. Des questions majeures sur la pharmacologie se posent régulièrement mais il s’agit d’un domaine de la médecine de l’obésité peu étudié. Les problématiques non résolues sont nombreuses : le devenir de l’absorption des médicaments après bypass gastrique, la prescription de médicaments à marge thérapeutique étroite, l’adaptation de la posologie des anticancéreux, des immunoglobulines… Ces questions présentent des enjeux variés et parfois communs : qualité de vie, efficacité thérapeutique, morbi-mortalité et coûts de santé. Dans cet article, nous nous sommes intéressés à la prescription de morphine chez les sujets obèses. Il s’agit d’un médicament dont l’intérêt est majeur puisque les douleurs articulaires sont une complication fréquente de l’obésité. Elles engendrent une altération de la qualité de vie, des incapacités au travail, une réduction de l’activité physique, outil majeur des stratégies de réduction pondérale et de la prévention des pathologies cardiovasculaires, même en présence d’une obésité constituée. L’absence de prise en charge optimale de la douleur après prescription d’antalgiques de palier II est principalement liée à une méconnaissance des facteurs déterminant la variabilité de réponse aux morphiniques dans cette population particulière où le rapport efficacité/toxicité respiratoire est vraisemblablement non superposable à celle de l’adulte non obèse. La crainte de la survenue d’effets indésirables est probablement justifiée, dans une population où la prévalence du syndrome d’apnées du sommeil et de l’hypoventilation alvéolaire est élevée. Par ailleurs, l’obésité est un facteur de risque de cancers et la proportion de sujets obèses pris en charge en cancérologie et susceptibles de bénéficier d’un traitement par morphine augmente régulièrement. Nous aborderons dans cette revue les différents facteurs de variabilité de la morphine et nous identifierons ceux susceptibles de modifier l’action de la morphine orale dans ce groupe de patients. L’administration de morphine chez les patients obèses n’a à ce jour jamais fait l’objet de travaux spécifiques.

Mots-clés : morphine, obésité, pharmacologie

Illustrations

ARTICLE

Auteur(s) : Célia Lloret Linares¹, Jean-François Bergmann¹, Stéphane Mouly^1,2

¹Unité de recherche thérapeutique, Service de médecine interne, Hôpital Lariboisière, 75010 Paris
²INSERM U705, CNRS UMR 7157, Faculté de pharmacie, Université Paris Descartes, Paris F-75006

Introduction, données épidémiologiques

L’obésité, définie par un excès de masse grasse ayant des conséquences pour la santé (OMS 1996), est quantifiée par le calcul de l’indice de masse corporelle (IMC) exprimé en kg/m² supérieur à 30. Il s’agit d’un problème de santé publique reconnu à l’échelon international et la WHO (World Health Organization) a estimé le nombre de sujets obèses dans le monde en 2005 à 700 millions. Sa prévalence a doublé aux États-Unis entre 1980 et 2002 chez les adultes de plus de 20 ans et cette tendance est également observée en Europe. Sa prévalence en France atteint des valeurs préoccupantes puisqu’elle concerne 16 % des sujets adultes selon l’enquête ENNS et 14,5 % selon l’étude Obepi 2009. D’autre part, la prévalence de l’obésité morbide (IMC > 40) a presque triplé entre 2000 et 2009 (0,4 à 1,1 %).

Les sujets obèses sont plus exposés à la douleur que ceux de poids normal notamment suite aux complications rhumatologiques de cet excès pondéral. La prise en charge efficace de leur douleur est un enjeu majeur durant une stratégie de réduction pondérale et pour la prévention cardiovasculaire, situations où l’activité physique est encouragée. Par ailleurs, la morphine est régulièrement utilisée en cancérologie et la prévalence des cancers est plus élevée chez les sujets obèses par rapport aux sujets de poids normal. Ces éléments expliqueraient que 21 % des patients adultes obèses bénéficient régulièrement d’un traitement par morphine selon une étude américaine [1].

Observations cliniques

La variabilité interindividuelle d’efficacité des opioïdes conduit à une variabilité des doses nécessaires pour soulager la douleur et une variabilité du risque de survenue d’effets indésirables, qui n’est pas nécessairement lié au degré d’antalgie. De multiples facteurs expliquant cette variabilité sont connus mais il n’y a pas à ce jour d’autre outil que la surveillance clinique permettant de trouver l’équilibre entre degré d’antalgie et événements indésirables et ainsi aucun moyen de prédire la dose adaptée au patient. Cette variabilité est également constatée chez les sujets obèses et certaines données de la littérature suggèrent que la survenue d’événements indésirables y soit plus fréquente [2]. Ainsi dans un échantillon de 1 181 patients utilisant l’analgésie contrôlée en post-opératoire, la survenue de nausées ou vomissements concernait 65 % des sujets obèses et 35 % des sujets de poids normal, pour un même niveau d’antalgie [3]. L’utilisation des opioïdes dans cette population exposée à davantage de pathologies respiratoires explique probablement que la survenue d’événements respiratoires graves soit plus fréquente dans les suites d’une anesthésie générale.

Les multiples facteurs de variabilité de la morphine orale sont résumés dans le tableau 1 et ils sont abordés point par point dans cette revue, appliqués au contexte de l’obésité.

Tableau 1 Facteurs susceptibles de modifier la pharmacocinétique et pharmacodynamique de la morphine chez les sujets obèses

Pharmacocinétique de la morphine

Absorption : – Facteurs génétiques ? – Flore intestinale – Interactions médicamenteuses – Chirurgie bariatrique : - Poche gastrique 30-60 mL, - Augmentation du pH gastrique, - Réduction de la surface digestive. Distribution : – Augmentation du tissu adipeux et de la masse musculaire – augmentation du débit cardiaque – Augmentation de l’eau corporelle totale – Expansion du compartiment extracellulaire par rapport au compartiment intracellulaire – Augmentation de l’hydratation de la masse non grasse Métabolisme : – Facteurs génétiques ? – Stéatose hépatique non alcoolique – Inflammation – Oxygénation tissulaire Élimination : – Augmentation de la filtration glomérulaire – Facteurs génétiques ?

Pharmacodynamique de la morphine

– Facteurs génétiques – Facteurs endocriniens – Facteurs psychologiques – Nociception

Absorption

Le rôle de l’intestin grêle dans la détoxification de l’organisme et la biotransformation des xénobiotiques est important et implique de nombreuses enzymes de phase I (cytochromes P450), de phase II (enzymes de conjugaison), et de phase III (transporteurs intestinaux) exprimés au niveau entérocytaire. L’intestin grêle est une véritable barrière contre l’absorption des médicaments en amont du foie, à condition que l’intégrité de l’épithélium soit respectée. La plupart des médicaments sont majoritairement absorbés dans le jéjunum tandis que certains transporteurs (notamment la P-gp) conditionnent l’efflux des médicaments [4]. On pense que l’intestin conditionne une partie de la variabilité des concentrations sanguines des médicaments administrés par voie orale et donc leur efficacité thérapeutique. Il est néanmoins difficile de distinguer les rôles respectifs de l’intestin et du foie dans la biodisponibilité des médicaments. Il est en revanche évident que ces organes sont de véritables barrières à l’absorption de la morphine orale puisque la biodisponibilité de la morphine habituellement rapportée varie entre 24 à 38 % [5-7]. Il en résulte que toute perturbation de ces métabolismes est susceptible d’affecter l’efficacité ou la tolérance de la morphine orale. Le métabolisme entérocytaire de la morphine est repris dans la figure 1.

Transporteurs et absorption des médicaments

La morphine est un substrat bien connu de la P-gp dont les polymorphismes génétiques influent l’efficacité et la tolérance. Ce transporteur est présent au niveau entérocytaire et l’administration de quinidine, inhibiteur puissant et spécifique de la P-gp, modifie la biodisponibilité de la morphine orale, suggérant le rôle de la P-gp entérocytaire et/ou biliaire dans son exposition systémique [4, 7]. Son expression au niveau de l’épithélium digestif est considérablement variable mais les facteurs conditionnant cette variabilité sont peu connus. Certains travaux suggèrent que des pathologies pourraient la modifier. Elle est effectivement plus importante au niveau duodénal chez les patients présentant une maladie de Crohn par rapport aux sujets contrôles, ceci allant dans le sens d’observations faites chez l’animal et en faveur du rôle de l’inflammation systémique dans l’expression de la P-gp [8, 9].

Nous pensons qu’il est possible que l’inflammation de bas grade observée chez les sujets obèses modifie l’expression de la P-gp au niveau intestinal et puisse être l’un des facteurs de variabilité de réponse à la morphine orale [10].

Des facteurs génétiques sont susceptibles de modifier l’expression et l’activité d’enzymes et transporteurs impliqués dans le métabolisme des médicaments. L’hypothèse d’une « pharmacogénétique de l’obésité » repose sur le fait que certains acteurs du métabolisme des médicaments pourraient l’être également dans l’adipogenèse ou l’absorption de xénobiotiques modifiant l’adipogenèse. Concernant la P-gp par exemple, certains polymorphismes sont observés avec une fréquence supérieure chez les sujets obèses par rapport aux sujets de poids normal dans une population japonaise, mais les liens entre P-gp et adipogenèse n’ont encore jamais été étudiés [11].

Certains transporteurs de la famille des MRP transportent activement les métabolites de la morphine et sont présents le long de l’intestin grêle mais leur rôle dans l’efflux biliaire de la morphine et de ses métabolites est mieux connu. Certains polymorphismes génétiques de MRP2 s’accompagnent d’une modification de leur expression intestinale et mériteraient d’être considérés dans le cas de la morphine orale puisqu’ils pourraient modifier l’efflux de métabolites de la morphine produits au niveau entérocytaire [12]. De récents travaux suggéraient qu’une élévation de l’IL6 secondaire à l’ischémie de l’intestin diminuait l’expression de MRP2 [13]. L’influence de facteurs environnementaux ou intrinsèques sur l’expression ou activité de MRP2 est peu documentée.

UGT2B7 et absorption des médicaments

La morphine est effectivement métabolisée par l’enzyme UGT2B7 (uridine-5’-diphosphate glucuronosyltransferase 2B7) en métabolites glucuronides M3G (morphine-3-glucuronide) et M6G (morphine-6-glucuronide), qui correspondent à respectivement 60 et 6 à 10 % de la morphine. M3G ne présente pas d’activité antalgique au contraire de la M6G [14]. Ce métabolisme est principalement hépatocytaire mais UGT2B7 est également présente au niveau entérocytaire et peut, dans une certaine proportion qu’il est difficile de quantifier, influencer la biodisponibilité de la morphine.

Flore microbienne

De récents travaux suggèrent que la flore microbienne serait différente chez les sujets obèses par rapport aux sujets de poids normal. Il est néanmoins difficile de savoir si cette particularité précède ou suit le développement d’une obésité. La flore microbienne est elle-même impliquée dans le métabolisme et la toxicité de différents médicaments mais son influence sur le métabolisme de la morphine n’a pas été étudiée [15]. Son rôle comme facteur de variabilité de la morphine orale ne peut être exclu.

Chirurgie bariatrique

Les conséquences exactes de la chirurgie bariatrique sur l’absorption des médicaments ne sont pas connues. Le Roux-en-Y bypass gastrique est l’une des techniques les plus réalisées et associe une restriction alimentaire et une malabsorption. Une poche gastrique de 30-60 mL est réalisée et l’intestin, coupé 45 cm à 150 cm en dessous de l’angle gastroduodénal, est relié à la partie distale de l’estomac réduit (figure 2).

Le délai et les conditions de solubilisation affectent habituellement l’absorption des comprimés et gélules, et il est très probable qu’elle soit modifiée après bypass gastrique. La petite poche gastrique produit moins d’acide que l’estomac entier et une augmentation du pH gastrique diminue habituellement l’absorption des médicaments dont la solubilisation et l’absorption dépendent d’un environnement acide. Inversement, l’absorption de présentations alcalines est observée. Par ailleurs, puisque la moitié de la surface muqueuse est retrouvée dans le quart proximal de l’intestin, qui a la plus grande capacité d’absorption des médicaments, la biodisponiblité des médicaments ayant une longue phase absorptive est probablement affectée par la chirurgie. À l’inverse, le risque de surdosage des médicaments pourrait également être observé. L’effet « barrière » de l’épithélium digestif, décroissant le long de l’intestin grêle, est modifié et une augmentation du passage plasmatique des médicaments est possible [4]. Au total, on ne sait pour l’instant quelle est la résultante de ces modifications physiologiques sur l’absorption des médicaments. Les données de la littérature sont pour l’instant insuffisantes pour y répondre [16, 17]. Elle varie probablement d’un médicament à l’autre, en fonction des propriétés pharmaceutiques et pharmacologiques, et avec le temps. Il est possible que des mécanismes d’adaptation de la muqueuse intestinale se développent. La stagnation voire la reprise pondérale à distance d’un bypass gastrique pourrait être en partie secondaire à une adaptation de l’épithélium digestif à la malabsorption [18].

Métabolisme hépatique

Le métabolisme hépatocytaire de la morphine est repris dans la figure 3. Il met en jeu les enzymes et transporteurs abordés dans la section précédente.

Stéatose hépatique, UGT2B7 et inflammation

La stéatose hépatique est une pathologie fréquemment associée à l’obésité. Ses conséquences sur le métabolisme des médicaments sont peu étudiées. Pourtant l’obésité est citée parmi les facteurs modifiant la glucuronidation [19]. Elle s’accompagne d’un infiltrat inflammatoire et d’une expression de cytokines favorisant l’évolution vers la cirrhose [20]. La diminution de l’expression et de l’activité de la P-gp au niveau hépatocytaire observée chez l’animal dans un contexte d’inflammation a été confirmée par des travaux plus récents chez l’homme [8, 9, 21-25]. L’expression des transporteurs MRP2 et MRP3 semble également modifiée par l’inflammation comme cela a été observé in vitro [26].

Des biopsies hépatiques au cours de différentes pathologies hépatiques ont révélé que l’expression de l’ARN messager codant pour l’enzyme UGT2B7 était inversement corrélée aux scores d’inflammation [27-29]. Au stade de cirrhose, la clairance plasmatique de la morphine est par ailleurs réduite, la demi-vie allongée et la biodisponibilité de la morphine plus élevée par rapport aux sujets dont la fonction hépatique est normale [5]. L’ensemble des mécanismes permettant l’excrétion des médicaments est affecté dans cette situation.

Oxygénation tissulaire

Des modifications d’oxygénation secondaires à des pathologies respiratoires et pulmonaires pourraient altérer le métabolisme des médicaments [30, 31]. L’hypoxémie est une situation fréquente chez les patients obèses où la prévalence du syndrome d’apnée du sommeil et de l’hypoventilation alvéolaire est élevée. Si une moindre élimination de la morphine est possible, le risque de survenue de dépression respiratoire est sans doute accru chez les patients obèses. Par ailleurs, l’hypoxie s’accompagne d’une élévation des cytokines pro-inflammatoires qui elle-mêmes réduisent l’activité des protéines d’efflux impliquées dans le transport de la morphine et de ses métabolites [32].

À l’inverse, la morphine ayant une clairance plasmatique élevée, les modifications du débit sanguin hépatique rapportées chez le sujet obèse pourraient augmenter la clairance de la morphine et modifier les conséquences de l’inflammation [19].

Pharmacogénétique et métabolisme hépatique

Il est probable que les polymorphismes génétiques de la P-gp conditionnent la clairance hépatique de la morphine. Leur expression est par ailleurs très variable au niveau hépatocytaire [33]. Le rôle des polymorphismes génétiques des transporteurs MRP2 et MRP3 sur l’exposition systémique de la morphine et de ses métabolites est possible. Ils ont déjà été impliqués dans la toxicité de différentes molécules (pravastatine, diclofénac, ténofovir, etc.) mais le cas de la morphine n’a jamais été étudié, ni la prévalence de ces polymorphismes au sein de la population de sujets obèses.

Distribution et élimination

La distribution des médicaments est la résultante d’un ensemble de facteurs : structure du médicament, lipophilie, perfusion tissulaire, fixation protéique, élimination. L’obésité morbide est caractérisée par des altérations sévères de la composition corporelle avec une augmentation de la masse grasse mais aussi de la masse maigre. Une augmentation de l’eau corporelle totale est classiquement rapportée avec expansion du compartiment extracellulaire au dépens du secteur intracellulaire et hydratation de la masse maigre supérieure à celle de la population générale.

Une augmentation du débit cardiaque et de la filtration glomérulaire (secondaire à l’augmentation de la taille des reins) est habituellement rapportée [19]. Ces modifications physiologiques influent considérablement les paramètres pharmacocinétiques des médicaments chez les patients obèses.

La pharmacocinétique de certains médicaments a fait l’objet de comparaisons entre sujets obèses et sujets de poids normal, notamment les agents antibiotiques et les agents anesthésiques. Ce que l’on retient de ces différents travaux est qu’il est difficile de prédire la pharmacocinétique d’un médicament chez le patient obèse et que les différences observées pour un médicament donné ne sont pas applicables aux médicaments de la même classe [34, 35] Différents exemples sont rapportés dans le tableau 2 et illustrent les différences observées entre sujets de poids normal et sujets obèses pour différents paramètres pharmacocinétiques et différents médicaments administrés en dose unique. Nous rappelons dans le tableau 3 les caractéristiques pharmacocinétiques de la morphine chez le sujet de poids normal. Les données chez le patient obèse ne sont pas connues.

Tableau 2 Exemples de pharmacocinétique de médicaments chez les patients obèses et non obèses

	Demi-vie (h) Moyenne (SD)		Volume de distribution Moyenne (SD)		Clairance Moyenne (SD)
Médicaments	Obèses	Contrôles	Obèses	Contrôles	Obèses	Contrôle
Médicaments utilisés en anesthésie
Sufentanil 4 microgrammes/kg : dose unique IV 8 obèses et 8 contrôles	3,5 (1,4)	2,25 (0,7)*	9 (2,8) L/kg IBW	5 (1,7)* L/kg IBW	32,9 (12,5) L/kg IBW	26,4 (5,7) L/kg IBW
Midazolam 2,5-5 mg dose unique IV 20 obèses et 20 contrôles	8,4 (0,84)	2,7 (0,34)*	311 (27) L = 2,7 L/kg TBW	114 (7) L = 1,7 L/kg TBW*	472 (0,38) mL/min	530 (34) mL/min*
Vecuronium 0,1 mg/kg dose unique IV 7 obèses et 7 contrôles	2 (0,7)	2,21 (0,9)	0,8 (0,3) mL/kg IBW	0,9 (0,3) mL/kg IBW	4,65 (0,89) mL/min/kg IBW	5,02 (1,13) mL.min/kg IBW
Antibiotiques
Daptomycine 4 mg/kg TBW dose unique IV 6 obèses et 6 contrôles	8,12 (21)	8,04 (29)	Vz : 0,18 (18,1) L/kg IBW = 0,09 (12,9) L/kg TBW	Vz : 0,12 (14,0) L/kg IBW* = 0,11 (11,9) L/kg TBW*	0,27 (0,45) mL/min/kg IBW = 0,13 (0,33) mL/min/kg TBW	0,18 (0,53) mL/min/kg IBW = 0,17 (5,1) mL/min/kgTBW*
Vancomycin 1g IV sur 40 min 6 obèses et 4 contrôles	3,2	4,7*	43,0 L = 0,26 L/kg TBW	28,9 L* = 0,39 L/kg TBW	187,5 mL/min	80,8 mL/min*
Ciprofloxacin Dose unique 400 mg IV sur 1 heure 17 obèses et 11 contrôles	4,26 (0,66)	4,0 (0,34)	Vss : 269,17 (51,64) L Vss/kg : 2,46 (0,42) L/kg	Vss : 219,03 (35,80) L* Vss/kg : 3,06 (0,31) L/kg	897.44 (159.57) mL/min	744.44 (120,51)mL/min*
Autres
Acetaminophen Dose unique 650 mg IV 21 obèses et 21 contrôles	OH : 2,55 OF : 2,32	CH : 2,76 CF: 2,66	OH : 108,5 L = 0,81 L/kg TBW OF : 61,4 L = 0,71 L/kg TBW	CH : 77,0 L* = 1,09 L/kg TBW* CF : 51,6 L* = 0,95 L/kgTBW*	OH : 484 mL/min OF : 312 mL/min	CH : 323 mL/min* CF : 227 mL/min*
Pas de différence après ajustement sur le poids
Cyclophosphamide (abstract) 7 surpoids et 5 obèses	8,5	4,8	37,1 L	34,5 L	60.6 mL/min	91.3 mL/min
Isofosfamide 4 obèses et 12 contrôles	6,4	4,9*	42,8 L = 0,55 L/kgTBW	33,7 L* = 0,53 L/kgTBW	76.0 mL/min	72.2 mL/min
Lithium lithium citrate per os (31.4 mEq) 10 obèses et 8 contrôles	18,7 (4.0)	25,6 (9,6)*	0,42 (0,1) L/kgTBW	0,66 (0,15) L/kgTBW*	33,9 (7,0) mL/min	23,0 (6,2) mL/min*

Tableau 3 Résumé des données pharmacocinétiques de la morphine chez le sujet de poids normal après dose unique de morphine

	Dose de morphine	Voie d’administration	Volume de distribution	Demi-vie (h)	Clairance plasmatique totale	Biodisponibilité %	Cmax (ng.ml^-1)	Tmax (h)
Lotsch (n = 5)	0,14 mg/kg 90 mg	IV PO (MST)	ND		133,4 (26,4) L/h	34 (9)
Kharasch (n = 12)	30 mg	PO (IR)	ND	2,1 (0,6)			16,9 (7,4)	1,1 (0,8)
Hoskin (n = 6)	5 mg 10 mg	IV PO (IR)	ND	1,9 (0,2)	1,4 (0,24) L/h/kg	23,8 (4,9)	340,2 (47,3) 10,6 (2,15)	0,75
Säwe (n = 7)	0,037 to 0,066 mg/kg 0,231 to 0,495 mg/kg	IV PO (IR)	2,08 (1,18) L/kg	3,1 (2,3) 3,4 (1,93)	0,55 (0,25) L/h/kg	38,2 (17,1)
Hasselström (n= 7)	5 mg 20 mg	IV PO (IR)	2,9 (0,8) L/kg	15,1 (6,5)	1,2 (0,2) L/h/kg	29,2 (7,2)

Pharmacodynamique de la morphine

Pharmacogénétique de la morphine dans la population générale

La pharmacodynamie de la morphine est sous le contrôle de différents gènes qui expliquent en partie les variations individuelles d’efficacité de la morphine. L’influence de la pharmacogénétique sur les aspects pharmacodynamiques de la morphine a été davantage étudiée par rapport aux aspects pharmacocinétiques.

Les données concernant les transporteurs au niveau de la barrière hématoencéphalique ne sont disponibles que chez l’animal mais confirment le rôle de l’expression de la P-gp dans l’efficacité de la morphine chez la souris [36]. Le polymorphisme SNP C3435T au niveau de l’exon 26 du gène MDR1 est retrouvé dans 50-60 % de la population caucasienne à l’état hétérozygote et 24 % à l’état homozygote. Les sujets homozygotes pour l’allèle T ont des besoins 4 fois inférieurs aux sujets homozygotes CC, des concentrations intracérébrales supérieures, mais des effets indésirables plus fréquents [37-39]. À noter que les multidrug resistance protein 2 et 3 (MRP2, MRP3) sont absentes au niveau de la BHE. Il a été suggéré que des transporteurs spécifiques seraient responsables du transport des glucuronides.

L’allèle 118G du gène OPRM1 (codant pour le récepteur mu) est présent chez 10-14 % des Caucasiens (3 % d’homozygotes) [40]. La présence de cet allèle est associée à une diminution de l’effet des opioïdes, le recours à des doses de morphine deux fois plus élevées chez les sujets homozygotes que les sujets non porteurs et une diminution des effets indésirables [37, 38, 41]. Des données récentes suggèrent que le polymorphisme Val158Met de la COMT interviendrait dans la variabilité d’action de la morphine, tant du point de vue de son efficacité que de la survenue d’effets indésirables [39, 42, 43]. L’allèle conférant une activité réduite de l’enzyme (COMTL : low activity) est retrouvé dans 50 % de la population caucasienne à l’état hétérozygote et 25 % à l’état homozygote selon des données issues d’une cohorte de patients suivis en psychiatrie [44]. Il serait impliqué dans les performances cognitives, certaines affections psychiatriques, la fibromyalgie, l’efficacité de la morphine et les besoins en morphine.

Nociception et obésité : observations

L’existence de différences de sensibilité entre sujets obèses et sujets de poids normal a fait l’objet de différents travaux dont les résultats sont parfois discordants. Ces différences peuvent être expliquées par la variété des tests utilisés. Certaines études étaient en faveur d’une augmentation de la sensibilité (utilisant le réflexe saphéno-bicipital ou une pression mécanique constante appliquée sur le doigt), tandis que d’autres rapportaient une moindre sensibilité (pression d’une aiguille sur l’avant-bras ou stimulation électrique transcutanée) [45-48].

Certains auteurs ont distingué, au sein de la population de sujets obèses, ceux présentant des troubles du comportement alimentaire et ils ont observé une diminution de sensibilité à la douleur uniquement dans ce sous-groupe [49]. De façon plus concrète, une étude a révélé un moindre besoin en analgésie péridurale chez les femmes obèses par rapport aux femmes non obèses [50].

Différences anatomiques

Des modifications des fonctions physiologiques neurologiques sont suggérées par l’une des complications de l’obésité : l’hypertension intracrânienne idiopathique. La physiopathologie de cette affection n’est pas connue. On suppose qu’elle est secondaire à une augmentation de la production de LCR ou à une mauvaise résorption de celui-ci, mais l’hypothèse d‘une résistance à l’écoulement du LCR est la mieux documentée. Une augmentation de la pression veineuse intracrânienne parallèle à l’augmentation de la pression intra-abdominale ou la survenue de sténoses veineuses pourrait l’expliquer [51, 52].

Diminution de l’efflux des analgésiques à travers la barrière hémato-encéphalique

Il s’agit d’une des hypothèses formulées par les auteurs ayant observé une réduction des besoins en analgésie péridurale des patientes obèses [50] et elle est en adéquation avec certaines hypothèses évoquées dans la section concernant l’absorption de la morphine orale. L’inflammation de bas grade pourrait modifier l’activité de la P-gp, réduire son expression et diminuer l’efflux des analgésiques. Par ailleurs, si certains polymorphismes génétiques conférant une diminution de l’activité de la P-gp sont plus fréquents chez les sujets obèses, ils pourraient expliquer un moindre besoin de morphine que la population de poids normal [11].

Gènes impliqués dans la sensibilité à la douleur et obésité

Les gènes impliqués dans la sensibilité à la douleur sont nombreux [53]. Différentes observations suggèrent que certains d’entre eux seraient liés à la survenue d’une obésité ou de troubles du comportement alimentaire, qui ne sont une condition ni nécessaire ni suffisante pour le développement d’une obésité.

Les obésités génétiques diffèrent des obésités communes mais leurs mécanismes physiopathologiques permettent de mieux comprendre certains aspects de l’obésité commune. Ainsi, de façon caricaturale, certaines obésités génétiques s’accompagnent de troubles de la sensibilité et illustrent les liens possibles entre obésité et anomalies de la sensibilité. Une perte de fonction du récepteur tyrosine kinase b est responsable d’une impulsivité alimentaire majeure compliquée d’une obésité sévère et s’accompagne également de troubles de l’apprentissage et d’une diminution de sensibilité à la douleur. Le syndrome de Prader-Willi est l’obésité génétique la plus fréquente. Il se caractérise par une impulsivité alimentaire majeure et des anomalies hypothalamiques multiples notamment endocriniennes. Le gène de la necdin n’est pas exprimé, or celui-ci est impliqué dans la nociception puisqu’il intervient dans la transmission neuronale et la survie de neurones nociceptifs. Sa perte de fonction explique une diminution de sensibilité à la douleur thermique observée chez les patients Prader-Willi. Ces observations plaident en faveur de facteurs communs possibles entre impulsivité alimentaire et diminution de sensibilité à la douleur.

À ce sujet, une récente étude a étudié la prévalence de différents polymorphismes du récepteur D2 de la dopamine et OPRM1 dans une population de sujets obèses. Les variants allèliques conférant un gain de fonction pour le récepteur D2 et le récepteur mu (allèle G de A118G) étaient plus représentés dans le groupe de sujets présentant des troubles du comportement alimentaire par rapport au groupe contrôle [54]. Différents polymorphismes de OPRM1 étaient également liés à l’obésité dans une récente étude japonaise [55]. L’hypothèse d’un récepteur mu plus « sensible » va dans le sens des observations chez l’animal. Effectivement, les injections d’agonistes des récepteurs μ au niveau cérébral et au niveau du nucleus accubems stimulent la faim [56]. Les rats obèses ont un nombre élevé de récepteurs mu en comparaison avec les rats « résistants à l’obésité » et ils préfèrent une consommation de produits denses en calories sans pour autant augmenter leur prise calorique globale [57, 58]. Par ailleurs, à apports caloriques comparables avec des souris contrôles, les souris déficientes en récepteur mu sont résistantes à l’obésité et aux troubles du métabolisme glucidique, ce qui plaide en faveur du rôle du récepteur mu dans la constitution des réserves énergétiques [59]. Son intérêt chez les sujets présentant des troubles du comportement alimentaire a été évoqué.

Une faible activité de la COMT favorisée par le génotype Met/Met s’accompagne d’une augmentation de la sensibilité à la douleur et d’une diminution des besoins en morphine suite à une réduction du métabolisme des catécholamines [42]. Or, cette enzyme est également impliquée dans le métabolisme des androgènes et certains auteurs ont rapportés des liens possibles entre COMT et adiposité viscérale : une moindre activité de l’enzyme favoriserait une répartition androïde des graisses, une élévation de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque par rapport aux sujets hétérozygotes [60]. Les femmes ménopausées homozygotes pour cet allèle perdent par ailleurs moins de poids durant une stratégie de réduction pondérale avec majoration de l’activité physique par rapport aux femmes non porteuses [61]. La théorie dopaminergique de l’obésité est par ailleurs supportée par différentes observations chez l’homme et chez l’animal.

Conclusion

L’obésité est une pathologie complexe qui résulte de l’association de facteurs environnementaux et génétiques. Elle s’associe à des modifications de la composition corporelle, une inflammation de bas grade et de multiples complications notamment métaboliques et respiratoires. La morphine présente de nombreux facteurs de variabilité et sa prescription chez les patients présentant une obésité soulève de multiples questions et hypothèses. À ce jour, les travaux concernant la morphine dans cette population sont inexistants. Notre revue avait pour objectif de mettre en évidence l’ensemble des facteurs laissant penser que son métabolisme est différent chez les patients obèses, le manque de données permettant de mieux la prescrire dans cette population et les liens possibles entre les différents facteurs de variabilité et l’obésité. Une meilleure connaissance des sources de variabilité de la morphine pour améliorer l’usage de la morphine chez les sujets obèses nous semble être une problématique importante.

Références

1 Raebel MA, Malone DC, Conner DA, et al. Health services use and health care costs of obese and nonobese individuals 2135-40. Arch Intern Med 2004 ; 164 : 2135-40.

2 Bennett R, Batenhorst R, Graves DA, et al. Variation in postoperative analgesic requirements in the morbidly obese following gastric bypass surgery 50-3. Pharmacotherapy 1982 ; 2 : 50-3.

3 Lee YY, Kim KH, Yom YH. Predictive models for post-operative nausea and vomiting in patients using patient-controlled analgesia 497-507. J Int Med Res 2007 ; 35 : 497-507.

4 Mouly Sand Paine MF. P-glycoprotein increases from proximal to distal regions of human small intestine 1595-9. Pharm Res 2003 ; 20 : 1595-9.

5 Hasselstrom J, Eriksson S, Persson A, et al. The metabolism and bioavailability of morphine in patients with severe liver cirrhosis 289-97. Br J Clin Pharmacol 1990 ; 29 : 289-97.

6 Lotsch J, Weiss M, Ahne G, Kobal G, Geisslinger G. Pharmacokinetic modeling of M6G formation after oral administration of morphine in healthy volunteers 1026-38. Anesthesiology 1999 ; 90 : 1026-38.

7 Kharasch ED, Hoffer C, Whittington D, Sheffels P. Role of P-glycoprotein in the intestinal absorption and clinical effects of morphine 543-54. Clin Pharmacol Ther 2003 ; 74 : 543-54.

8 Bertilsson PM, Olsson P, Magnusson KE. Cytokines influence mRNA expression of cytochrome P450 3A4 and MDRI in intestinal cells 638-46. J Pharm Sci 2001 ; 90 : 638-46.

9 Buyse M, Radeva G, Bado A, Farinotti R. Intestinal inflammation induces adaptation of P-glycoprotein expression and activity 1745-54. Biochem Pharmacol 2005 ; 69 : 1745-54.

10 Clement K, Viguerie N, Poitou C, et al. Weight loss regulates inflammation-related genes in white adipose tissue of obese subjects 1657-69. Faseb J 2004 ; 18 : 1657-69.

11 Ichihara S, Yamada Y, Kato K, et al. Association of a polymorphism of ABCB1 with obesity in Japanese individuals 512-6. Genomics 2008 ; 91 : 512-6.

12 Haenisch S, May K, Wegner D, et al. Influence of genetic polymorphisms on intestinal expression and rifampicin-type induction of ABCC2 and on bioavailability of talinolol 357-65. Pharmacogenet Genomics 2008 ; 18 : 357-65.

13 Ogura J, Kobayashi M, Itagaki S, Hirano T, Iseki K. Alteration of Mrp2 and P-gp expression, including expression in remote organs, after intestinal ischemia-reperfusion 1242-8. Life Sci 2008 ; 82 : 1242-8.

14 Christrup LL. Morphine metabolites 116-22. Acta Anaesthesiol Scand 1997 ; 41 : 116-22.

15 Sousa T, Paterson R, Moore V, et al. The gastrointestinal microbiota as a site for the biotransformation of drugs 1-25. Int J Pharm 2008 ; 363 : 1-25.

16 Andreasen PB, Dano P, Kirk H, Greisen G. Drug absorption and hepatic drug metabolism in patients with different types of intestinal shunt operation for obesity. A study with phenazone 531-5. Scand J Gastroenterol 1977 ; 12 : 531-5.

17 Garrett ER, Suverkrup RS, Eberst K, Yost RL, O’Leary JP. Surgically affected sulfisoxazole pharmacokinetics in the morbidly obese 329-65. Biopharm Drug Dispos 1981 ; 2 : 329-65.

18 Sjostrom L, Lindroos AK, Peltonen M, et al. Lifestyle, diabetes, and cardiovascular risk factors 10 years after bariatric surgery 2683-93. N Engl J Med 2004 ; 351 : 2683-93.

19 Cheymol G. Effects of obesity on pharmacokinetics implications for drug therapy 215-31. Clin Pharmacokinet 2000 ; 39 : 215-31.

20 Cancello R, Tordjman J, Poitou C, et al. Increased infiltration of macrophages in omental adipose tissue is associated with marked hepatic lesions in morbid human obesity 1554-61. Diabetes 2006 ; 55 : 1554-61.

21 Goralski KB, Hartmann G, Piquette-Miller M, Renton KW. Downregulation of mdr1a expression in the brain and liver during CNS inflammation alters the in vivo disposition of digoxin 35-48. Br J Pharmacol 2003 ; 139 : 35-48.

22 Hartmann G, Kim H, Piquette-Miller M. Regulation of the hepatic multidrug resistance gene expression by endotoxin and inflammatory cytokines in mice 189-99. Int Immunopharmacol 2001 ; 1 : 189-99.

23 Piquette-Miller M, Pak A, Kim H, Anari R, Shahzamani A. Decreased expression and activity of P-glycoprotein in rat liver during acute inflammation 706-11. Pharm Res 1998 ; 15 : 706-11.

24 Sukhai M, Yong A, Kalitsky J, Piquette-Miller M. Inflammation and interleukin-6 mediate reductions in the hepatic expression and transcription of the mdr1a and mdr1b Genes 248-56. Mol Cell Biol Res Commun 2000 ; 4 : 248-56.

25 Fernandez C, Buyse M, German-Fattal M, Gimenez F. Influence of the pro-inflammatory cytokines on P-glycoprotein expression and functionality 359-71. J Pharm Pharm Sci 2004 ; 7 : 359-71.

26 Vee ML, Lecureur V, Stieger B, Fardel O. Regulation of drug transporter expression in human hepatocytes exposed to the proinflammatory cytokines tumor necrosis factor-alpha or interleukin-6 685-93. Drug Metab Dispos 2009 ; 37 : 685-93.

27 Congiu M, Mashford ML, Slavin JL, Desmond P. UDP glucuronosyltransferase mRNA levels in human liver disease 129-34. Drug Metab Dispos 2002 ; 30 : 129-34.

28 Mazoit JX, Sandouk P, Scherrmann JM, Roche A. Extrahepatic metabolism of morphine occurs in humans 613-8. Clin Pharmacol Ther 1990 ; 48 : 613-8.

29 Patwardhan RV, Johnson RF, Hoyumpa Jr A, et al. Normal metabolism of morphine in cirrhosis 1006-11. Gastroenterology 1981 ; 81 : 1006-11.

30 Bonkovsky HL, Kane RE, Jones DP, Galinsky RE, Banner B. Acute hepatic and renal toxicity from low doses of acetaminophen in the absence of alcohol abuse or malnutrition : evidence for increased susceptibility to drug toxicity due to cardiopulmonary and renal insufficiency 1141-8. Hepatology 1994 ; 19 : 1141-8.

31 Shicang Y, Guijun H, Guisheng Q, et al. Efficacy of chemotherapeutic agents under hypoxic conditions in pulmonary adenocarcinoma multidrug resistant cell line 203-11. J Chemother 2007 ; 19 : 203-11.

32 Poitou C, Coupaye M, Laaban JP, et al. Serum amyloid A and obstructive sleep apnea syndrome before and after surgically-induced weight loss in morbidly obese subjects 1475-81. Obes Surg 2006 ; 16 : 1475-81.

33 Thorn M, Finnstrom N, Lundgren S, Rane A, Loof L. Cytochromes P450 and MDR1 mRNA expression along the human gastrointestinal tract 54-60. Br J Clin Pharmacol 2005 ; 60 : 54-60.

34 Green B, Duffull SB. What is the best size descriptor to use for pharmacokinetic studies in the obese ? 119-33. Br J Clin Pharmacol 2004 ; 58 : 119-33.

35 Pai M, Pand Bearden DT. Antimicrobial dosing considerations in obese adult patients 1081-91. Pharmacotherapy 2007 ; 27 : 1081-91.

36 Hamabe W, Maeda T, Kiguchi N, et al. Negative relationship between morphine analgesia and p-glycoprotein expression levels in the brain 353-60. J Pharmacol Sci 2007 ; 105 : 353-60.

37 Coulbault L, Beaussier M, Verstuyft C, et al. Environmental and genetic factors associated with morphine response in the postoperative period 316-24. Clin Pharmacol Ther 2006 ; 79 : 316-24.

38 Campa D, Gioia A, Tomei A, Poli P, Barale R. Association of ABCB1/MDR1 and OPRM1 Gene Polymorphisms With Morphine Pain Relief. Clin Pharmacol Ther, 2007.

39 Reyes-Gibby CC, Shete S, Rakvag T, et al. Exploring joint effects of genes and the clinical efficacy of morphine for cancer pain : OPRM1 and COMT gene 25-30. Pain 2007 ; 130 : 25-30.

40 Hoehe MR, Kopke K, Wendel B, et al. Sequence variability and candidate gene analysis in complex disease : association of mu opioid receptor gene variation with substance dependence 2895-908. Hum Mol Genet 2000 ; 9 : 2895-908.

41 Klepstad P, Rakvag TT, Kaasa S, et al. The 118 A > G polymorphism in the human mu-opioid receptor gene may increase morphine requirements in patients with pain caused by malignant disease 1232-9. Acta Anaesthesiol Scand 2004 ; 48 : 1232-9.

42 Rakvag TT, Klepstad P, Baar C, et al. The Val158Met polymorphism of the human catechol-O-methyltransferase (COMT) gene may influence morphine requirements in cancer pain patients 73-8. Pain 2005 ; 116 : 73-8.

43 Ross JR, Rutter D, Welsh K, et al. Clinical response to morphine in cancer patients and genetic variation in candidate genes 324-36. Pharmacogenomics J 2005 ; 5 : 324-36.

44 Daniels JK, Williams NM, Williams J, et al. No evidence for allelic association between schizophrenia and a polymorphism determining high or low catechol O-methyltransferase activity 268-70. Am J Psychiatry 1996 ; 153 : 268-70.

45 Pradalier A, Willer JC, Boureau F, Dry J. Relationship between pain and obesity : an electrophysiological study 961-4. Physiol Behav 1981 ; 27 : 961-4.

46 McKendall MJ, Haier RJ. Pain sensitivity and obesity 119-25. Psychiatry Res 1983 ; 8 : 119-25.

47 Khimich S. Level of sensitivity of pain in patients with obesity 166-7. Acta Chir Hung 1997 ; 36 : 166-7.

48 Zahorska-Markiewicz B, Kucio C, Pyszkowska J. Obesity and pain 307-10. Hum Nutr Clin Nutr 1983 ; 37 : 307-10.

49 Raymond NC, de Zwaan M, Faris PL, et al. Pain thresholds in obese binge-eating disorder subjects 202-4. Biol Psychiatry 1995 ; 37 : 202-4.

50 Panni MK, Columb MO. Obese parturients have lower epidural local anaesthetic requirements for analgesia in labour 106-10. Br J Anaesth 2006 ; 96 : 106-10.

51 Higgins JN, Owler BK, Cousins C, Pickard JD. Venous sinus stenting for refractory benign intracranial hypertension 228-30. Lancet 2002 ; 359 : 228-30.

52 Sugerman HJ, DeMaria EJ, Felton 3rd WL, Nakatsuka M, Sismanis A. Increased intra-abdominal pressure and cardiac filling pressures in obesity-associated pseudotumor cerebri 507-11. Neurology 1997 ; 49 : 507-11.

53 Fillingim RB, Wallace MR, Herbstman DM, Ribeiro-Dasilva M, Staud R. Genetic contributions to pain : a review of findings in humans 673-82. Oral Dis 2008 ; 14 : 673-82.

54 Davis CA, Levitan RD, Reid C, et al. Dopamine for “Wanting” and Opioids for “Liking”: A Comparison of Obese Adults With and Without Binge Eating. Silver Spring : Obesity, 2009.

55 Xu L, Zhang F, Zhang DD, et al. OPRM1 gene is associated with BMI in Uyghur population 121-5. Obesity (Silver Spring) 2009 ; 17 : 121-5.

56 MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Alterations in food intake by opioid and dopamine signaling pathways between the ventral tegmental area and the shell of the nucleus accumbens 78-85. Brain Res 2004 ; 1018 : 78-85.

57 Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. Intake of high-fat food is selectively enhanced by mu opioid receptor stimulation within the nucleus accumbens 908-14. J Pharmacol Exp Ther 1998 ; 285 : 908-14.

58 Barnes MJ, Holmes G, Primeaux SD, York DA, Bray GA. Increased expression of mu opioid receptors in animals susceptible to diet-induced obesity 3292-8. Peptides 2006 ; 27 : 3292-8.

59 Tabarin A, Diz-Chaves Y, Carmona Mdel C, et al. Resistance to diet-induced obesity in mu-opioid receptor-deficient mice : evidence for a “thrifty gene” 3510-6. Diabetes 2005 ; 54 : 3510-6.

60 Annerbrink K, Westberg L, Nilsson S, et al. Catechol O-methyltransferase val158-met polymorphism is associated with abdominal obesity and blood pressure in men 708-11. Metabolism 2008 ; 57 : 708-11.

61 Tworoger SS, Chubak J, Aiello EJ, et al. The effect of CYP19 and COMT polymorphisms on exercise-induced fat loss in postmenopausal women 972-81. Obes Res 2004 ; 12 : 972-81.