
	Version PDF

Nausées et vomissements chimio-induits : physiopathologie, prophylaxie et recommandations

Bulletin du Cancer. Volume 97, Numéro 2, 233-43, février 2010, Synthèse

DOI : 10.1684/bdc.2009.0979

Résumé

Summary

Auteur(s) : A Mailliez, J Bonneterre , Centre Oscar-Lambret, Département de sénologie, 3, rue Frédéric-Combemale, 59000 Lille, France.

Résumé : Les nausées et les vomissements (NV) sont un des effets secondaires les plus craints par les patients recevant une chimiothérapie. Le développement de traitements antiémétiques s’est surtout accéléré après l’introduction du cisplatine, molécule hautement émétisante. Les NV ont été classés en fonction de leur délai d’apparition en aigus, retardés ou anticipés. Les protocoles de chimiothérapie ont été regroupés en hautement émétisants, moyennement émétisants, faiblement émétisants ou très faiblement émétisants en fonction du risque de survenue de NV en l’absence de tout traitement antiémétique préventif. La découverte de neurotransmetteurs des stimuli émétisants et de leurs récepteurs a permis l’introduction de nouvelles molécules qui, associées notamment aux corticoïdes, permettent désormais la prévention des nausées et vomissements chimio-induits (NVCI) chez 70 à 80 % des patients recevant une chimiothérapie hautement émétisante. De nombreuses études ont pu évaluer les différents antiémétiques, et des recommandations ont été émises par les sociétés savantes américaines et européennes. Cette revue rassemble la physiopathologie des NV, les différentes classes d’antiémétiques en détaillant les corticoïdes, les sétrons et les anti-NK1, les molécules en cours de développement et enfin la synthèse des différentes recommandations émises par la Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC), l’American Society of Clinical Oncology (Asco), le National Comprehensive Cancer Network (NCCN) et l’European Society for Medical Oncology (Esmo).

Mots-clés : traitements antiémétiques, anti-5-HT3, anti-NK1, corticoïdes, recommandations antiémétiques

ARTICLE

Auteur(s) : A Mailliez, J Bonneterre

Centre Oscar-Lambret, Département de sénologie, 3, rue Frédéric-Combemale, 59000 Lille, France

Article reçu le 12 Mai 2009, accepté le 9 Octobre 2009

Les molécules anticancéreuses sont utilisées depuis plus de 50 ans, mais la recherche sur les molécules antiémétiques n’est devenue effective que depuis 25 ans. Avec l’introduction du cisplatine à la fin des années 1970, les nausées et les vomissements (NV) sont devenus deux des effets secondaires les plus sévères, imposant à 20 % des patients le report ou le refus d’un traitement curatif [1]. Les NV sont les effets secondaires les plus craints et les plus pénibles selon les patients [2].

Physiopathologie

Elle n’est que partiellement connue. Le mécanisme le plus probable implique le relarguage de neurotransmetteurs émétisants tels que la dopamine, la sérotonine et la substance P qui se lient à différents récepteurs localisés dans l’intestin et le système nerveux central (SNC). La plupart des antiémétiques agissent en se liant par antagonisme sur ces mêmes récepteurs, prévenant ainsi les stimuli émétisants.

L’idée d’un centre du vomissement localisé dans le bulbe rachidien (medulla oblongata) a été émise en 1892 par Thumas [3]. À proximité de ce centre du vomissement a été découverte une zone dite chemosensible ou chemoreceptor trigger zone (CTZ) appartenant à l’area postrema, ne comportant pas de barrière hématoméningée et donc aussi sensible aux stimuli émétisants hématogènes et provenant du liquide céphalorachidien (LCR) [4, 5]. À l’heure actuelle, le centre du vomissement n’est plus considéré comme une zone anatomique bien définie, mais plutôt comme une interconnexion de réseaux neuronaux pénétrant dans le noyau du tractus solitaire.

Classification des nausées et vomissements chimio-induits (NVCI)

Les NVCI sont séparés en trois catégories [6] : les NV aigus (survenant dans les 0-24 heures après l’administration de la chimiothérapie), les NV retardés (24-120 heures) et les NV anticipés, observés chez les patients dont les vomissements sont déclenchés par le goût, l’odeur, la pensée ou l’anxiété secondaire à un traitement antiémétique antérieur inadapté ou inefficace [7].

Un certain nombre de facteurs de risque liés au patient ont été identifiés (âge, sexe, absence de consommation d’alcool, mal des transports, vomissements gravidiques, ATCD de NVCI, anxiété, mauvaise qualité de vie [8]. Dans les guidelines, ces données ne sont pas prises en compte dans le choix de la prophylaxie antiémétique. Des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer l’intérêt d’intégrer ces facteurs de risque personnels dans le choix des antiémétiques. Cependant, cela serait assez logique, notamment dans la catégorie assez vaste des anticancéreux moyennement émétisants.

Potentiel émétisant des anticancéreux

C’est l’élément prépondérant dans la gestion des NVCI. En fonction de leur potentiel émétisant, les molécules anticancéreuses sont classées en quatre groupes [9] : hautement émétisante : CHE (> 90 %), moyennement émétisante : CME (30-90 %), faiblement émétisante : CFE (10-30 %) et très faiblement émétisante : CTFE (< 10 %) en fonction du pourcentage de patients présentant des NVCI en l’absence de traitement antiémétique prophylaxique.

Transmetteurs et récepteurs

Sérotonine

Elle a été découverte par Rapport et al. en 1948 [10]. Gaddum et Picarelli, puis Peroutka et Snyder ont ensuite identifié des récepteurs à la sérotonine [11, 12]. En 1986, ces différents récepteurs ont été regroupés en trois groupes : les récepteurs 5-HT (5-hydroxytryptaline) 1, 5-HT2 et 5-HT3. Les récepteurs 5-HT3 sont localisés dans trois sites : le tube digestif, la zone chemosensible localisée dans l’area postrema et le noyau du tractus solitaire du centre du vomissement. Après administration de chimiothérapie, la sérotonine (5-HT) est relarguée par les cellules entérochromaffines de la muqueuse intestinale qui sont adjacentes aux récepteurs 5-HT3 situés sur les neurones vagaux afférents. Le relarguage de la sérotonine active donc les neurones vagaux afférents via les récepteurs 5-HT3, ce qui cause une réponse émétisante sévère médiée par la zone chemosensible située dans l’area postrema. L’hypothèse selon laquelle les antagonistes des récepteurs 5-HT3 pouvaient être des antiémétiques efficaces est basée sur différentes études, montrant notamment que le métoclopramide (MCP) est un faible antagoniste des récepteurs 5-HT3 [13], et qu’il est efficace à hautes doses contre les vomissements induits par le cisplatine [14]. Cela a conduit à la découverte et au développement d’antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT3 jusqu’à une première publication d’un essai clinique [15].

Substance P

Elle a été isolée, en 1931, mais n’a été purifiée et séquencée qu’en 1970 [16, 17]. La substance P appartient aux tachykinines qui sont une famille de peptide de petite et moyenne taille. Les récepteurs neurokinines (NK) de ces tachykinines ont été clonés et identifiés. La substance P est le transmetteur préférentiel des récepteurs NK1. Le premier antagoniste sélectif des récepteurs NK1 a été développé en 1981 [18], mais leur potentiel antiémétique n’a été mis en évidence que dix ans plus tard, lors du développement d’un antagoniste non peptidique des récepteurs NK1 atténuant les vomissements induits par le cisplatine chez le furet [19]. De nombreuses études sur des animaux ont montré que les antagonistes des récepteurs NK1 ont un large profil antiémétique incluant un effet contre les vomissements induits par la chimiothérapie, la morphine, le lopéramide, les émotions, le sulfate de cuivre, l’ipéca et la nicotine. La première étude clinique évaluant un anti-NK1 a été publiée en 1997 [20].

Autres neurotransmetteurs

Ceux qui sont impliqués dans l’arc réflexe antiémétique sont l’histamine, l’acétylcholine, les endorphines, l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) et les cannabinoïdes. L’histamine et l’acétylcholine jouent un rôle important dans le mal des transports, mais les différentes études évaluant l’action des antihistaminiques et les anticholinergiques contre les NVCI n’ont montré que peu ou pas d’effet(s) [21, 22]. Les seuls autres neurotransmetteurs qui sont impliqués dans les vomissements chimio-induits (VCI) sont les récepteurs cannabinoïdes (CB1). Contrairement aux autres antiémétiques, les cannabinoïdes exercent leur effet par agonisme avec les récepteurs CB1. Entre 1970 et 1980, des études ont montré que ces agents tels que le dronabinol et la nabilone avaient un effet antiémétique chez les patients recevant des chimiothérapies moyennement émétisantes, mais leur utilisation est très réduite en raison de nombreux effets secondaires.

Développement des thérapies antiémétiques

Avec les nouveaux antiémétiques, les VCI peuvent être complètement prévenus dans 70 à 80 % des cas [23], et l’association d’antiémétiques est devenue un standard dans la prise en charge des NVCI.

Les événements marquants du développement des antiémétiques sont reportés dans le tableau 1.

Corticoïdes

Leur mécanisme de leur action antiémétique n’est pas complètement connu. Ils pourraient modifier l’activité cérébrale des prostaglandines, modifier la barrière cérébroméningée et inhiber les liaisons corticales du centre des vomissements. De plus, l’effet anti-inflammatoire des corticostéroïdes a un effet antiémétique en prévenant le relarguage de la sérotonine dans l’intestin et en interférant avec l’activation des récepteurs 5-HT3 dans le tube digestif. Les corticoïdes font partie de la plupart des protocoles antiémétiques.

À l’heure actuelle, aucune étude ne montre une efficacité supérieure d’un corticoïde sur un autre [31]. Cependant, la dexaméthasone (DXM) a été la plus utilisée dans les différentes études.

Le premier essai clinique comparant la DXM à un placebo a été publié par Baker et al. en 1979 [32]. Ces derniers montraient que l’action antiémétique de 10 mg de DXM en intramusculaire était supérieure à un placebo. Cette étude concernait des patients recevant différents protocoles de chimiothérapie n’incluant pas de cisplatine. Les corticoïdes ont alors été évalués dans bon nombre d’essais cliniques. Ces différentes études ont conclu que les corticoïdes utilisés seuls avaient un effet antiémétique pour les patients recevant des CME, mais étaient moins efficaces contre les vomissements induits par le cisplatine [33, 34].

Depuis, d’autres études ont montré que les corticoïdes majoraient l’efficacité des autres antiémétiques tels que le MCP, les anti-5-HT3 et les anti-NK1.

Après l’introduction des anti-5-HT3, de nombreuses études ont évalué l’efficacité de l’association de la DXM et des anti-5-HT3.

Dans les NVCI aigus, plusieurs travaux ont montré que lorsque la DXM est administrée dans les 24 heures suivant la chimiothérapie, une réponse complète (absence de vomissements, pas de nécessité d’un traitement supplémentaire) est obtenue pour 80 à 90 % des patients recevant des CME et 60 à 70 % des patients recevant des chimiothérapies à base de cisplatine [26, 28].

Dans les NVCI retardés, les corticoïdes jouent un rôle prépondérant. Les récentes données d’une méta-analyse montrent la supériorité de la DXM sur les anti-5-HT3 [35]. La DXM a par ailleurs montré son efficacité par rapport aux autres antiémétiques (MCP, neuroleptiques et benzodiazépines [BZD]) dans la prévention des NVCI par les chimiothérapies avec et sans cisplatine [36, 37].

Concernant l’association corticoïdes-anti-NK1 dans les deux études pivots de l’aprépitant, la DXM était utilisée en association contre les NVCI aigus et retardés. En raison de l’inhibition du CYP3A4 par l’aprépitant, la dose de corticoïdes doit être réduite (DXM [p.o. – 50 %]) [38].

Différentes études ont cherché à démontrer la dose optimale de corticostéroïdes. Une première grande étude randomisée comprenant des CHE a montré que la dose unique de 20 mg de DXM associée à un anti-5-HT3 donnait les meilleurs résultats dans la prévention des NVCI aigus comparativement à la dose de 4,8 et 12 mg. Les effets secondaires n’étaient pas majorés [39]. La dernière étude recherchant la dose optimale de corticoïdes dans la prévention des NVCI aigus par les CME a également été publiée par l’Italian Group for Antiemetic Research (IGAR) [40]. Les auteurs ont conclu que 8 mg de DXM en dose unique avant la chimiothérapie était la dose la plus adaptée à la prévention des NVCI aigus par les CME.

Les guidelines recommandent donc une dose de 12 mg de DXM (en association avec l’aprépitant) contre les NVCI par les CHE et 8 mg de DXM pour les CME.

Tableau 1 Principales avancées de la prise en charge des NVCI.

Année	Traitement antiémétique	Références
1979	Corticoïdes > placebo	Baker et al. [24]
1981	Efficacité du MCP à haute dose	Gralla et al. [14]
1984	Potentialisation de l’effet du MCP par un corticoïde	Allan et al. [25]
1987	Premier essai clinique avec un anti-5-HT3	Leibundgut et Lancranjan [15]
1991	Potentialisation de l’effet des anti-5-HT3 par un corticoïde (CHE)	Roila et al. [26]
1993	Potentialisation de l’effet des anti-5-HT3 par un agoniste dopaminergique	Herrstedt et al. [27]
1995	Potentialisation de l’effet des anti-5-HT3 par un corticoïde (CME)	Italian group for antiemetic research [28]
1997	Premier essai clinique avec un anti-NK1	Kris et al. [20]
2003	Potentialisation de l’effet des corticoïdes et des anti-5-HT3 par les anti-NK1 (CHE)	Poli-Bigelli et al. [29] Grunberg et al. [10]
2005	Potentialisation de l’effet des corticoïdes et des anti-5-HT3 par les anti-NK1	Warr et al. [30]

Anti-5-HT3

Dès les premières études comprenant un anti-5-HT3, le développement de ces agents s’est très rapidement accéléré. Actuellement, quatre anti-5-HT3 sont disponibles en France : ondansétron (Zophren^®), granisétron (Kytril^®), tropisétron (Navoban^®), dolasétron (Anzemet^®).

L’ondansétron a été le premier commercialisé. Des études ont alors montré la supériorité des anti-5-HT3 sur le MCP à hautes doses dans la prévention des NCVI aigus des CHE et des CME [41, 42]. Dans l’étude comparant la DXM et l’ondansétron, il a été démontré que les deux agents offraient la même protection contre les NVCI aigus des CME [43]. Si leur efficacité contre les NVCI aigus est indéniable, il n’en est pas de même contre les NVCI retardés. Sur cinq études portant sur des CHE et des CME, une seule a démontré une supériorité de l’ondansétron sur le placebo contre les NVCI retardés [44]. Selon une méta-analyse poolant ces cinq essais (1 716 patients), l’ondansétron réduisait le risque de NVCI retardés de 8,2 % en valeur absolue, ce qui suggérait que 12 patients devaient être traités par ondansétron pour protéger un patient. De même, cinq études ont comparé l’efficacité de l’association ondansétron + DXM sur la DXM seule. Aucune n’a retrouvé de bénéfice significatif à l’ajout de l’ondansétron en termes de contrôle des NVCI retardés. De manière plus pratique, l’analyse poolée de ces études (2 240 patients) a conclu qu’il fallait traiter 38 patients par l’association ondansétron + DXM pour protéger un patient. De plus, l’association MCP + DXM a montré une efficacité similaire à l’association anti-5-HT3 + DXM contre les NVCI retardés [36, 45]. Sur les bases de ces études, la MASCC et l’Asco ne recommandent plus l’utilisation des anti-5-HT3 contre les NVCI des CHE en phase retardée. Contre les NVCI par les CME en phase retardée, la DXM est considérée comme l’agent de choix, et les anti-5-HT3 doivent être utilisés comme une alternative.

Plus de 50 études ont comparé l’efficacité de deux ou plusieurs anti-5-HT3. Aucune n’a clairement démontré de supériorité d’un anti-5-HT3 sur les autres. Une récente méta-analyse poolant 40 essais suggère quelques différences (l’ondansétron aurait la même efficacité que le granisétron, le granisétron serait supérieur au tropisétron, l’ondansétron ne serait pas supérieur au tropisétron), mais il n’est pas certain que cela ait une traduction en pratique clinique. Sur la base de ces données, les quatre anti-5-HT3 sont, à dose pharmacologiquement équivalente, considérés comme d’efficacité et de tolérance égale [46, 47]. Les effets secondaires les plus fréquemment décrits sont les céphalées, la constipation, les diarrhées et la fatigue [48]. Il a été démontré que la plus faible dose la plus efficace pour chaque agent devait être utilisée. En effet, en raison de la saturation des récepteurs, l’augmentation des doses ne majore pas l’efficacité. Les voies orale et intraveineuse sont d’efficacité équivalente. Enfin, le schéma d’administration à dose unique est aussi efficace que les administrations fractionnées.

Le cytochrome CYP450 participe au métabolisme des quatre anti-5-HT3. L’ondansétron est métabolisé par un large spectre d’isoenzymes. Des études ont montré que le tropisétron était principalement métabolisé par l’isoenzyme 2D6 et que sa demi-vie, qui est de 7,3 heures pour la majorité des patients, pouvait être prolongée, à 30 heures chez les métaboliseurs lents, et raccourcie chez les métaboliseurs rapides qui seraient donc plus exposés aux NVCI.

Cas du palonosétron

Le palonosétron est un anti-5-HT3 de seconde génération très puissant et très sélectif. Il se lie avec une affinité 100 fois plus importante au niveau des récepteurs 5-HT3. Sa demi-vie est d’environ 40 heures contre moins de dix heures pour les autres anti-5-HT3. Sa tolérance est similaire à celle des autres anti-5-HT3. Plusieurs études ont comparé le palonosétron aux autres anti-5-HT3. Gralla et al. ont montré que le palonosétron était supérieur à l’ondansétron dans la prévention des NVCI aigus et retardés des CME [49]. Eisenberg et al. ont comparé le palonosétron au dolasétron dans les CME. Les résultats de cette étude ont montré une efficacité égale des deux produits à la phase aiguë et une supériorité du palonosétron à la phase retardée [50]. Aapro et al. ont montré que le palonosétron était au moins aussi efficace que l’ondansétron dans la prévention des NVCI des CHE [51]. Une des critiques de ces trois études est que les patients ne recevaient pas le traitement antiémétique optimal. En effet, seuls 0, 5 et 67 % des patients respectivement recevaient de la DXM. De plus, des patients recevant des faibles doses de cisplatine étaient inclus dans les études des CME. En raison de ces difficultés d’interprétation des études, le palonosétron a reçu une AMM dans la prévention des NVCI aigus et retardés des CME et des NVCI aigus des CHE par la FDA et dans la prévention des NVCI aigus uniquement des CME et des CHE par l’EMEA. Tout récemment, une étude de Saito et al., correctement menée avec un traitement antiémétique optimal, a montré que le palonosétron était au moins aussi efficace que le granisétron dans la prévention des NVCI aigus des CHE et était supérieur en phase retardée [52]. À ce jour, le palonosétron n’est pas disponible en France.

Anti-NK1

Aprépitant

Il représente une nouvelle classe d’antiémétiques. Il s’agit d’un antagoniste oral des récepteurs NK1 non peptidiques puissants et sélectifs pénétrant le SNC.

Les premiers essais utilisant l’aprépitant étaient des essais de phase II évaluant son efficacité contre les NVCI par les CHE. Ces études montrent clairement que l’aprépitant seul ou associé à la DXM était inférieur à l’ondansétron ou au granisétron [53-55]. L’aprépitant ne peut donc pas remplacer les anti-5-HT3 dans la prévention des NVCI aigus par les CHE, mais il est démontré que l’aprépitant augmente l’efficacité de l’association DXM + granisétron et DXM + ondansétron [38, 55, 56]. De façon encore plus marquée, dans ces cinq études, l’aprépitant fait la preuve de son efficacité dans les NVCI retardés. Les doses d’aprépitant ont ensuite été réduites dans les études ultérieures en raison de la mise en évidence de l’augmentation de la biodisponibilité de la DXM par l’aprépitant via des interactions par les isoenzymes CYP3A4 [38].

Les études ultérieures ont montré que l’aprépitant améliore de 9 à 21 % le taux de réponse complète dans la prévention des NVCI (aigus et retardés) par les CHE et les protocoles associant anthracyclines et cyclophosphamide [10, 29, 30, 57]. Les études de Poli-Bigelli et al. et d’Hesketh et al. sont la base de l’autorisation d’utilisation de l’aprépitant dans la prévention des NVCI par les CHE, tandis que celle de Warr et al. la justifie contre les NVCI par les CME et celle de Schmoll et al. dans le cadre de chimiothérapie sur plusieurs jours. Ce bénéfice correspond à une réduction d’environ 20 % du nombre de vomissements. La réduction des nausées semble plus limitée (différence significative dans une seule étude) [29, 58]. Cela est partiellement expliqué par le caractère subjectif de l’appréciation des nausées. En outre, deux études ont montré que ce bénéfice d’association d’antiémétiques comprenant de l’aprépitant perdure durant quatre et six cycles [59, 60].

Les résultats de ces différentes études montrent un taux de réponse complète identique pour les CHE et les CME, ce qui confirme donc l’importance des corticostéroïdes dans la phase retardée (qui n’étaient pas administrés contre les CME). Le profil de dose le plus adapté a été établi par Chawlal et al. [38] comme étant 125 mg à j1 et 80 mg pour les jours suivants, j2-j5. Concernant le schéma d’administration, deux études de phase II ont montré qu’il n’y avait pas de différences d’efficacité entre une administration uniquement à j1 et une administration sur cinq jours [10, 56]. Le schéma par trois jours a en conséquence été choisi de manière arbitraire pour les études suivantes : j1 (125 mg), j2-j3 (80 mg).

Durant ces études cliniques, les principaux effets secondaires observés étaient les céphalées, les douleurs abdominales, les vertiges, l’anorexie, le hoquet et l’élévation des transaminases. L’incidence de ces effets secondaires était similaire dans les deux bras avec et sans aprépitant [10, 56].

L’aprépitant est métabolisé par le CYP3A4 et est un substrat et un inhibiteur modéré du CYP3A4. C’est aussi un inducteur modéré du CYP 2C9 et un inducteur léger de la glucuronidation. En conséquence, les interactions possibles entre l’aprépitant et d’autres traitements ont été recherchées [31, 61, 62]. Ainsi, il a été montré qu’associée à l’aprépitant, la concentration plasmatique de la DXM était doublée [38]. En conséquence, la dose de DXM doit être réduite de moitié lorsqu’elle est administrée avec l’aprépitant. La biodisponibilité de certains substrats oraux du CYP3A4 (par exemple le midazolam ou autres BZD) peut être augmentée en cas d’administration concomitante avec l’aprépitant. Cependant, leur concentration plasmatique serait augmentée quand l’aprépitant est associée à l’ondansétron et à la DXM. Il n’y a donc pas de pertinence clinique, et l’association n’est pas déconseillée. L’association à certains traitements est contre-indiquée (pimozide, tergénadine, astémizole, cisapride) en raison d’un allongement du segment QT. Le risque de toxicité de l’irinotécan et des dérivés de l’ergot de seigle est accru. La concentration de certaines molécules diminue en association avec l’aprépitant. Il en est ainsi de la warfarine et de l’acétocoumarol. Il convient donc de surveiller l’INR. La concentration des contraceptifs oraux diminue également en association avec l’aprépitant. D’autres méthodes contraceptives sont à utiliser, et ce, pendant deux mois après la dernière prise d’aprépitant. Des précautions d’emploi s’imposent également avec des molécules inhibant l’activité du CYP3A4 et ainsi entraînant une augmentation de la concentration d’aprépitant (ritonavir, kétoconazole, clarithromycine, télitromycine). L’association avec des molécules induisant l’activité du CYP3A4 (rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital) est à éviter en raison de la diminution de la concentration plasmatique d’aprépitant. L’utilisation avec le millepertuis n’est pas recommandée. En revanche, les études n’ont pas montré d’interaction avec les anti-5-HT3. Le docétaxel est également un agent métabolisé par le CYP3A4. Une étude a cependant montré que l’aprépitant n’avait pas d’effet sur la tolérance et l’efficacité du docétaxel [63]. Il en est de même avec la vinorelbine au moins par voie intraveineuse [64]. Pour les anticancéreux oraux métabolisés par le CYP3A4 (vinorelbine, étoposide), la prudence est recommandée, et une surveillance complémentaire peut être appropriée. En dépit de ces risques d’interaction, la bonne tolérance de l’aprépitant a été confirmée. Il n’y a pas de relation retrouvée entre l’administration d’aprépitant et la survenue de neutropénie fébrile.

Casopitant

Le casopitant est un puissant et sélectif antagoniste des récepteurs NK1. Il empêche la liaision entre le récepteur NK1 et la substance P. Le casopitant est en cours de développement contre les NVCI, les NV postopératoires, l’anxiété, la dépression et l’insomnie. Deux essais de phase II ont été réalisés pour évaluer l’efficacité du casopitant contre les NVCI des CME [65] et des CHE [66]. La combinaison casopitant (50, 100 ou 150 mg/j p.o. j1 à j3) + DXM + ondansétron était comparée à l’association DXM + ondansétron seule. Dans ces deux essais, l’ajout du casopitant réduisait significativement les vomissements durant les 120 heures, tandis qu’il n’y avait pas de différence significative à 24 heures.

Deux essais de phase III ont été réalisés. L’objectif du premier [67] était de démontrer que le casopitant (j1 150 mg p.o. ou 90 mg i.v., puis j2-j3 50 mg p.o.), utilisé en association avec la DXM et l’ondansétron, est plus efficace que la DXM + l’ondansétron contre les NVCI par les CHE. L’objectif du second [68] était le même concernant les CME, et cet essai comparait une administration orale unique de casopitant à j1 150 mg, une administration orale de j1 150 mg, 50 mg à j2-j3, une administration i.v. à j1 90 mg suivie de prise orale 50 mg à j2 et j3 à un groupe témoin (DXM + ondansétron). Le premier essai a montré que l’administration de casopitant réduisait significativement les NV induits par les CHE à 24 et 120 heures. Les mêmes conclusions ont été tirées du second essai quel qu’ait été le schéma d’admnistration.

Un troisième essai de phase III a été réalisé dans le cadre du cancer colorectal traité par CME à base d’oxaliplatine [69]. L’efficacité du casopitant en administration i.v. à j1 associée à l’ondansétron + DXM est évaluée. L’objectif primaire est la survenue de vomissements et le recours à d’autres traitements durant le premier cycle. Les inclusions devraient être closes en avril 2009.

Antagonistes dopaminergiques

Les antagonistes dopaminergiques ont été la base des traitements antiémétiques des années 1950 au début des années 1980, mais leur efficacité en monothérapie est relativement faible. Ils peuvent être divisés en benzamides, phénothiazines et butyrophénones.

Benzamides

MCP

Le MCP est un antagoniste dopaminergique à action centrale au niveau de la zone chémoréceptrice et périphérique au niveau de l’intestin. À hautes doses, le MCP agit par antagonisme avec les récepteurs sérotoninergiques. Cette efficacité a été reportée initialement en 1981 [15]. Depuis l’introduction des anti-5-HT3, le MCP n’est plus recommandé en phase aiguë. Désormais, le MCP est réservé aux patients présentant des intolérances et/ou réfractaires aux anti-5-HT3, à la DXM et à l’aprépitant. L’efficacité du MCP a en effet été démontrée en cas d’échec à un traitement antiémétique prophylactique optimal [70]. Seul, le NCCN maintient le MCP comme une option dans la prévention des NVCI aigus des chimiothérapies faiblement émétisantes. La dose recommandée est de 20-40 mg (posologie classique) ou 2 à 3 mg/kg (haute dose) toutes les quatre à six heures.

Phénothiazines

Métopimazine

La métopimazine est un dérivé phénothiazine avec une activité antidopaminergique. Son utilisation est désormais réservée aux patients présentant des intolérances et/ou réfractaires aux anti-5-HT3, à la DXM et à l’aprépitant [65].

Butyrophénones

L’utilisation de l’halopéridol et du dropéridol est réservée aux patients présentant des intolérances et/ou réfractaires aux anti-5-HT3, à la DXM et à l’aprépitant [65].

Autres neuroleptiques

L’olanzapine (Zyprexa^®) est un antipsychotique atypique ayant de potentielles activités antiémétiques par son action au niveau des récepteurs histaminiques, adrénergiques, cholinergiques, muscariniques, sérotoninergiques et dopaminergiques [71]. Son efficacité et sa bonne tolérance ont été montrées dans le traitement de NV chroniques induits par les antalgiques opioïdes chez les patients ayant un cancer avancé [72]. Plusieurs études ont montré une excellente efficacité de l’association olanzapine, palonosétron et DXM dans la prévention des NVCI aigus et retardés [73, 74].

BZD

Dans certaines circonstances, l’apport des BZD peut être utile. Elles réduisent l’anxiété et ainsi le risque de nausées anticipatoires. Cela reste une option complémentaire aux traitements antiémétiques lorsqu’est associée une prophylaxie antiémétique efficace, la part antianxiogène pouvant être importante [31]. Elles peuvent aussi être utiles en cas de NV réfractaires à un traitement antiémétique optimal [75].

Cannabinoïdes

Les essais cliniques utilisant des cannabinoïdes ont été développés sur la base d’anecdotes reportant la diminution des VCI chez les jeunes patients consommant de la marijuana. Dans une revue de la littérature, l’efficacité des cannabinoïdes était même démontrée légèrement supérieure à certains autres agents tels que le MCP, les phénothiazines ou l’halopéridol [76]. Cependant, leur utilisation est limitée par l’incidence élevée d’effets secondaires (vertiges, dysphorie et hallucinations).

Antihistaminiques

Ils ont une action dans la prévention des réactions dystoniques, mais les études n’ont pas montré d’effets dans la prévention des NVCI [77].

Homéopathie [31]

Gingembre

Le mécanisme d’action n’est pas connu. La posologie est d’une capsule à 500 mg trois fois par jour. Les résultats de différentes études sont controversés et ne montrent pas d’efficacité convaincante. Le gingembre pourrait cependant être une alternative contre les nausées particulièrement difficiles à traiter par les autres thérapeutiques.

Menthe poivrée

Elle agit par blocage des canaux calciques permettant ainsi la relaxation du muscle intestinal. Il n’y a pas à ce jour d’études évaluant la menthe poivrée contre les NVCI.

Recommandations

Quatre sociétés ont émis de récentes recommandations de thérapies antiémétiques : la MASCC [78], l’ASCO [47], le NCCN [79] et l’ESMO [80]. Dans la majorité des cas, ces recommandations sont concordantes, et une synthèse peut en être faite (tableau 2). Les données pharmacocinétiques des principaux antiémétiques recommandés ont été reportées (tableau 3).

L’association de plusieurs classes d’antiémétiques est devenue un standard dans la prévention des NVCI. La découverte des anti-5-HT3 a marqué un premier tournant en permettant, associé à un corticoïde, l’obtention d’une réponse complète pour 60 à 70 % des patients recevant une chimiothérapie à base de cisplatine (et 80 à 90 % des patients recevant des CME). Ces très bons résultats ont encore été améliorés de 9 à 21 % par l’introduction d’une nouvelle classe d’antiémétiques, les anti-NK1 dont actuellement l’unique représentant commercialisé est l’aprépitant. L’utilisation de l’aprépitant doit néanmoins rester prudente avec un nombre important de molécules en raison du risque d’interactions médicamenteuses, et certaines précautions sont parfois nécessaires. Le casopitant, nouvel anti-NK1 en cours de développement, semble également améliorer l’action de l’association corticoïdes-anti-5-HT3. Cependant, aucune des études menées jusqu’alors n’a comparé une association corticoïdes-anti-5-HT3-casopitant à une association corticoïdes-anti-5HT-3-aprépitant qui est désormais le standard en prévention des NVCI par les CHE.

Tableau 2 Recommandations de protocoles antiémétiques en fonction du potentiel émétisant des chimiothérapies.

	CHE		CME		CFE		CTFE
Proposition thérapeutique	Aigus	Retardés	Aigus	Retardés	Aigus	Retardés	Aigus	Retardés
Aprépitant + anti-5-HT3 + DXM ± lorazépam	Aprépitant + DXM ± lorazépam	1. Protocole AC (adriblastine + cyclophosphamide) ou patients sélectionnés		DXM ou MCP ou prochlorpérazine ± lorazépam	Ø	Ø	Ø
Aprépitant + anti- 5-HT3 + DXM ± lorazépam	Aprépitant ± DXM ± lorazépam
2. Autres protocoles
anti-5-HT3 + DXM ± lorazépam	DXM ± lorazépam Anti-5-HT = alternative

Tableau 3 Données pharmacocinétiques des principaux antiémétiques.

Propriétes	Pic sérique	Demi-vie
Aprépitant	4 heures	9-13 heures
Palonosétron	0,1 heure	40 heures
Ondansétron	15 minutes	4,1-11,6 heures (oral) 2,5-6,1 (i.v.)
Granisétron	2 heures	9 heures
Tropisétron	3 heures	8 heures (réduite à 45 minutes si métaboliseurs lents)
Dolasétron	45 minutes	7-9 heures

Références

1 Herrstedt J. Nausea and emesis: still an unsolved problem in cancer patients? Support Care Cancer 2002 ; 10 : 85-7.

2 de Boer-Dennert M, de Wit R, Schmitz PI, Djontono J, v Beurden V, Stoter G, et al. Patient perceptions of the side-effects of chemotherapy: the influence of 5HT3 antagonists. Br J Cancer 1997 ; 76 : 1055-61.

3 Thumas LJ. Ueber das Brechcentrum und über die wirkung einiger pharmakologischer Mittel auf dasselbe. Archieves für Pathologische Anatomie 1891 ; 123 : 44-69.

4 Wang SC, Borison HL. A new concept of organization of the central emetic mechanism: recent studies on the sites of action of apomorphine, copper sulfate and cardiac glycosides. Gastroenterology 1952 ; 22 : 1-12.

5 Borison HL, Wang SC. Physiology and pharmacology of vomiting. Pharmacol Rev 1953 ; 5 : 193-230.

6 Jordan K, Kasper C, Schmoll HJ. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: current and new standards in the antiemetic prophylaxis and treatment. Eur J Cancer 2005 ; 41 : 199-205.

7 Aapro MS, Molassiotis A, Olver I. Anticipatory nausea and vomiting. Support Care Cancer 2005 ; 13 : 117-21.

8 Osoba D, Zee B, Pater J, Warr D, Latreille J, Kaizer L. Determinants of postchemotherapy nausea and vomiting in patients with cancer. Quality of life and symptom control committees of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 116-23.

9 Grunberg SM, Osoba D, Hesketh PJ, Gralla RJ, Borjeson S, Rapoport BL, et al. Evaluation of new antiemetic agents and definition of antineoplastic agent emetogenicity-an update. Support Care Cancer 2005 ; 13 : 80-4.

10 Rapport MM, Green AA, Page IH. Crystalline serotonin. Science 1948 ; 24: 329-330.

11 Gadum JH, Picarelli ZP. Two kinds of tryptamine receptor. Br J Pharmacol Chemother 1957 ; 12 : 323-8.

12 Peroutka SJ, Snyder SH. Multiple serotonin receptors: differential binding of [3H]5-hydroxytryptamine, [3H]lysergic acid diethylamide and [3H]spiroperidol. Mol Pharmacol 1979 ; 16 : 687-99.

13 Fozard JR, Mobarok AA. Blockade of neuronal tryptamine receptors by metoclopramide. Eur J Pharmacol 1978 ; 49 : 109-12.

14 Gralla RJ, Itri LM, Pisko SE, Squillante AE, Kelsen DP, Braun DW, et al. Antiemetic efficacy of high-dose metoclopramide: randomized trials with placebo and prochlorperazine in patients with chemotherapy-induced nausea and vomiting. N Engl J Med 1981 ; 305 : 905-9.

15 Leibundgut U, Lancranjan I. First results with ICS 205-930 (5-HT3 receptor antagonist) in prevention of chemotherapy-induced emesis. Lancet 1987 ; 1 : 1198.

16 Von Euler VS, Gaddum JH. An unidentified depressor substance in certain tissue extracts. J Physiol (Lond) 1931 ; 72 : 577-583.

17 Chang MM, Leeman S. Isolation of a sialogogic peptide from bovine hypothalamic tissue and its characterization as substance P. J Biol Chem 1970 ; 245 : 4784-90.

18 Leander S, Håkanson R, Rosell S, Folkers K, Sundler F, Tornqvist K. A specific substance P antagonist blocks smooth muscle contractions induced by non-cholinergic, non-adrenergic nerve stimulation. Nature 1981 ; 294 : 467-9.

19 Tattersall FD, Rycroft W, Hargreaves RJ, Hill RG. The tachykinin NK1 receptor antagonist CP-99,994 attenuates cisplatin induced emesis in the ferret. Eur J Pharmacol 1993 ; 250 : R5-R6.

20 Kris MG, Radford JE, Pizzo BA, Inabinet R, Hesketh A, Hesketh PJ. Use of an NK1 receptor antagonist to prevent delayed emesis after cisplatin. J Natl Cancer Inst 1997 ; 89 : 817-8.

21 Tsukuda M, Furukawa S, Kokatsu T, Enomoto H, Kubota A, Furukawa M. Comparison of granisetron alone and granisetron plus hydroxyzine hydrochloride for prophylactic treatment of emesis induced by cisplatin chemotherapy. Eur J Cancer 1995 ; 31A : 1647-9.

22 Longo DL, Wesley M, Howser D, Hubbard SM, Anderson T, Young RC. Results of a randomized double blind crossover trial of scopolamine versus placebo administered by transdermal patch for the control of cisplatin-induced emesis. Cancer Treat Rep 1982 ; 66 : 1975-6.

23 Hesketh PJ, Grunberg SM, Gralla RJ, Warr DG, Roila F, de Wit R, et al. The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin-the Aprepitant Protocol 052 Study Group. J Clin Oncol 2003 ; 21 : 4112-9.

24 Baker JJ, Lokey JL, Price NA, Winokur SH, Bowen J, Taylor A. Nabilone as an antiemetic. N Engl J Med 1979 ; 301 : 728.

25 Allan SG, Cornbleet MA, Warrington PS, Golland IM, Leonard RC, Smyth JN. Dexamethasone and high-dose metoclopramide: efficacy in controlling cisplatin induced nausea and vomiting. Br Med J (Clin Res Ed) 1984 ; 289 : 878-9.

26 Roila F, Tonato M, Cognetti F, Cortesi E, Favalli G, Marangolo M, et al. Prevention of cisplatin-induced emesis: a double blind multicenter randomized crossover study comparing ondansetron and ondansetron plus dexamethasone. J Clin Oncol 1991 ; 9 : 675-8.

27 Herrstedt J, Sigsgaard T, Boesgaard M, Jensen TP, Dombernowsky P. Ondansetron plus metopimazine compared with ondansetron alone in patients receiving moderately emetogenic chemotherapy. N Engl J Med 1993 ; 328 : 1076-80.

28 The Italian Group for Antiemetic Research. Dexamethasone, granisetron, or both for the prevention of nausea and vomiting during chemotherapy for cancer. N Engl J Med 1995 ; 332 : 1-5.

29 Poli-Bigelli S, Rodrigues-Pereira J, Carides AD, Julie Ma G, Eldridge K, Hipple A, et al. Addition of the neurokinin 1 receptor antagonist aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Results from a randomized, double blind, placebo-controlled trial in Latin America. Cancer 2003 ; 97 : 3090-8.

30 Warr DG, Hesketh PJ, Gralla RJ, Muss HB, Herrstedt J, Eisenberg PD, et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer after moderately emetogenic chemotherapy. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 2822-30.

31 Jordan K, Schmoll HJ, Aapro MS. Comparative activity of antiemetic drugs. Crit Rev Oncol Hematol 2007 ; 61 : 162-75.

32 Baker JJ, Lokey JL, Price NA, Winokur SH, Bowen J, Taylor A. Nabilone as an antiemetic. N Engl J Med 1979 ; 301 : 728.

33 Herrstedt J, Aapro MS, Smyth JF, Del Favero A. Corticosteroids, dopamine antagonists and other drugs. Support Care Cancer 1998 ; 6 : 204-14.

34 Dana BW, Everts EC, Dickinson D. Dexamethasone vs placebo for cisplatin-induced emesis. A randomized crossover trial. Am J Clin Oncol 1985 ; 8 : 426-8.

35 Ioannidis JP, Hesketh PJ, Lau J. Contribution of dexamethasone to control of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a meta-analysis of randomized evidence. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 3409-22.

36 Aapro MS, Thuerlimann B, Sessa C, De Pree C, Bernhard J, Maibach R, et al. A randomized double blind trial to compare the clinical efficacy of granisetron with metoclopramide, both combined with dexamethasone in the prophylaxis of chemotherapy-induced delayed emesis. Ann Oncol 2003 ; 14 : 291-7.

37 The Italian Group for Antiemetic Research. Dexamethasone alone or in combination with ondansetron for the prevention of delayed nausea and vomiting induced by chemotherapy. N Engl J Med 2000 ; 342 : 1554-9.

38 Chawla SP, Grunberg SM, Gralla RJ, Hesketh PJ, Rittenberg C, Elmer ME, et al. Establishing the dose of the oral NK1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer 2003 ; 97 : 2290-300.

39 The Italian Group for Antiemetic Research. Double blind, dose-finding study of four intravenous doses of dexamethasone in the prevention of cisplatin-induced acute emesis. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 2937-42.

40 The Italian Group for Antiemetic Research. Randomized, double blind, dose-finding study of dexamethasone in preventing acute emesis induced by anthracyclines, carboplatin, or cyclophosphamide. J Clin Oncol 2004 ; 22 : 725-9.

41 Bonneterre J, Chevallier B, Metz R, Fargeot P, Pujade-Lauraine E, Spielmann M, et al. A randomized double blind comparison of ondansetron and metoclopramide in the prophylaxis of emesis induced by cyclophosphamide, fluorouracil, and doxorubicin or epirubicin chemotherapy. J Clin Oncol 1990 ; 8 : 1063-9.

42 Kaasa S, Kvaløy S, Dicato MA, Ries F, Huys JV, Royer E, et al. A comparison of ondansetron with metoclopramide in the prophylaxis of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a randomized, double blind study. International Emesis Study Group. Eur J Cancer 1990 ; 26 : 311-4.

43 Jones AL, Hill AS, Soukop M, Hutcheon AW, Cassidy J, Kaye SB, et al. Comparison of dexamethasone and ondansetron in the prophylaxis of emesis induced by moderately emetogenic chemotherapy. Lancet 1991 ; 338 : 483-7.

44 Geling O, Eichler HG. Should 5-hydroxytryptamine-3 receptor antagonists be administered beyond 24 hours after chemotherapy to prevent delayed emesis? Systematic re-evaluation of clinical evidence and drug cost implications. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 1289-94.

45 The Italian Group for Antiemetic Research. Ondansetron versus metoclopramide, both combined with dexamethasone, in the prevention of cisplatin-induced delayed emesis. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 124-30.

46 Koeller JM, Aapro MS, Gralla RJ, Grunberg SM, Hesketh PJ, Kris MG, et al. Antiemetic guidelines: creating a more practical treatment approach. Support Care Cancer 2002 ; 10 : 519-22.

47 American Society of Clinical Oncology, Kris MG, Hesketh PJ, Somerfield MR, Feyer P, Clark-Snow R. American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology: update 2006. J Clin Oncol 2006 ; 24 : 2932-47.

48 Goodin S, Cunningham R. 5-HT(3)-receptor antagonists for the treatment of nausea and vomiting: a reappraisal of their side-effect profile. Oncologist 2002 ; 7 : 424-36.

49 Gralla R, Lichinitser M, Van Der Vegt S, Sleeboom H, Mezger J, Peschel C, et al. Palonosetron improves prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy: results of a double blind randomized phase III trial comparing single doses of palonosetron with ondansetron. Ann Oncol 2003 ; 14 : 1570-7.

50 Eisenberg P, Figueroa-Vadillo J, Zamora R, Charu V, Hajdenberg J, Cartmell A, et al. 99-04 Palonosetron Study Group. Improved prevention of moderately emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting with palonosetron, a pharmacologically novel 5-HT3 receptor antagonist: results of a phase III, single-dose trial versus dolasetron. Cancer 2003 ; 98 : 2473-82.

51 Aapro MS, Grunberg SM, Manikhas GM, Olivares G, Suarez T, Tjulandin SA, et al. A phase III, double blind, randomized trial of palonosetron compared with ondansetron in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting following highly emetogenic chemotherapy. Ann Oncol 2006 ; 17 : 1441-9.

52 Saito M, Aogi K, Sekine I, Yoshizawa H, Yanagita Y, Sakai H, et al. Palonosetron plus dexamethasone versus granisetron plus dexamethasone for prevention of nausea and vomiting during chemotherapy: a double blind, double dummy, randomised, comparative phase III trial. Lancet Oncol 2009 ; 10 : 115-24.

53 Cocquyt V, Van Belle S, Reinhardt RR, Decramer ML, O’Brien M, Schellens JH, et al. Comparison of L-758,298, a prodrug for the selective neurokinin-1 antagonist, L-754,030, with ondansetron for the prevention of cisplatin-induced emesis. Eur J Cancer 2001 ; 37 : 835-42.

54 Van Belle S, Lichinitser MR, Navari RM, Garin AM, Decramer ML, Riviere A, et al. Prevention of cisplatin-induced acute and delayed emesis by the selective neurokinin-1 antagonists, L-758,298 and MK-869. Cancer 2002 ; 94 : 3032-41.

55 Campos D, Pereira JR, Reinhardt RR, Carracedo C, Poli S, Vogel C, et al. Prevention of cisplatin-induced emesis by the oral neurokinin-1 antagonist, MK-869, in combination with granisetron and dexamethasone or with dexamethasone alone. J Clin Oncol 2001 ; 19 : 1759-67.

56 Navari RM, Reinhardt RR, Gralla RJ, Kris MG, Hesketh PJ, Khojasteh A, et al. Reduction of cisplatin-induced emesis by a selective neurokinin-1-receptor antagonist. L-754,030 Antiemetic Trials Group. N Engl J Med 1999 ; 340 : 190-5.

57 Schmoll HJ, Aapro MS, Poli-Bigelli S, Kim HK, Park K, Jordan K, et al. Comparison of an aprepitant regimen with a multiple-day ondansetron regimen, both with dexamethasone, for antiemetic efficacy in high-dose cisplatin treatment. Ann Oncol 2006 ; 17 : 1000-6.

58 Galy G, Labidi SI, Tissier F, Combes JD, Auger A, Favier B, et al. Aprepitant for the prevention of cisplatine induced nausea and vomiting: an observational study. Bull Cancer 2009 ; 96 : 141-5.

59 de Wit R, Herrstedt J, Rapoport B, Carides AD, Guoguang-Ma J, Elmer M, et al. The oral NK(1) antagonist, aprepitant, given with standard antiemetics provides protection against nausea and vomiting over multiple cycles of cisplatin-based chemotherapy: a combined analysis of two randomised, placebo-controlled phase III clinical trials. Eur J Cancer 2004 ; 40 : 403-10.

60 Herrstedt J, Muss HB, Warr DG, Hesketh PJ, Eisenberg PD, Raftopoulos H, et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and emesis over multiple cycles of moderately emetogenic chemotherapy. Cancer 2005 ; 104 : 1548-55.

61 Herrstedt J. Antiemetics: an update and the MASCC guidelines applied in clinical practice. Nat Clin Pract Oncol 2008 ; 5 : 32-43.

62 Durand JP, Madelaine I, Scotté F. Guidelines for prophylaxis and treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Bull Cancer 2009 ; (sous presse).

63 Nygren P, Hande K, Petty KJ, Fedgchin M, van Dyck K, Majumdar A, et al. Lack of effect of aprepitant on the pharmacokinetics of docetaxel in cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 2005 ; 55 : 609-16.

64 Loos WJ, de Wit R, Freedman SJ, Van Dyck K, Gambale JJ, Li S, et al. Aprepitant when added to a standard antiemetic regimen consisting of ondansetron and dexamethasone does not affect vinorelbine pharmacokinetics in cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 2007 ; 59 : 407-12.

65 Arpornwirat W. Multicenter, randomized, double bind, ondansetron(ond)-controlled, dose-ranging, parallel group trial of the neurokinin-1 receptor antagonist (NK1-RA) casopitant mesylate for chemotherapy-induced nausea/vomiting (CINV) in patients (pts) receiving moderately chemotherapy (MEC). Proc Am Soc Clin Oncol 2006 ; 24(Abs 8512).

66 Rolski J. Randomized phase II trial of the neurokinin-1 receptor antagonist (NK1-RA) casopitant mesylate with ondansetron (ond)/dexamethasone (DXM) for chemotherapy-induced nausea/vomiting (CINV) in patients (pts) receiving highly emetogenic chemotherapy (HEC). Proc Am Soc Clin Oncol 2006 ; 24(Abs 8513).

67 A Study of the drug casopitant for the prevention of nausea caused by cisplatin-based highly emetogenic chemotherapy. Clinicaltrials.gov 2008 May 12.

68 Intravenous and oral casopitant (GW679769) for the prevention of chemotherapy induced nausea and vomiting. Clinicaltrials.gov 2008 May 13.

69 A study of IV casopitant for the prevention of chemotherapy induced nausea and vomiting. Clinicaltrials.gov 2008 May 13.

70 Aapro MS, Perugia Consensus; Antiemetic Subcommittee of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC). How do we manage patients with refractory or breakthrough emesis? Support Care Cancer 2002 ; 10 : 106-9.

71 Bymaster FP, Calligaro DO, Falcone JF, Marsh RD, Moore NA, Tye NC, et al. Radioreceptor binding profile of the atypical antipsychotic olanzapine. Neuropsychopharmacology 1996 ; 14 : 87-96.

72 Theobald DE, Kirsh KL, Holtsclaw E, Donaghy K, Passik SD. An open-label, crossover trial of mirtazapine (15 and 30 mg) in cancer patients with pain and other distressing symptoms. J Pain Symptom Manage 2002 ; 23 : 442-7.

73 Navari RM, Einhorn LH, Loehrer PJ, Passik SD, Vinson J, McClean J, et al. A phase II trial of olanzapine, dexamethasone, and palonosetron for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a Hoosier Oncology Group Study. Support Care Cancer 2007 ; 15 : 1285-91.

74 Navari RM, Einhorn LH, Passik SD, Loehrer PJ, Johnson C, Mayer ML, et al. A phase II trial of olanzapine for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a Hoosier Oncology Group study. Support Care Cancer 2005 ; 13 : 529-34.

75 Mandalà M, Cremonesi M, Rocca A, Cazzaniga M, Ferretti G, Di Cosimo S, et al. Midazolam for acute emesis refractory to dexamethasone and granisetron after highly emetogenic chemotherapy: a phase II study. Support Care Cancer 2005 ; 13 : 375-80.

76 Gralla RJ, Tyson LB, Bordin LA, Clark RA, Kelsen DP, Kris MG, et al. Antiemetic therapy: a review of recent studies and a report of a random assignment trial comparing metoclopramide with delta-9-tetrahydrocannabinol. Cancer Treat Rep 1984 ; 68 : 163-72.

77 Gralla RJ, Osoba D, Kris MG, Kirkbride P, Hesketh PJ, Chinnery LW, et al. Recommendations for the use of antiemetics: evidence-based, clinical practice guidelines. American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 2971-94.

78 Roila F, Hesketh PJ, Herrstedt J, Antiemetic Subcommitte of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced emesis: results of the 2004 Perugia International Antiemetic Consensus Conference. Ann Oncol 2006 ; 17 : 20-8.

79 National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncolgy: Antiemesis, V.1.2007.

80 ESMO Guidelines Working Group, Herrstedt J. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: ESMO clinical recommendations for prophylaxis. Ann Oncol 2007 ; 18 (Suppl 2) : ii83-ii85.