Intérêt pronostique du dosage de la protéine S-100B sérique au décours d’un arrêt cardiaque en milieu extrahospitalier : données préliminaires françaises

ARTICLE

Auteur(s) : S Ziani^a1,2, N Bertho^a3, G Atlan¹, M-L Fievet³, P Ecollan³, J-L Beaudeux^1,4

¹Service de biochimie métabolique, Hôpital La Pitié-Salpêtrière, APHP, Paris
²Service de biologie, Hôpital national Saint-Maurice/Esquirol, Saint-Maurice
³Service mobile d’urgence et de réanimation (SMUR) et Département d’anesthésie-réanimation, Hôpital La Pitié-Salpêtrière, APHP, Paris
⁴Service de biochimie, Hôpital universitaire Charles Foix, APHP, Ivry-sur-Seine

Article reçu le 18 Septembre 2009, accepté le 28 Octobre 2009

L’arrêt cardiaque extrahospitalier constitue un enjeu médical majeur tant par sa fréquence que son pronostic très sombre à court terme. Les atteintes lésionnelles cérébrales constituent une cause majeure de morbidité et de mortalité après un arrêt cardiaque suivi d’une réanimation cardiopulmonaire, en particulier en milieu extrahospitalier où les délais de prise en charge initiale (premiers secours) et médicale (par une unité mobile d’urgence et de réanimation) sont plus importants qu’en secteur hospitalier. Une évaluation précoce du degré d’atteinte cérébrale et de son évolution après l’arrêt cardiaque et la réanimation influencent la prise en charge médicale et les stratégies thérapeutiques (pour revue voir [1]). Les examens neurologiques et électrophysiologiques précoces ne sont en général pas prédictifs de l’évolution à court (quelques jours), moyen ou long terme (quelques mois) du patient et des séquelles neurologiques éventuelles [2]. Un biomarqueur dont le dosage sanguin refléterait la sévérité des lésions cérébrales permettrait d’améliorer l’évaluation initiale et de quantifier l’atteinte cérébrale post-arrêt cardiaque, comme les marqueurs cardiaques le font pour l’infarctus du myocarde.

Dans cette perspective, le dosage de différentes molécules a été proposé au cours des dernières décennies, mais la plupart d’entre elles ont été progressivement abandonnées par manque de spécificité ou de sensibilité. Des marqueurs biochimiques de l’état hypoxique cérébral aigu (énolase spécifique neuronale (NSE), protéine S-100B…) ou d’un état inflammatoire réactionnel (interleukine IL-8) ont été proposés [3].

La protéine S-100B est une protéine dimérique synthétisée principalement par les cellules astrogliales du système nerveux central et les cellules de la gaine de Schwann. C’est une protéine cytosolique fixant le calcium, mais des actions extracellulaires sur la croissance et la prolifération cellulaires lui ont également été attribuées (pour revue voir [4, 5]). L’intérêt du dosage de la protéine S-100B en biologie clinique est lié à sa libération au niveau extracellulaire au cours de processus tumoraux dans lesquels le gène de la protéine S-100B est (sur)exprimé, et lors d’une atteinte du tissu cérébral aiguë, d’origine vasculaire, traumatique, ou chronique. En raison de sa neurosélectivité [6, 7] et de sa demi-vie d’élimination brève, la protéine S-100B peut constituer un marqueur biologique précoce et sensible pour évaluer l’atteinte cérébrale post-arrêt cardiaque et son évolution.

L’objectif de notre étude a été d’apprécier le retentissement sur le cerveau d’un arrêt cardiaque intervenant en milieu extra-hospitalier, récupéré par réanimation immédiate, et de rechercher un intérêt prédictif à court terme du dosage de ce marqueur sur l’évolution du patient après l’arrêt cardiaque. Les concentrations plasmatiques de la protéine S-100B ont été déterminées dans les premières minutes et dans les 48 premières heures suivant la réanimation cardiorespiratoire après un arrêt cardiaque survenu en secteur extrahospitalier. Les valeurs de la protéine S-100B et son évolution sur 48 heures ont été confrontées à l’évolution (survie, décès) du patient après sa réanimation initiale.

Patients et méthodes

Patients et prise en charge médicale

À la suite de l’arrêt cardiorespiratoire survenu à domicile ou sur la voie publique, tous les patients inclus ont reçu sur place un massage cardiaque externe, un choc électrique externe ou les deux par l’équipe du SMUR (si elle était déjà présente sur les lieux) ou lors du premier secours par les personnes présentes ou un médecin appelé pour intervention. À l’arrivée de l’équipe du SMUR, les patients ont reçu quasi systématiquement plusieurs bolus d’adrénaline (1 mg/3 min) permettant ainsi de récupérer un rythme cardiaque spontané. Les patients ont ensuite été transférés par le SMUR dans une structure hospitalière de proximité pour poursuite de la prise en charge. À l’arrivée à l’hôpital, tous les patients avaient un score de Glasgow (GCS) à 3/15, étaient en mydriase bilatérale aréactive, avec acidose lactique le plus souvent. Tous ont été admis dans un centre de réanimation médicale. Les caractéristiques des patients et de leur prise en charge sont regroupées dans le tableau 1.

Tableau 1 Caractéristiques démographiques, cliniques, biologiques et évolutives des patients inclus dans l’étude. Les données sont fournies, pour les valeurs chiffrées, sous la forme de moyenne ± écart type.

Échantillons biologiques et dosage de la protéine S-100B

Les prélèvements sanguins ont été effectués sur tube sec sans gel séparateur ; les tubes ont été centrifugés 20 minutes à 1 800 g, puis le sérum a été séparé, fractionné et conservé à - 20 °C jusqu’à la réalisation des dosages (dans un délai maximal de deux mois).

La mesure des concentrations sériques de la protéine S-100B a été réalisée par électrochimioluminescence utilisant un anticorps spécifique de la sous-unité β sur l’analyseur Elecsys 2010^® (Roche Diagnostics^®). Le dosage a été effectué à l’aide de réactifs (ainsi que les solutions de calibrage et de contrôles) distribués par la société Roche selon les recommandations du fournisseur. La durée du test est de 18 minutes. Le seuil de détection est de 0,005 μg/L, avec un domaine de mesure qui s’étend jusqu’à 39 μg/L et un seuil de normalité de 0,10 μg/L.

Résultats

Population étudiée et caractéristiques de l’ACR

L’arrêt circulatoire est intervenu le plus souvent au domicile du patient (20/27), parfois sur la voie publique (5/27) ou dans un milieu médicalisé non hospitalier (1/27), souvent en présence d’un témoin direct (21/27). Les premiers soins ont été réalisés dans la très grande majorité des cas par les pompiers ou un médecin d’urgence (SOS médecins). L’origine de l’ACR était variable : neurologique (hémorragie méningée), cardiaque (fibrillation ventriculaire, cardiopathie ischémique), pulmonaire (pendaison ou inhalation le plus souvent) ou encore médicamenteuse (tentative de suicide).

Le délai entre le début de la réanimation réalisée par le SMUR et le prélèvement de la protéine S-100B à H0 a varié de 3 à 35 minutes. Le retour à l’activité cardiaque et respiratoire spontanée a varié entre 6 et 45 minutes. Parmi les 27 patients, six ont évolué favorablement avec une récupération (partielle ou totale) en quelques jours. Les 21 autres sont décédés. Les causes de décès étaient : neurologique (11 cas/21), défaillance multiviscérale (7/21), cardiaque (1/21), indéterminée (2/21).

Concentrations sériques de la protéine S100B à H0

• – la concentration sérique de la protéine S-100B mesurée était supérieure à la valeur limite de normalité (0,10 μg/L) pour tous les patients au décours de l’arrêt circulatoire (juste après la réanimation) ;
• – les sujets ayant survécu avaient une concentration sérique de la protéine S-100B à H0 inférieure à 0,80 μg/L dans la majorité des cas (5/6) ; le sixième cas avait une concentration élevée (2,36 μg/L) mais qui a diminué très rapidement dès H12 (cf. infra) ;
• – trois patients décédés avaient une concentration de la protéine S-100B inférieure à 0,80 μg/L ;
• – l’origine cardiaque de l’ACR a été associée à une valeur de la protéine S-100B comprise entre 0,79 et 3,39 μg/L et la cause pulmonaire de l’arrêt avait à une valeur comprise entre 0,37 et 15,83 μg/L ;
• – tous les résultats de protéine S-100B supérieurs à 1 μg/L (sauf 1) ont été associés au décès du patient même si les concentrations ont pu diminuer par la suite ;
• – les patients qui avaient une concentration de protéine S-100B très élevée (supérieure à 4 μg/L) étaient ceux qui avaient reçu une réanimation de l’équipe du SMUR tardive, qui pourrait expliquer le passage massif de la protéine S-100B dans la circulation (tableau 1). Par contre, nous n’avons pas retrouvé de corrélation entre la concentration de protéine S-100B à H0 et le délai entre l’ACR et le retour à une activité cardiaque spontané ;
• – pour les sujets ayant eu une évolution défavorable, les concentrations sériques de la protéine S-100B à H0 ne sont pas apparues significativement différentes selon la cause finale du décès, mais on a pu toutefois noter que tous les patients décédés pour des causes neurologiques avaient tous des protéines S-100B très élevées (> 3,0 μg/L).

Les mesures de la concentration sérique de la protéine S-100B à H12, H24 et H48 ont permis de faire les observations suivantes :

• – les cinétiques d’évolution des 6 patients ayant survécu ont toutes montré une décroissance rapide de la protéine S-100B plasmatique. Cette décroissance a été particulièrement importante pour l’unique patient dont la concentration initiale était à 2,36 μg/L, puisque dès H12, la concentration n’était plus que 0,54 μg/L ;
• – les 3 patients décédés qui avaient une concentration de la protéine S-100B < 0,8 μg/L ont eu une augmentation très rapide de la concentration sérique du biomarqueur à partir de H12 ;
• – l’évolution des concentrations plasmatiques de la protéine S-100B entre H12, H24 et H48 n’est pas apparue différente selon la cause du décès.

La figure 2 illustre les cinétiques d’évolution des concentrations sériques de la protéine S-100B chez 4 patients représentatifs de l’étude (2 ayant survécu, 2 étant décédés). A H12, H24 et H48, la cinétique montre bien l’intérêt d’un suivi car les concentrations sanguines de la protéine S-100B des survivants ont nettement décru voire se sont normalisées, alors que pour les patients décédés, la concentration sérique de la protéine S-100B a continué à augmenter ou a montré une réaugmentation secondaire, qui s’est avérée prédictive de l’issue fatale.

La figure 3 synthétise l’évolution des patients après ACR en fonction de la concentration sérique de la protéine S-100B à H0 et de la cinétique d’évolution du biomarqueur dans les jours suivant la récupération.

Discussion

L’arrêt respiratoire survient 20 à 60 secondes après le début de l’arrêt circulatoire. Il est dû à l’anoxie des centres respiratoires du tronc cérébral. L’action combinée de l’arrêt circulatoire et de l’arrêt respiratoire aboutit rapidement à une acidose métabolique et une anoxie cellulaire. Le pronostic vital et le pronostic fonctionnel cérébral dépendent uniquement de la rapidité et de l’efficacité du traitement instauré. On considère que les lésions ischémiques deviennent irréversibles au niveau cérébral au bout de 4 minutes, délai au-delà duquel il y a mort cérébrale [8].

L’arrêt cardiaque intrahospitalier a fréquemment une origine cardiovasculaire (88 %) ; il s’agit souvent de sujets âgés présentant un arrêt cardiaque suite à une défaillance multiviscérale, et dont les organes sont « trop mauvais pour vivre » (too bad to live) [9]. La survie à l’issue d’un arrêt cardiaque intrahospitalier se situe entre 9 % et 37 % avec une moyenne de 15 % [9, 10].

L’arrêt cardiaque extrahospitalier constitue un enjeu médical majeur tant par sa fréquence que son pronostic très sombre à court terme. Si des taux de survie proche de 30 % ont été rapportés par certains centres pilotes, plus particulièrement aux États-Unis, la survie des patients ayant fait un arrêt cardiaque extrahospitalier n’était encore que de 2 à 3 % en France, dans les années 1990 [11]. Environ 10 % de décès annuels (soit environ 50 000) sont attribués, en France, à une mort subite. L’incidence dans la population générale en est de 1 à 2 pour 1 000. L’étude française Monica a évalué la prévalence de l’origine coronarienne de ces décès aux environs de 60/100 000 chez l’homme et de 10/100 000 chez la femme [12].

L’objectif du travail était de voir si la protéine S-100B pouvait être informative de la survie des patients après arrêt cardiaque extrahospitalier. Les données actuelles sur l’intérêt de la protéine S-100B en biologie clinique fait de cette molécule un biomarqueur pertinent des atteintes lésionnelles aiguës du tissu cérébral (pour revue voir [13]), primitives telles que l’hémorragie intracrânienne [14] ou le traumatisme crânien [4], ou secondaires, par exemple à la chirurgie cardiaque [15]. L’étude rapportée ici était exploratoire et n’a porté que sur un nombre limité de patients. Les conclusions sont résumées ainsi (figure 3) :

• – 95 % des sujets (18/19) ayant une concentration de protéine S-100B à H0 supérieure à 0,80 μg/L sont décédés ; la survie avec une concentration de protéine S-100B élevée est nécessairement associée, dans notre étude, à une évolution cinétique décroissante du biomarqueur à partir de H12 ;
• – 62 % des sujets (5/8) ayant une concentration de protéine S-100B à H0 inférieure à 0,80 μg/L ont survécu à l’ACR ;
• – 100 % des sujets ayant une concentration de protéine S-100B à H0 inférieure à 0,80 μg/L et dont l’évolution cinétique de la protéine S-100B à partir de H12 a été décroissante ont survécu ;
• – 100 % des sujets dont l’évolution cinétique de la protéine S-100B à partir de H12 a été croissante sont décédés.

Cette étude suggère donc que le seuil de 0,80 μg/L pourrait être prédictif, s’il est associé à une évolution favorable des concentrations plasmatiques de la protéine S-100B, d’une issue favorable de l’ACR. Ce résultat apparaît tout à fait en accord avec l’étude de Hachimi-Idrissi et al., portant sur 57 patients, dont les résultats suggèrent qu’une valeur-seuil de la concentration plasmatique de la protéine S-100B de 0,70 μg/L pouvait être considérée comme déterminante pour prédire la survie ou non du patient [16].

Chez les patients n’ayant pas survécu à l’arrêt cardiaque, ni les concentrations sériques de protéine S-100B ni l’évolution cinétique du biomarqueur jusqu’à H48 ne sont apparues significativement différentes selon la nature du décès du patient, même lorsqu’elle était neurologique. Il est probable que la gravité de l’atteinte organique et la gravité des séquelles fonctionnelles (neurologiques ou non) chez ces sujets sont responsables d’une libération de la protéine S-100B cérébrale importante, liée à des modifications de l’hémodynamique cérébrale, immédiate dans les premières minutes de l’arrêt cardiaque et prolongée dans les heures qui le suivent. Néanmoins, le suivi neurologique des patients aurait été intéressant dans ce travail (survivants ou finalement décédés après l’ACR) et sera utile à inclure dans une étude plus large, pour préciser les variations de la concentration sérique de la protéine S-100B selon l’intensité des dommages cérébraux ou des séquelles neurologiques consécutives à un ACR. Ils viendront alors compléter les résultats des études de Grubb et de Prohl montrant que le dosage de la protéine S-100B dans les premières heures suivant un ACR peut aider à identifier les patients survivants chez lesquels persistera un déficit cognitif [17, 18].

Conclusion

Remerciements

Références

2 David JS, Gueugniaud PY. Pourquoi la réanimation cardiopulmonaire a-t-elle changé récemment ? Ann Fr Anesth Reanim 2007 ; 26 : 1045-55.

3 Ekmektzoglou KA, Xanthos T, Papadimitriou L. Biochemical markers (NSE, S-100, IL-8) as predictors of neurological outcome in patients after cardiac arrest and return of spontaneous circulation. Resuscitation 2007 ; 75 : 219-28.

4 Beaudeux JL. La protéine S100B : premier marqueur biologique pour le diagnostic du traumatisme crânien mineur ou modéré. Ann Pharm Fr 2009 ; 67 : 187-94.

5 Beaudeux JL, Dequen L, Foglietti MJ. La protéine S-100B : un nouveau marqueur biologique de pathologie cérébrale. Ann Biol Clin (Paris) 1999 ; 57 : 261-72.

6 Beaudeux JL, Roche S, Puybasset L, Foglietti MJ. Physiologie de la protéine S-100β et apport de son dosage dans les pathologies neurologiques. Immunoanal Biol Spec 2001 ; 16 : 143-8.

7 Nygaard O, Langbakk B, Romner B. Age sexe-related changes of s-100 protein concentration in cerebrospinal fluid and serum in patients with no pevious history of neurological disorder. Clin Chem 1997 ; 43 : 541-3.

8 Muntean C, Pavin D, Mabo P, Kerharo JY, Boumier D, Malledant Y, et al. Arrêt cardiaque extrahospitalier : prise en charge initiale puis en milieu cardiologique. Arch Mal Cœur Vaiss 2005 ; 98 : 87-94.

9 Kaye W, Manchini M. Improving outcome from cardiac arrest in the hospital with a reorganized and strenghtened chain of survival- an American view. Resuscitation 1996 ; 31 : 181-6.

10 Gwinnutt CL, Columb M, Harris R. Outcome after cardiac arrest in adults in UK hospitals : effect of the 1997 guidelines. Resuscitation 2000 ; 47 : 125-35.

11 Gueugniaud PY, Mols P, Goldstein P, Pham E, Dubien PY, Deweerdt C, et al. A comparison of repeated high doses and repeated standard doses of epinephrine for cardiac arrest outside the hospital. N Engl J Med 1998 ; 339 : 1595-601.

12 Carli A. Assistance cardiorespiratoire sur le terrain chez l’adulte. Chaîne de survie et défibrillation précoce. Encyclopédie Médico-Chirurgicale. Paris : Elsevier, 2001 : 24-000-B-40.

13 Lehmann S, Beaudeux JL. Evaluation biochimique des lésions neurodégénératives et des lésions cérébrales aiguës. In : Durand G, Beaudeux JL, eds. Biochimie médicale : nouveaux marqueurs et perspectives. Paris : Lavoisier, 2008.

14 Weiss N, Sanchez-Pena P, Roche S, Beaudeux JL, Colonne C, Coriat P, et al. Prognostic value of plasma S100B protein level after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Anesthesiology 2006 ; 104 : 658-66.

15 Johnsson P, Backstrom M, Bergh C, Jonsson H, Luhrs C, Alling C. Increased S100B in blood after cardiac surgery is a powerful predictor of late mortality. Ann Thorac Surg 2003 ; 75 : 162-8.

16 Hachimi-Idrissi S, Van der Auwera M, Schiettecatte J, Ebinger G, Michotte Y, Huyghens L. S-100 protein as early predictor of regaining consciousness after out of hospital cardiac arrest. Resuscitation 2002 ; 53 : 251-7.

17 Grubb NR, Simpson C, Sherwood RA, Abraha HD, Cobbe SM, O’Carroll RE, et al. Prediction of cognitive dysfunction after resuscitation from out-of-hospital cardiac arrest using serum neuron-specific enolase and protein S-100. Heart 2007 ; 93 : 1268-73.

18 Prohl J, Röther J, Kluge S, de Heer G, Liepert J, Bodenburg S, et al. Prediction of short-term and long-term outcomes after cardiac arrest : a prospective multivariate approach combining biochemical, clinical, electrophysiological, and neuropsychological investigations. Crit Care Med 2007 ; 35 : 1230-7.