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Rôle de la greffe autologue ou allogénique de cellules souches hématopoïétiques dans les cancers de l’ovaire

Bulletin du Cancer. Volume 96, Numéro 12, 1225-32, décembre 2009, Synthèse

DOI : 10.1684/bdc.2009.1004

Résumé

Summary

Auteur(s) : B Nayl, A Cabrespine-Faugeras, YM Maliki, J-O Bay , Centre Jean-Perrin, Département de médecin oncologique, 58, rue Montalembert, 63011 Clermont-Ferrand, France, Hôtel-Dieu, Service de thérapie cellulaire et d’hématologie clinique adultes, 11, boulevard Léon-Malfreyt, 63011 Clermont-Ferrand, France.

Résumé : Depuis plusieurs années, certaines recherches de traitement des cancers de l’ovaire avancés en première ligne ou en rechute se sont développées sur la base de deux concepts. Le premier est d’améliorer le taux de réponse en augmentant la dose de chimiothérapie délivrée à l’aide d’une consolidation par chimiothérapie à forte dose. Le deuxième concept est l’obtention d’un effet antitumoral immunologique après allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH). L’autogreffe de CSH est indispensable au premier concept en raison des toxicités médullaires définitives liées aux doses de chimiothérapie. Cette stratégie thérapeutique a été largement étudiée en première ligne de traitement des cancers de l’ovaire avancés. Les phases III récentes démontrent une augmentation de la toxicité sans amélioration de l’efficacité en comparaison des doses standards de chimiothérapie. En situation de rechute, les taux de réponse sont élevés mais au prix d’une toxicité importante et avec une durée de réponse très courte. Le topotecan à forte dose, en association avec le carboplatine, fait actuellement l’objet d’évaluations. L’allogreffe de CSH pourrait présenter un intérêt potentiel en raison du contrôle antitumoral immunologique engendré. Cependant la preuve d’une réelle efficacité n’est pas encore formelle et les toxicités liées au traitement ne doivent pas être négligées.

Mots-clés : cancer de l’ovaire, cellules souches hématopoïétiques, autogreffe, allogreffe, chimiothérapie haute dose, GvH

ARTICLE

Auteur(s) : B Nayl¹, A Cabrespine-Faugeras², YM Maliki², J-O Bay²

¹Centre Jean-Perrin, Département de médecin oncologique, 58, rue Montalembert, 63011 Clermont-Ferrand, France
²Hôtel-Dieu, Service de thérapie cellulaire et d’hématologie clinique adultes, 11, boulevard Léon-Malfreyt, 63011 Clermont-Ferrand, France

Article reçu le 30 Octobre 2009, accepté le 3 Novembre 2009

Introduction

Le cancer de l’ovaire est une maladie relativement peu fréquente avec 4 488 nouveaux cas en France en 2000 [1]. Pourtant il constitue la quatrième cause de décès par cancer chez la femme (3 338 décès en 2005) [2]. Ce sombre pronostic s’explique en partie par un diagnostic souvent tardif puisque 2/3 des cas sont des stades avancés d’emblée, stades III ou IV de la classification Figo (Fédération internationale de gynécologie et d’obstétrique). L’histologie la plus fréquente de ces tumeurs malignes est épithéliale.

Le traitement de première ligne des cancers de l’ovaire de stade avancé est actuellement bien codifié. Il doit comporter d’une part, une chirurgie dite de « staging » et de cytoréduction maximale, et d’autre part un traitement médical dont le standard actuel est six cures de chimiothérapie associant paclitaxel (175 mg/m² de surface corporelle) et carboplatine (AUC 5 à 7,5) sur un jour tous les vingt-et-un jours [3]. Cette prise en charge permet d’obtenir une rémission complète clinique chez 75 % des patientes. Malheureusement 70 % d’entre elles vont rechuter dans les cinq ans, avec une médiane de survie sans progression de seulement dix-huit mois [4]. L’émergence d’une chimiorésistance est classiquement observée à ce stade de la maladie.

Depuis plusieurs années, l’amélioration de la prise en charge des cancers de l’ovaire avancés en première ligne ou en rechute s’est en partie effectuée sur la base de deux concepts. Le premier est d’augmenter le taux de réponse en utilisant une forte dose de chimiothérapie délivrée suivi d’une réinjection de cellules souches hématopoïétiques (CSH) autologue en raison de la toxicité médullaire définitive. Le deuxième concept est l’obtention potentielle d’un effet antitumoral immunologique après allogreffe de CSH.

Nous avons ici pour objectif de présenter les données actuelles de la chimiothérapie à forte dose et l’intérêt potentiel des traitements allogéniques dans les cancers épithéliaux de l’ovaire.

Traitement de consolidation par chimiothérapie à forte dose

Le concept de dose-intensité

La recherche d’un traitement de consolidation est sous-tendue par plusieurs données expérimentales.

D’une part, il existe une relation effet-temps pour la plupart des agents cytotoxiques. Chacun d’entre eux agit à une phase donnée du cycle cellulaire. Or, à l’intérieur de la tumeur, toutes les cellules ne sont pas synchrones. Prolonger la durée d’interaction entre la molécule cytotoxique et les cellules tumorales qui poursuivent leur cycle peut donc permettre de détruire plus de cellules. La durée d’exposition des tumeurs à la chimiothérapie joue un rôle d’autant plus important que les cellules tumorales ont une croissance lente. C’est d’ailleurs pour cette raison que le schéma d’administration de certaines drogues se fait sur plusieurs heures voire jours. En revanche, il est plus difficile d’appréhender l’effet de la prolongation d’une chimiothérapie au-delà de l’obtention d’une réponse tumorale apparemment complète. C’est pourtant dans l’espoir d’éradiquer une maladie micrométastatique non détectable cliniquement qu’ont été développés les traitements adjuvants. Ainsi le modèle de Withers dans le cancer du sein montrait qu’une chimiothérapie adjuvante pouvait permettre de diminuer d’un coefficient 100 le nombre de cellules tumorales résiduelles [5]. Donc continuer une chimiothérapie au-delà de la réponse complète pour entretenir celle-ci serait la finalité théorique de toute thérapeutique adjuvante complémentaire.

D’autre part, il est décrit une relation effet-dose des cytotoxiques, c’est-à-dire qu’il existe un lien entre la dose de chimiothérapie délivrée et la toxicité produite sur les cellules tumorales. On admet que la forme de la courbe dose-réponse est sigmoïde avec un seuil, une phase linéaire puis un plateau. Skipper a montré, chez l’animal, qu’une réduction de dose dans la phase linéaire de la courbe entraînait une chute du taux de guérison, avant même que l’on note une diminution significative du taux de rémission complète [6]. Par ailleurs, dans le modèle de Norton et Simon, le taux de régression tumorale est directement proportionnel à la dose de chimiothérapie administrée et au taux de croissance de la tumeur [7]. Ainsi, en augmentant la dose de cytotoxique, on pourrait être plus efficace sur la tumeur résiduelle. Bien sûr, en pratique clinique, ce concept est limité par les effets secondaires induits par le traitement, c’est-à-dire par un index thérapeutique souvent faible.

Un des moyens d’augmenter le taux de réponse en augmentant la dose de chimiothérapie délivrée localement au niveau des lésions tumorales, peut être d’augmenter les posologies des drogues administrées. La chimiothérapie intensive a montré son efficacité en onco-hématologie et dans quelques tumeurs solides particulièrement chimiosensibles comme les cancers du testicule. Qu’en est-il du cancer de l’ovaire connu comme possédant une fréquente chimiosensibilité initiale ?

Rationnel de la dose-intensité

Dans une étude reprenant les données de 75 essais randomisés, Levin et Hryniuk, en 1987, montrent, en situation de première ligne de chimiothérapie, une corrélation significative entre la dose-intensité de cisplatine délivrée et les taux de réponse et de survie [8]. Cela est d’autant plus net lorsque le cisplatine est utilisé en monothérapie (p < 0,02). En revanche, cet effet ne se retrouve pas pour d’autres cytotoxiques comme le cyclophosphamide ou l’adriamycine. Par ailleurs, les auteurs soulignent la supériorité des polychimiothérapies par rapport aux protocoles de monothérapies, notamment lorsque les associations comprennent des sels de platine. L’idéal est bien sûr d’utiliser des drogues sans résistance croisée.

Ce concept de dose-intensité a été la source de nombreuses études aux résultats toutefois limités dans les tumeurs solides et plus spécifiquement dans les cancers de l’ovaire. En 1995, le Gynecologic Oncology Group (GOG) publie les résultats d’un essai comportant 485 patientes avec un cancer de l’ovaire avancé recevant soit un schéma standard (cyclophosphamide 500 mg/m² et cisplatine 50 mg/m² toutes les trois semaines pendant huit cycles), soit un schéma intensif (cyclophosphamide 1 000 mg/m² et cisplatine 100 mg/m² toutes les trois semaines pendant quatre cycles) [9]. Les taux de réponse, la durée de la rémission et la survie sont similaires dans les deux groupes. Cependant les toxicités sont significativement plus élevées dans le bras correspondant à une dose-intensité doublée.

Kaye, lui, montre que le bénéfice apporté par son schéma intensif s’estompe avec le temps, surtout si le résidu tumoral post-chirurgical est inférieur à 2 cm [10]. En effet, alors que lors des premiers résultats, avec un recul de deux ans, le risque relatif de décès était de 0,52 (p = 0,000 8), avec un recul de près de cinq ans, les taux de survie des deux bras sont quasi-identiques : 32,4 % dans le bras haute-dose et 26,6 % dans le bras conventionnel (p = 0,043). En revanche, la neurotoxicitépersiste encore chez 10 patients du bras intensif.

Une méta-analyse achève de confirmer l’absence d’intérêt de l’augmentation de la dose-intensité du cisplatine, du moins à ces taux relativement faibles de l’ordre d’un facteur deux. Elle regroupe les données de 38 études, soit 4 118 patientes [11]. Il n’y a pas de corrélation significative entre la survie globale et la dose-intensité du cisplatine à chaque cycle ou sa dose-intensité globale (tenant compte de la totalité des cures administrées). En revanche, la dose-intensité globale de la chimiothérapie (tenant compte de l’ensemble des drogues et de l’ensemble des cycles reçus) influence très significativement le pronostic. Une dose-intensité inférieure à celle d’un protocole associant cyclophosphamide 750 mg/m² et cisplatine 75 mg/m² toutes les trois semaines pour six cures ne permet qu’à 1/3 des patientes de vivre plus de 20 mois, alors qu’elles sont 70 % en cas de dose-intensité supérieure.

Pourtant, les cancers de l’ovaire sont un bon modèle pour l’étude de l’intensification thérapeutique : ils sont chimiosensibles, notamment aux agents alkylants, et il existe un effet-dose, notamment pour les sels de platine. Par ailleurs, les modèles in vitro, montrent qu’il est nécessaire d’augmenter cinq fois la dose-intensité du cisplatine pour espérer empêcher l’émergence de résistance au platine. Cependant, à ces posologies, l’hématotoxicité est rédhibitoire. Il est donc nécessaire d’avoir recours à un support de cellules souches hématopoïétiques.

Résultats en première ligne

Tout d’abord, l’intensification a été évaluée chez des patientes encore naïves de tout traitement et donc présentant des tumeurs sensibles aux sels de platine. Ainsi, dans un essai de phase II, Aghajanian s’intéressent à 56 patientes prises en charge pour un cancer de l’ovaire avancé nouvellement diagnostiqué, après une chirurgie de cytoréduction [12]. Le traitement débute par un cycle de mobilisation des cellules souches hématopoïétiques avec une association de paclitaxel et de cyclophosphamide puis ont lieu trois cycles de carboplatine haute dose (1 g/m²) et paclitaxel et un dernier cycle de melphalan haute dose (140 mg/m²), avec entre chaque cycle une réinjection de cellules souches hématopoïétiques. Les taux de réponse observés ne sont pas supérieurs à ceux des traitements conventionnels avec seulement 13 % de réponse en cas de stade III ou IV avec chirurgie sub-optimale. En revanche, les effets secondaires sont nombreux et sévères puisque l’ensemble des patientes ont été réhospitalisées pour neutropénie fébrile. Le type de chimiothérapie intensive influence peu la survie à long terme.

De façon plus générale, les protocoles d’intensification sont très variables d’une équipe à l’autre. Les deux drogues les plus utilisées restent cependant le melphalan et le cyclophosphamide [13-15].

Récemment, Möbus a publié une phase III qui regroupe deux études débutées en 1998 et stoppées en 2004 par défaut de recrutement [16]. Elle comprend 146 patientes, présentant un cancer de l’ovaire de stade IIB, IIC, III ou IV qui sont randomisées, juste après la chirurgie de cytoréduction première, entre un bras de chimiothérapie standard par paclitaxel 175 mg/m² et carboplatine AUC 5 toutes les trois semaines pour six cures et un bras intensif comportant deux cures d’induction par cyclophosphamide 3 g/m² et paclitaxel 200 ou 250 mg/m² avec recueil de cellules souches puis trois cures d’intensification par carboplatine AUC 20, paclitaxel et melphalan à la dernière cure. La toxicité, notamment hématologique, est bien sûr importante mais contrôlable puisque les auteurs ne déplorent qu’un seul décès toxique. En revanche, elle perturbe le déroulement du traitement puisque seulement 66 % des patientes du bras intensif ont reçu toutes les cures prévues alors qu’elles sont 90 % dans le bras standard. En terme de résultats, cet essai n’est pas en faveur de la chimiothérapie haute dose puisque la survie sans récidive, objectif principal, n’est pas significativement différente d’un bras à l’autre (29,6 mois dans le bras haute dose vs 20,5 mois dans le bras standard, p = 0,4). Il en est de même pour la survie globale (62,8 mois vs 54,4 mois, p = 0,54). Il ne semble donc pas y avoir d’indication à la chimiothérapie intensive en première ligne de traitement du cancer de l’ovaire avancé. Les autres essais de phase III menés confirment les résultats de cette étude. Les autres études de phase III en première ligne de traitement du cancer de l’ovaire ont également révélé des résultats décevants. L’étude de Curé et le groupe GINECO n’a pas démontré de bénéfice de fortes doses de carboplatine-cyclophosphamide versus les doses conventionnelles utilisées en consolidation [17]. Enfin, l’étude récente du GINECO évaluant du cyclophosphamide forte dose associée au cisplatine versus des doses standards démontre une augmentation de la toxicité sans amélioration de l’efficacité [18].

Résultats en situation de rechute

Des essais de chimiothérapie intensive avec carboplatine, mitoxantrone ou cyclophosphamide réalisée en situation de rattrapage chez des patientes en rechute de cancer de l’ovaire montraient un taux de réponse élevé (50 à 85 %) mais au prix d’une toxicité importante (taux de décès de 10 à 20 %) et avec une durée de réponse courte (3 à 8 mois) [19, 20]. Récemment, une phase I (ITOV 01) a été réalisée évaluant le topotecan à fortes doses chez des patientes présentant un cancer de l’ovaire en première rechute [21]. L’objectif de cette étude était de déterminer la faisabilité de l’escalade de dose du topotécan avec support de cellules souches sanguines et d’en déterminer la dose maximale tolérée (DMT), La DMT retenue a été de 9 mg/m²/j pendant 5 jours. L’évaluation du topotecan à hautes doses en association avec le carboplatine sous couvert d’un support de cellules souches hématopoïétiques dans le traitement des carcinomes ovariens en première rechute avec un intervalle libre sans platine de 6 à 12 mois (ITOV 04) est en cours de réalisation.

Existe-t-il des prédictifs de l’intérêt de la dose intensité

L’analyse de Stiff étudie les facteurs pronostiques chez cent patientes ayant bénéficié d’une autogreffe après intensification pour des cancers de l’ovaire avancés entre 1989 et 1996 [20]. Les situations cliniques et les schémas de traitement sont très variables mais il apparaît nettement que les facteurs pronostiques les plus puissants sont la sensibilité aux sels de platine et l’importance du résidu tumoral post-chirurgical. Ainsi, le sous-groupe des 20 patientes sensibles au platine et ayant un résidu tumoral de moins d’un centimètre a des médianes de survie sans récidive de 19 mois et de survie globale de 30 mois alors que celles de l’ensemble du groupe sont de 7 et 13 mois respectivement.

Les conclusions de l’étude japonaise de Shinozuka sont les mêmes puisque les auteurs retrouvent une survie à 5 ans de 74,3 % chez les patientes initialement de stades III et IV avec un résidu tumoral compris entre 0 et 0,5 centimètre alors qu’elle est de 58,1 % pour l’ensemble des stades III et de 33,7 % pour les stades IV (p < 0,01) [13]. Par ailleurs, ils soulignent aussi que les tumeurs de types histologiques les plus résistants aux sels de platine, comme les adénocarcinomes mucineux ou ceux à cellules claires, bénéficient moins de ces traitements agressifs avec une survie à 5 ans de 27,5 %. Cependant, ce groupe ne représente que 15 patientes sur 90, il est donc difficile de conclure de manière certaine sur ces chiffres.

Enfin, la reprise des registres de l’ European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT), montre un plus grand bénéfice en cas de chimiothérapie haute dose en situation de rémission avec une médiane de survie de 33 mois vs 14 mois (p = 0,000 1) [22]. Et la durée de réponse est plus longue si la greffe a lieu lors de la première rémission plutôt que lors de la deuxième (18 vs 9 mois [p = 0,005]). Enfin, la qualité de la chirurgie de cytoréduction reste d’une importance capitale, comme l’a montré la méta-analyse de Bristow [23].

Allogreffes de cellules souches hématopoïétiques

L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques est un traitement avéré pour de nombreuses hémopathies malignes. Le bénéfice de ce type de traitement n’est pas seulement dû à la chimiothérapie administrée avant injection des CSH mais est surtout largement lié à un effet immunitaire appelé effet « graft-versus-leukemia » dû à la transplantation de cellules immunitaires du donneur accompagnant le tissu hématopoïétique.

Aspects théoriques et données de la littérature

Des études récentes chez des modèles animaux ou d’autres expériences pré-cliniques suggèrent qu’un effet greffe versus tumeur (GvT), analogue à l’effet greffe versus leucémie (GvL), semble exister dans les tumeurs solides comme le rein, le sein ou l’ovaire [24]. La première mise en évidence d’un effet GvT analogue à l’effet GvL, provient d’une étude chez l’animal chez un modèle de souris présentant un cancer mammaire. Les souris ayant reçu une allogreffe de CSH présentent une meilleure survie que les souris avec une autogreffe de CSH. De plus, des cellules T allogéniques ciblant des antigènes mineurs d’histocompatibilité sont détectées chez les souris ayant reçu une allogreffe et non dans le groupe ayant reçu une autogreffe [25]. Les tumeurs ovariennes présentent très souvent un infiltrat riche en lymphocyte. Récemment, ces cellules T intratumorales ont été associées avec une amélioration de la survie (73,9 % versus 11,9 %) [26]. Des immunothérapies comme l’interleukine-2 systémique ou intrapéritonéale [27-29] et le transfert adoptif de lymphocytes T spécifiques d’antigènes de tumeurs (TIL) [30] ont été testés avec succès, attestant ainsi l’immunogénicité potentielle des cancers de l’ovaire. Bien qu’à l’heure actuelle la preuve directe de l’efficacité de l’immunothérapie dans le cancer de l’ovaire par un essai clinique prospectif manque, une association entre l’immunité antitumorale et le devenir clinique a été démontré [31].

Enfin, des antigènes associés à la tumeur ont été mis en évidence soulignant l’intérêt immunologique de l’allogreffe de CSH. Ainsi, OVA66 et NY-ESO-1 ont la capacité d’induire la production d’immunoglobulines G [32, 33]. Ces antigènes pourraient donc collaborer avec les lymphocytes T infiltrants la tumeur pour influencer significativement le devenir des patientes présentant un cancer de l’ovaire. À titre d’exemple dans les cancers du rein, l’équipe de Childs et al. a identifié CT-RCC-1, un antigène associé à la tumeur provenant de patients ayant reçu une allogreffe de CSH pour un carcinome rénal. Cet antigène est en effet la cible des cellules T CD8+, à l’origine de la régression tumorale chez les patients ayant présenté une « graft-versus host disease » (GvHD) [34]. Indiscutablement, la détection de cellules T réactives ou d’auto-anticorps dirigés contre ces antigènes dans le sang des patients afin de cibler les patients réactifs pourrait être intéressante avant l’allogreffe de CSH.

Traitement du cancer de l’ovaire par allogreffe de CSH

En 2002, Bay et al. ont présenté les résultats de 5 patients présentant un cancer de l’ovaire chimiorésistant ayant reçu une allogreffe de CSH. Les 4 patientes avec une réponse ont présenté une GvH aiguë ou chronique. Parmi ces patientes, 3 ont reçu un conditionnement réduit attribuant préférentiellement la réponse à l’effet « greffe versus tumeur » plutôt qu’à la chimiothérapie [35].

En 2003, l’équipe de Hanel et al. présente le cas similaire d’une patiente présentant un cancer de l’ovaire chimiorésistant ayant reçu une allogreffe de CSH après conditionnement réduit [36]. Après développement d’une GvH aiguë, la patiente a présenté une réponse complète.

Récemment, une étude rétrospective multicentrique a été menée dans le cadre de l’EBMT chez 30 patientes allogreffées pour un cancer de l’ovaire entre 1995 et 2005 [37]. Les patientes présentaient un cancer de l’ovaire stade III-IV. Neuf patientes ont été incluses dans un essai de phase II, ITAC 04-02, évaluant l’allogreffe après conditionnement réduit. Cette étude n’avait pas été analysée à cause d’un recrutement faible. Les données ont donc été rassemblées avec celles de la base de données EBMT. Seulement 2 patientes ont reçu une allogreffe après conditionnement standard, les autres ont toutes reçu un conditionnement réduit. Avant l’allogreffe, les patientes étaient en réponse complète (n = 1), réponse partielle (n = 7), maladie stable (n = 11) ou en progression (n = 13). Une réponse objective a été observée chez 50 % (95 % CI, 33-67) des patientes. Cinquante pour-cent (95 % CI, 33-67) des patientes en réponse ont présenté cette réponse suite au développement d’une GvH aiguë. L’incidence cumulative de GvH chronique était de 34 % (95 % CI, 18-50). Parmi les 7 patientes ayant reçu des DLI (Donor Lymphocyte Infusion), seulement une a présenté une réponse objective après développement d’une GvH chronique. Le taux de mortalité dû à l’allogreffe était de 7 % et 20 % respectivement à 100 jours et 1 an post-greffe. La survie sans progression médiane était de 6 mois. Avec un suivi médian de 74,5 mois, la survie globale était de 10,4 mois. Les patientes qui ont développé une GvH chronique ont une survie globale significativement améliorée en comparaison des autres patientes (17,6 mois versus 6.5 mois, p = 0,042). Ces résultats confirment donc le contrôle tumoral potentiel des mécanismes immunitaires. La mise en évidence de l’effet GvT reste cependant circonstancielle et difficile à valider compte tenu des caractères rétrospectifs des études menées à ce jour et du faible nombre de patientes. Ces résultats sont cependant en accord avec d’autres résultats publiés récemment dans le cancer de l’ovaire. Notamment, la mise en évidence de la contribution des lymphocytes T pour le contrôle antitumoral [38, 39]. De plus, de nouvelles drogues ciblant avec des mécanismes d’action similaires à celui de la GvH autologue comme les anticorps anti-CTLA4 sont actuellement en cours d’essai cliniques dans des tumeurs solides comme le cancer de la prostate [40].

Conclusion

L’autogreffe de CSH a été largement étudiée en première ligne de traitement des cancers de l’ovaire épithéliaux avancés. Les phases III récentes mettent en évidence une amélioration de la survie sans progression mais qui ne se répercute malheureusement pas sur la survie globale. De plus, la comparaison avec des doses standard de chimiothérapie démontre une augmentation de la toxicité sans amélioration de l’efficacité. En situation de rechute, les taux de réponse sont élevés mais au prix d’une toxicité également importante et avec une durée de réponse très courte. Le topotecan haute dose en association avec le carboplatine est actuellement en cours d’évaluation. À l’heure actuelle, la stratégie d’autogreffe dans le cancer de l’ovaire n’est validée dans aucun référentiel et la greffe ne doit donc pas être réalisée hors protocole.

L’allogreffe de CSH présente un intérêt potentiel de par le contrôle antitumoral immunogénique engendré mais reste grevée d’une morbidité certaine. L’équipe de Blaise et al. a montré que l’allogreffe de CSH doit être réalisée chez des patientes avec une maladie résiduelle très faible car une maladie évolutive avant l’allogreffe est de mauvais pronostic [41]. Par conséquent, les stratégies thérapeutiques pour diminuer la maladie résiduelle pré-greffe présentent un intérêt. L’amélioration de la survie sans progression par la chimiothérapie intensive associée avec l’effet immunogénique d’une allogreffe de CSH dans le cadre d’un tandem autogreffe-allogreffe, stratégie déjà utilisée dans le traitement du myélome [42], pourrait avoir un intérêt pour améliorer le traitement des cancers de l’ovaire avancés. Il existe donc un rationnel pour cibler les quelques patientes pour lesquelles ce tandem pourrait peut-être avoir un intérêt thérapeutique.

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