Estimation du risque individuel de cancer du sein : intérêt et limites des modèles de calcul de risque

ARTICLE

Auteur(s) : A De Pauw¹, D Stoppa-Lyonnet^1,2,3, N Andrieu^4,5,6, B Asselain^4,5,6

¹Service de génétique oncologique, Institut Curie-hôpital, 26, rue d’Ulm, 75248 Paris cedex 05, France
²Inserm U830, Institut Curie, centre de recherches, 26, rue d’Ulm, 75248 Paris cedex 05, France
³Université Paris-Descartes, 12, rue de l’École-de-Médecine, 75006 Paris, France
⁴École des mines de Paris, ParisTech, 35, rue Saint-Honoré, 77305 Fontainebleau cedex, France
⁵Service de biostatistiques, Institut Curie-hôpital, 26, rue d’Ulm, 75248 Paris cedex 05, France
⁶Inserm U900, Institut Curie, centre de recherches, 26, rue d’Ulm, 75248 Paris cedex 05, France

Article reçu le 9 Janvier 2009, accepté le 11 Juin 2009

Introduction

Outre les facteurs génétiques, de nombreux facteurs de risque ont été retrouvés associés au cancer du sein avec des effets plus ou moins importants :

• – les facteurs hormonaux endogènes jouent un rôle de premier plan : une puberté précoce (≤ 12 ans), une ménopause tardive (> 54 ans), la nulliparité ou une première grossesse tardive sont associés à des risques augmentés (risques relatifs [RR] de 1,5 à 2) ;
• – les facteurs hormonaux exogènes (contraceptifs oraux, traitements substitutifs de la ménopause) ont une influence moindre que les facteurs endogènes mais sont associés à une augmentation modérée du risque si l’exposition a été prolongée au-delà de dix ans (RR de l’ordre de 1,1 et de 1,3 respectivement) ;
• – un antécédent de lésion mammaire d’hyperplasie atypique, une augmentation de la densité mammaire sont associés à un risque accru de cancer du sein (RR de 2 à 4) ;
• – parmi les facteurs environnementaux, le rôle de l’alcool et du mode d’alimentation a récemment été souligné : un régime riche en acides gras saturés, une consommation excessive de boissons alcoolisées, un indice de masse corporelle supérieur à 30 sont des facteurs de risque de cancer du sein en postménopause (RR de l’ordre de 1,5 pour le quartile le plus élevé). Une exposition importante aux radiations ionisantes, par exemple une irradiation en mantelet dans la maladie de Hodgkin, est associée à une augmentation du risque (RR de 2 à 4).

Mais l’effet le plus important sur le risque est celui d’une histoire familiale de cancer du sein, dont une part est maintenant expliquée par la transmission des gènes de prédisposition identifiés dans les années 1994-1995, BRCA1 et BRCA2 [2, 3].

Depuis maintenant une quinzaine d’années, des études moléculaires ayant pour objectif l’identification de mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 sont proposées aux patientes avec une histoire personnelle et/ou familiale évocatrice d’une prédisposition génétique majeure (âge jeune au diagnostic, antécédents familiaux multiples de cancer du sein notamment). Ces gènes sont impliqués pour une très faible proportion des cancers du sein, probablement moins de 5 %. L’identification d’une mutation dans une famille est importante, car elle permet aux apparentés de connaître leur statut vis-à-vis de ce facteur de risque génétique et ainsi d’adapter au mieux leur prise en charge médicale. Les mutations constitutionnelles délétères de ces gènes augmentent également le risque de cancer de l’ovaire. Les risques de cancer du sein et de l’ovaire à l’âge de 70 ans sont respectivement de l’ordre de 65 et 40 % en cas de mutation du gène BRCA1 et de l’ordre de 45 et 10 % en cas de mutation du gène BRCA2 [4]. Les mutations du gène BRCA2 pourraient, dans une moindre mesure, augmenter le risque de cancer de la prostate, du pancréas, voire de mélanome cutané [5].

D’autres gènes augmentent plus modérément le risque de cancer du sein lorsqu’ils sont altérés. Il s’agit par exemple des mutations des gènes ATM, TP53, PTEN, CHEK2, STK11. Et puis, plus récemment, il a été montré que des SNPs pouvaient modifier le risque de cancer du sein de façon extrêmement modérée, augmentant le risque d’un facteur 1,2 par rapport à celui de la population générale [6]. La connaissance de ces SNPs pourrait venir s’intégrer à terme dans la prise en compte du risque génétique dans des familles avec mutation de BRCA1 ou de BRCA2. En effet, compte tenu du risque élevé associé à une mutation sur un de ces gènes, une modification de ce risque, même modeste, implique une modification significative du risque absolu [7].

Depuis une vingtaine d’années, de nombreuses équipes ont développé des modèles pour estimer le risque individuel de cancer du sein ou de l’ovaire. Dans les modèles proposés, l’histoire familiale est un facteur pris en compte de façon constante mais modélisé différemment. Ces modèles intègrent de façon variable d’autres facteurs comme des antécédents tumoraux autres que le sein et l’ovaire (prostate, pancréas), l’âge des premières règles, l’âge de la première grossesse, l’indice de masse corporelle, le risque histologique (hyperplasie atypique, carcinome lobulaire in situ [CLIS]). Ces modèles sont adaptés pour calculer le risque de cancer du sein ou de l’ovaire des femmes pour lesquelles aucune étude génétique n’a été réalisée ou pour lesquelles aucune mutation constitutionnelle délétère de BRCA1 ou de BRCA2 n’a été identifiée. Ces calculs de risque peuvent être très utiles pour la pratique clinique, car ils permettent de placer une femme dans une classe de risque pour laquelle des modalités de prise en charge sont attribuées (stratégies de dépistage et/ou des traitements prophylactiques mammaires ou ovariens).

Nous allons présenter dans cet article les modèles de calcul de risque qui sont les plus utilisés aujourd’hui. Certains d’entre eux permettent non seulement d’estimer les risques de cancer du sein ou de l’ovaire, mais également de calculer la probabilité d’être porteur d’une mutation de BRCA1 ou de BRCA2. Cette seconde problématique sera peu abordée dans cet article.

Nous illustrerons donc les similarités et les différences de ces modèles pour le calcul des risques de développer un cancer du sein.

Modèle historique de Gail

Le modèle de Gail est le premier modèle proposé en 1989 [8]. Il a été établi à partir des données d’une grande étude cas-témoins le Breast Cancer Detection Demonstration Project (BCDDP). Il inclut le nombre d’apparentés du premier degré atteints de cancer du sein et intègre, dans un modèle logistique, l’âge courant, l’âge aux premières règles, l’âge à la première grossesse menée à terme, le nombre de biopsies mammaires pratiquées et les antécédents d’hyperplasie atypique.

Ce modèle est d’utilisation très simple et immédiate, mais il ne permet pas de prendre en compte toutes les situations familiales. En effet, les schémas familiaux possibles sont relativement peu nombreux, ne prenant en compte que des éléments très résumés de l’histoire familiale (0,1 ou ≥ 2 apparentés atteints de cancer du sein).

Modèles prenant en compte la transmission de facteurs génétiques

L’utilisation de ces modèles est plus complexe et plus longue, car nécessitant la reconstitution la plus complète possible de l’histoire familiale de la personne dont on veut calculer le risque de cancer.

Dans le tableau 1 sont résumés les différents facteurs de risque individuels et familiaux pris en compte par les modèles de Gail, de Claus, BRCAPRO, BOADICEA et IBIS, les quatre derniers étant décrits dans les lignes qui suivent.

Modèle de Claus

Les versions récentes et en ligne du modèle de Claus permettent d’estimer les risques tumoraux en risque absolu, en RR, pour une année, sur une période de dix ans ou plus. Elles prennent en compte le nombre de cas dans la famille, leur répartition dans les deux branches parentales, les âges au diagnostic, les âges des femmes indemnes. Elles ne prennent pas en compte la bilatéralité des cancers du sein, les antécédents de cancer de l’ovaire ni les cancers du sein apparus chez des apparentés masculins³.

Notons que de ce modèle ont également été dérivées des tables de risque de cancer du sein [11]. Elles permettent de définir, comme le modèle de Gail, un risque de cancer du sein d’une femme à un âge donné dans des situations familiales très simples. Ces tables sont faciles d’utilisation (simple lecture), mais les situations familiales proposées sont peu nombreuses.

Tableau 1 Facteurs de risque individuels et familiaux pris en compte dans les différents modèles étudiés.

Modèle BRCAPRO

Le modèle utilise des estimations de pénétrance et de prévalence déjà publiées.

Le modèle BRCAPRO permet ainsi d’extrapoler les risques cumulés de cancer du sein et de l’ovaire à partir des probabilités d’être porteur d’une mutation.

Modèle BOADICEA

Le modèle génétique issu de ces analyses inclut les effets de BRCA1 et de BRCA2 et les effets d’une composante polygénique (c’est-à-dire plusieurs gènes, ayant chacun un petit effet additif sur le risque de développer un cancer). Cette composante polygénique rend compte de facteurs génétiques non expliqués par des mutations de BRCA1 ou de BRCA2. Ce modèle permet aussi de calculer le risque de cancer du sein dans des familles avec mutation de BRCA1 ou de BRCA2 en prenant en compte la sévérité de l’histoire familiale. Le fait de prendre en compte cette sévérité peut illustrer l’effet de gènes modificateurs ou d’autres facteurs corrélés au sein d’une même famille. Alors que les autres modèles ne calculent que les risques pour des femmes qui sont indemnes de pathologie tumorale, ce modèle permet aussi de calculer le risque de second cancer, du sein ou de l’ovaire, après un premier cancer du sein.

Il permet d’estimer les risques tumoraux annuels, par période de cinq ans, et ce, jusqu’à l’âge de 80 ans. Il prend en compte, en plus du nombre de cas dans la famille, les cancers du sein et leur bilatéralité éventuelle, chez la femme mais aussi chez l’homme, les cancers de l’ovaire, de la prostate, du pancréas, leur répartition sur les deux branches parentales, les âges au diagnostic, les âges aux dernières nouvelles des femmes indemnes, l’effet cohorte (le risque des femmes nées entre 1920 et 1929 n’est pas le même que celui des femmes nées entre 1930 et 1949 et que celui des femmes nées après 1950). Cependant, il ne prend pas en compte les facteurs de risque individuels.

Enfin, BOADICEA permet aussi d’intégrer, dans le calcul de risque de cancer du sein et de l’ovaire, le résultat positif ou négatif de l’étude moléculaire des gènes BRCA1 et BRCA2.

Modèle IBIS

Le modèle calcule d’abord un risque de développer un cancer pour un génotype donné, puis multiplie ce risque par l’effet des facteurs de risque individuels. Les RR utilisés sont ceux publiés dans la littérature (exemple : RR de 3 à 4 pour une patiente avec une hyperplasie atypique [19]).

Enfin, comme pour le modèle BOADICEA, le modèle IBIS permet d’intégrer dans le calcul de risque le résultat positif ou négatif d’une étude moléculaire des gènes BRCA1 et BRCA2.

Mise en situation

La mère de la première proposante a été prise en charge pour un cancer du sein à l’âge de 48 ans. La deuxième proposante a deux antécédents de cancer du sein au second degré, une tante paternelle atteinte à l’âge de 40 ans et une grand-mère paternelle atteinte à l’âge de 54 ans. La troisième proposante a des antécédents du sein et de l’ovaire dans ses deux branches parentales. En effet, sa mère et sa grand-mère maternelle ont été atteintes de cancers du sein aux âges respectifs de 40 et 54 ans. Sa grand-mère paternelle a été atteinte d’un cancer de l’ovaire à l’âge de 54 ans dont elle est décédée à l’âge de 55 ans. La quatrième proposante a de lourds antécédents familiaux puisque sa sœur a été atteinte d’un cancer du sein à l’âge de 34 ans, une tante paternelle à l’âge de 40 ans et une grand-mère paternelle d’un cancer de l’ovaire à l’âge de 54 ans.

Ces quatre profils correspondent à des risques allant a priori d’un risque modéré à un risque élevé de cancer du simple fait de l’analyse familiale.

Enfin, nous avons souhaité ajouter des informations concernant les facteurs de risque individuels pour les intégrer dans le calcul selon le modèle IBIS (les trois autres modèles ne prenant en compte que les données de l’histoire familiale). Nous supposons que ces quatre proposantes mesurent 1,60 m, pèsent 70 kg (IMC = 27,3), ont eu leurs premières règles à un âge précoce (11 ans), sont nullipares et sans antécédent d’examen histologique mammaire.

Résultats

La figure 3 montre l’influence de la prise en compte des facteurs de risque individuels des quatre mêmes proposantes sur l’estimation du risque cumulé de cancer du sein, modélisé à l’aide du modèle IBIS.

Discussion

Mais pour les patientes chez lesquelles aucune anomalie de BRCA1 ou BRCA2 n’est identifiée, c’est-à-dire plus de 80 % des patientes testées, quelle estimation du risque tumoral peut-on effectuer pour ensuite adapter les stratégies de dépistage ou de prévention ? Pour ces patientes, l’expertise a proposé de guider les décisions en regroupant les personnes par classe selon que leur risque de cancer est comparable à celui des femmes porteuses de mutations de BRCA1 ou de BRCA2 ou comparable à celui de la population générale ou intermédiaire pour lesquelles les décisions seront individualisées. Mais le moyen d’identifier ces classes n’est pas clairement défini. L’utilisation des modèles de calcul de risque est suggérée. Mais quel seuil, avec quel modèle, pour quelle stratégie de prise en charge ? Il est proposé, par exemple, de ne pas discuter de l’alternative d’annexectomie prophylactique en deçà d’un seuil de risque tumoral de 2 à 3 %. Mais comment calculer ce risque ?

Il en est de même aux États-Unis puisqu’un dépistage du cancer du sein par IRM est recommandé pour toute patiente ayant un risque cumulé supérieur à 20-25 % [21]. Le seuil proposé est imprécis (20 ou 25 %), et le choix du modèle n’est pas non plus clairement défini : alors qu’un seuil de risque de 20 % peut être atteint par certains modèles, il peut ne pas l’être par d’autres. La situation est similaire en Angleterre (NICE – Clinical guideline 41)⁷, où les recommandations de surveillance par IRM sont fonction d’un seuil de risque tumoral à dix ans, supérieur à 8 % pour les femmes de 30-39 ans ou à 20 % pour les femmes 40-49 ans (12 % si ces dernières ont une densité mammaire élevée). Mais la manière de calculer le risque tumoral n’est pas définie, seules quelques situations cliniques simples sont proposées en exemple. Il est mentionné que l’utilisation des modèles peut être utile, mais que l’estimation proposée peut être fausse et qu’ils ne peuvent pas remplacer pour le moment l’expertise du clinicien.

Dans ce contexte, nous avons décidé de comparer les quatre modèles les plus fréquemment utilisés, le modèle de Claus, BRCAPRO, BOADICEA et IBIS, en analysant quatre situations cliniques.

Les trois modèles les plus récents donnent les estimations les plus concordantes entre elles, les estimations données par IBIS étant légèrement supérieures à celles de BOADICEA, elles-mêmes supérieures à celles de BRCAPRO, alors que le modèle de Claus se démarque des trois autres dans certaines situations (figure 2).

Notons que les risques estimés par les différents modèles pour la proposante 1 et la proposante 2 sont très proches. Pourtant, la proposante 2 semble avoir une histoire familiale plus sévère que celle de la proposante 1. Les risques de cancer du sein ne sont pas plus élevés pour la proposante 2, car les cancers du sein affectent des apparentées du deuxième degré.

Notons également que, pour la proposante 4, le calcul de risque selon le modèle de Claus est inférieur aux estimations faites par les autres. Cela s’explique par l’absence de prise en compte des cas de cancer de l’ovaire observés dans sa famille. Le modèle ne permet pas non plus de prendre en compte le cancer du sein de sa tante paternelle. En résumé, seul le cancer du sein de sa sœur est pris en compte.

Enfin, la prise en compte des facteurs de risque individuels par le modèle IBIS (âge précoce des premières règles, indice de masse corporelle relativement élevé et nulliparité) permet une nouvelle évaluation des risques de cancer du sein. On note néanmoins que, comparé aux facteurs de risque familiaux, les facteurs de risque individuels pris en compte par ce modèle ont un faible impact sur l’estimation des risques de cancers. Seules les anomalies histologiques de type hyperplasie atypique ou CLIS semblent majorer de façon significative le risque de cancer du sein (résultats non montrés).

Notons que des études de cas similaires ont été publiées par l’équipe hollandaise de Jacobi et al. [22]. Ces auteurs concluent que pour la pratique clinique, les modèles BOADICEA et IBIS semblent être de bons choix.

Il faut rester prudent sur la valeur des risques calculés par les modèles, que ce soit pour les plus anciens (Gail ou Claus) qui présentent certaines limites liées à leurs caractéristiques intrinsèques (pas de prise en compte des facteurs génétiques pour Gail et prise en compte d’un seul gène pour Claus) mais aussi pour les plus récents (BOADICEA, IBIS) qui sont prometteurs, mais qui n’ont pas encore été validés pour leur capacité à prédire la survenue d’un cancer.

Ces modèles permettent d’estimer un risque, c’est-à-dire une probabilité d’être atteint d’un cancer du sein et/ou de l’ovaire, au cours de la vie. L’interprétation de cette probabilité au niveau individuel est évidemment complexe : elle ne répond pas à la question en oui/non, « Aurai-je ou n’aurai-je pas un cancer du sein ? ». Il est important, non pas tant d’estimer un risque précis pour une femme qui s’interroge sur son suivi, mais de pouvoir lui attribuer un intervalle de risque à un temps donné comme le suggérait l’expertise collective. L’utilisation de modèles semble trouver son sens dans la définition de ces classes pour lesquelles des stratégies de prise en charge spécifiques sont définies : le type d’examen (échographie, mammographie, IRM mammaire), leur fréquence, l’âge de début du dépistage, voire la possibilité d’actes chirurgicaux prophylactiques.

L’utilisation des modèles de calcul de risque pour des familles à risque faible, légèrement supérieur à celui de la population générale n’est probablement pas nécessaire. Elle ne l’est probablement pas non plus pour les familles à risque très élevé, proche des risques des familles dans lesquelles ségréguent des mutations de BRCA1 ou de BRCA2. En effet, dans ces deux situations, l’aide d’un outil mathématique n’est peut-être pas indispensable. Cependant, l’utilisation des modèles pour des familles dont l’analyse est plus complexe du fait de la multiplicité des apparentés atteints, de leur répartition dans les deux branches parentales, de la diversité des âges au diagnostic et de la diversité des localisations primitives tumorales paraît plus adaptée.

En France, les consultations d’oncogénétique utilisent peu ces modèles, et il n’y a pas aujourd’hui de consensus quant à leur utilisation. La pratique clinique combinée aux connaissances épidémiologiques reste donc l’approche la plus fréquente pour déterminer des recommandations individuelles de prise en charge. Une évaluation subjective du risque ne permet cependant pas d’adopter des décisions cliniques reproductibles. Bien qu’elle soit consommatrice de temps, l’utilisation des modèles offrirait la possibilité de les standardiser par la quantification objective d’un risque individuel de cancer du sein ou de l’ovaire.

Références

2 Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA, Harshman K, Tavtigian S, et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science 1994 ; 266 : 66-71.

3 Wooster R, Bignell G, Lancaster J, Swift S, Seal S, Mangion J, et al. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature 1995 ; 378 : 789-92.

4 Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, Risch HA, Eyfjord JE, Hopper JL, et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet 2003 ; 72 : 1117-30.

5 Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. The Breast Cancer Linkage Consortium. J Natl Cancer Inst 1999 ; 91 : 1310-6.

6 Easton DF, Pooley KA, Dunning AM, Pharoah PD, Thompson D, Ballinger DG, et al. Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci. Nature 2007 ; 447 : 1087-93.

7 Antoniou AC, Spurdle AB, Sinilnikova OM, Healey S, Pooley KA, Schmutzler RK, et al. Common breast cancer-predisposition alleles are associated with breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Am J Hum Genet 2008 ; 82 : 937-48.

8 Gail MH, Brinton LA, Byar DP, Corle DK, Green SB, Schairer C, et al. Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually. J Natl Cancer Inst 1989 ; 81 : 1879-86.

9 Claus EB, Risch N, Thompson WD. Genetic analysis of breast cancer in the cancer and steroid hormone study. Am J Hum Genet 1991 ; 48 : 232-42.

10 Easton DF, Bishop DT, Ford D, Crockford GP. Genetic linkage analysis in familial breast and ovarian cancer: results from 214 families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 1993 ; 52 : 678-701.

11 Claus EB, Risch N, Thompson WD. Autosomal dominant inheritance of early-onset breast cancer. Implications for risk prediction. Cancer 1994 ; 73 : 643-51.

12 Parmigiani G, Berry D, Aguilar O. Determining carrier probabilities for breast cancer-susceptibility genes BRCA1 and BRCA2. Am J Hum Genet 1998 ; 62 : 145-58.

13 Couch FJ, DeShano ML, Blackwood MA, Calzone K, Stopfer J, Campeau L, et al. BRCA1 mutations in women attending clinics that evaluate the risk of breast cancer. N Engl J Med 1997 ; 336 : 1409-15.

14 Frank TS, Manley SA, Olopade OI, Cummings S, Garber JE, Bernhardt B, et al. Sequence analysis of BRCA1 and BRCA2: correlation of mutations with family history and ovarian cancer risk. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 2417-25.

15 Antoniou AC, Pharoah PD, McMullan G, Day NE, Stratton MR, Peto J, et al. A comprehensive model for familial breast cancer incorporating BRCA1, BRCA2 and other genes. Br J Cancer 2002 ; 86 : 76-83.

16 Tyrer J, Duffy SW, Cuzick J. A breast cancer prediction model incorporating familial and personal risk factors. Stat Med 2004 ; 23 : 1111-30.

17 Narod SA, Ford D, Devilee P, Barkardottir RB, Lynch HT, Smith SA, et al. An evaluation of genetic heterogeneity in 145 breast-ovarian cancer families. Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 1995 ; 56 : 254-64.

18 Ford D, Easton DF, Stratton M, Narod S, Goldgar D, Devilee P, et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 1998 ; 62 : 676-89.

19 Dumitrescu RG, Cotarla I. Understanding breast cancer risks: where do we stand in 2005? J Cell Mol Med 2005 ; 9 : 208-21.

20 Eisinger F, Bressac B, Castaigne D, Cottu PH, Lansac J, Lefranc JP, et al. Identification and management of hereditary predisposition to cancer of the breast and the ovary (update 2004). Bull Cancer 2004 ; 91 : 219-37.

21 Saslow D, Boetes C, Burke W, Harms S, Leach MO, Lehman CD, et al. American Cancer Society guidelines for breast screening with MRI as an adjunct to mammography. CA Cancer J Clin 2007 ; 57 : 75-89.

22 Jacobi CE, de Bock GH, Siegerink B, van Asperen CJ. Differences and similarities in breast cancer risk assessment models in clinical practice: which model to choose? Breast Cancer Res Treat 2008 ; 115 : 381-90.

1 Analyse de ségrégation : étude qui a pour objectif, à partir de données familiales, de déterminer le mode de transmission d’un phénotype. Le principe général de cette méthode est de déterminer, par des tests statistiques, le mode de transmission expliquant le mieux les distributions familiales observées du phénotype étudié.

2 Le modèle de Claus est à la disposition des utilisateurs via le logiciel Cyrillic 2 à l’adresse suivante http://www.cyrillicsoftware.com/products/cy2bcanc.htm. Ce modèle est également disponible sur l’interface Cancer-Gene développée par l’université du Texas (UT southwestern medical center at Dallas) et disponible sur le site web http://www4.utsouthwestern.edu/breasthealth/cagene/. Cette interface propose de calculer, entre autres, les risques de cancer du sein selon le modèle de Claus mais également selon le modèle BRCAPRO.

3 Le modèle de Claus utilisé à l’institut Curie est un modèle de Claus « modifié » par les paramètres d’Easton et al. [10] qui prend en compte les cancers de l’ovaire et les cancers du sein chez des apparentés de sexe masculin, sans prendre en compte les âges au diagnostic dans les deux cas. Il prend en compte, par ailleurs, tout type de structure familiale.

4 Le logiciel du modèle BRCAPRO est distribué gratuitement par le package Cancer-Gene développé par l’université du Texas (UT southwestern medical center at Dallas), ainsi que d’autres interfaces comme R Package Bayes-Mendel, Cyrillic.

5 Le modèle BODICEA est accessible après un enregistrement auprès de l’université de Cambridge http://www.srl.cam.ac.uk/genepi/boadicea/boadicea_home.html. La saisie des arbres généalogiques se déroule en ligne, les calculs sont réalisés sur le serveur de l’université.

6 Un programme interactif est disponible en contactant l’équipe d’IBIS (ibis@cancer.org.uk). Un fichier exécutable peut alors être téléchargé.

7 NICE : www.nice.org.uk – CG41 Familial breast cancer, 25 octobre 2006.