Oncogénétique : estimation des besoins de la population en France pour les dix ans à venir

ARTICLE

Auteur(s) : C Bonaïti-Pellié^1,2, N Andrieu^3,4,5, P Arveux⁶, V Bonadona^7,8,9, B Buecher^4,10, M Delpech^11,12,13, D Jolly¹⁴, C Julian-Reynier^15,16,17, E Luporsi¹⁸, C Noguès^19,20, F Nowak²¹, S Olschwang^22,17, F Orsi^23,24,25, P Pujol^23,24,25, J-C Saurin²⁹, O Sinilnikova^7,9,27,28, D Stoppa-Lyonnet^4,11, F Thépot²⁹

¹Inserm, U535, Villejuif, France
²Université Paris-Sud, Villejuif, France
³Inserm, U900, Paris, France
⁴Institut Curie, Paris, France
⁵École des mines de Paris, ParisTech, Fontainebleau, France
⁶Centre Georges-François Leclerc, Dijon, France
⁷Université de Lyon, France
⁸CNRS, UMR5558, Lyon, France
⁹Centre Léon-Bérard, Lyon, France
¹⁰Hôpital européen Georges-Pompidou, Paris, France
¹¹Université Paris-Descartes, France
¹²Hôpital Cochin, AP-HP, France
¹³Inserm, U567, institut Cochin, France
¹⁴CHU de Reims, France
¹⁵Inserm, UMR 912, Marseille, France
¹⁶Université d’Aix-Marseille, France
¹⁷Institut Paoli-Calmettes, Marseille, France
¹⁸Centre Alexis-Vautrin, Vandœuvre-lès-Nancy, France
¹⁹Centre René-Huguenin, Saint-Cloud, France
²⁰Inserm, U735, Saint-Cloud, France
²¹Institut national du cancer, France
²²Inserm, U891, Marseille, France
²³CHU de Montpellier, France
²⁴Inserm, U896, Montpellier, France
²⁵CRCM Val d’Aurelle, Montpellier, France
²⁶Centre hospitalier de Lyon-Sud, Pierre-Bénite, France
²⁷Hospices civils de Lyon, France
²⁸CNRS, UMR 5201, Lyon, France
²⁹Agence de la biomédecine, Saint-Denis La Plaine, France

Article reçu le 11 Février 2009, accepté le 2 Juillet 2009

Introduction

À partir de 2003, le Plan cancer a permis de renforcer, développer et structurer l’oncogénétique au plan national. Après cette phase de structuration et de renforcement du dispositif d’oncogénétique, il est apparu souhaitable de procéder à une réactualisation de l’estimation des besoins de la population dans ce domaine. La synthèse présentée ici résulte du travail qui a été confié à un groupe d’experts par l’Institut national du cancer dans cet objectif. Ce groupe de travail pluridisciplinaire était constitué d’experts en santé publique, en épidémiologie, en génétique, des cliniciens et des représentants des sciences sociales. Sept réunions ont eu lieu entre septembre 2007 et septembre 2008. Il a fallu dans un premier temps définir le cadre de travail. Il est apparu clairement que les prédispositions à l’origine de formes héréditaires de cancers rares, dont la prise en charge est organisée en réseau spécifique, présentent actuellement une certaine stabilité, mais que l’on pouvait attendre une évolution importante dans les prédispositions à l’origine de formes héréditaires de cancers communs pour lesquels des gènes sont identifiés, c’est-à-dire essentiellement les prédispositions aux cancers du sein et de l’ovaire et les prédispositions aux cancers colorectaux.

Les sources d’information ont été :

• – les rapports d’activité des consultations et des laboratoires pratiquant des tests en 2003, 2004, 2005, 2006 et 2007 (http://www.e-cancer.fr) ;
• – la littérature sur le sujet concernant la prise en charge des prédispositions génétiques (conseil génétique, prescription des tests, suivi clinique, dépistage, prophylaxie, etc.), les risques estimés chez les porteurs de mutations et les facteurs modificateurs de ce risque, les bénéfices apportés par le suivi des personnes porteuses ou susceptibles de l’être ;
• – l’expérience personnelle des experts et les premiers résultats d’études en cours entreprises sous l’égide du GGC ;
• – les données des registres de cancers regroupés dans le réseau FRANCIM (FRANce-Cancer-Incidence et Mortalité).

Cette synthèse est structurée en cinq parties qui correspondent aux questions qui ont paru fondamentales au groupe de travail. Quelle est l’utilité clinique des consultations et des tests ? Les recommandations actuelles sur l’identification et la prise en charge des personnes prédisposées ont-elles bien diffusé ? Doit-on modifier les critères d’accès aux consultations et aux tests ? Quel serait l’impact de telles modifications ? Faut-il modifier l’organisation de l’oncogénétique ? Le rapport se termine par une série de recommandations en termes de prise en charge, mais également en termes de recherches à mener pour préciser certaines indications des tests génétiques et évaluer l’impact des recommandations.

Dans ces différents chapitres, les deux types de prédisposition majeure sont traités séparément lorsqu’ils ont des spécificités importantes.

Utilité clinique des consultations et des tests

L’utilité clinique des consultations et des tests est évidente pour les personnes reconnues non porteuses de la mutation identifiée dans leur famille, car elles seront affranchies d’une surveillance étroite ou de chirurgie prophylactique et pourront être rassurées. L’utilité chez les personnes porteuses d’une mutation peut être évaluée par :

• – l’importance des risques chez les personnes prédisposées ;
• – l’efficacité des recommandations pour l’identification de ces personnes ;
• – le bénéfice des mesures de prévention en termes de survie et de qualité de vie ;
• – l’impact psychosocial de la consultation et des tests.

Prédispositions aux cancers du sein et de l’ovaire

Importance des risques chez les personnes prédisposées

À l’heure actuelle, il est encore difficile de déterminer la source de ces variations dans l’estimation des risques, mais il est maintenant clair que le risque tumoral n’est pas constant entre porteuses de mutations. Si l’on sait peu de choses sur l’impact des facteurs de risque connus en population sur les risques chez les femmes prédisposées, l’effet de facteurs génétiques modificateurs, correspondant à des polymorphismes présents dans la population générale est hautement probable et a déjà été démontrée pour les porteuses de mutations du gène BRCA2 [3, 4].

Efficacité des recommandations pour l’identification des personnes prédisposées

• – le nombre de cas de cancer du sein chez des personnes apparentées au premier ou au deuxième degré dans la même branche parentale ;
• – la précocité de survenue du cancer du sein (40 ans ou moins) ;
• – la bilatéralité du cancer du sein ;
• – la présence de cancer de l’ovaire ;
• – l’existence de tumeurs primitives multiples sein-ovaire ;
• – la présence de cancer du sein chez l’homme.

La combinaison de ces critères sert à poser les indications de conseil génétique et de recherche de mutations BRCA1/2.

L’efficacité pour l’identification de mutations peut se mesurer grâce aux paramètres classiques de sensibilité, spécificité, valeur prédictive positive (VPP) et négative (VPN). Ces paramètres sont difficiles à établir à partir de la littérature, car pratiquement aucune étude, en dehors de populations particulières présentant des mutations fondatrices, ne recherche des mutations en dehors de critères bien définis. Pour parvenir à une estimation, deux approches ont été utilisées dans le groupe de travail : un calcul théorique et une analyse de deux études de recherche systématique des mutations BRCA1 et BRCA2 réalisées sur des femmes atteintes jeunes respectivement dans la population du Rhône [6] et à l’institut Curie [7]. Le calcul théorique (exposé en annexe) donne une sensibilité de 55 %. Les études sur les femmes jeunes indiquent une sensibilité comprise entre 35 et 60 % selon les critères familiaux de recherche de mutation. On peut en conclure que la sensibilité des critères actuels n’est pas très élevée puisqu’ils permettraient de détecter à peine plus de 50 % des femmes atteintes porteuses de mutations, ce qui est cohérent avec la littérature [8]. Quant à la VPP, si tous les cas incidents répondant aux critères étaient testés, elle serait de l’ordre de 11 %.

Bénéfice des mesures de prévention pour les personnes prédisposées

En termes de réduction d’incidence, les mesures de prévention primaire s’avèrent efficaces. La mammectomie prophylactique bilatérale diminue le risque de cancer du sein d’au moins 90 % [11]. L’annexectomie chez les femmes indemnes réduit le risque de cancer de l’ovaire de 88 % et le risque de cancer du sein de 47 % [12]. En ce qui concerne le dépistage par imagerie, l’efficacité sur la réduction de la mortalité n’a pas encore été démontrée mais les tumeurs sont de meilleur pronostic [13] et l’acceptabilité de cette surveillance est très supérieure à celle de la chirurgie prophylactique. La plus grande sensibilité de l’IRM par rapport à la mammographie a clairement été démontrée [14]. Le taux de cancer du sein d’intervalle est de 50 % avec une surveillance par mammographie seule, il est de 10 % avec une surveillance combinant IRM et mammographie [14, 15].

Un travail de modélisation des courbes de survie des femmes porteuses de mutations BRCA1/2 a montré que la chirurgie prophylactique, associée ou non à la chimioprévention, donnerait le meilleur résultat par rapport à la surveillance seule, suivie de la chimioprévention par tamoxifène [16]. Il est à noter qu’il n’y a pas d’autorisation de mise sur le marché pour la prescription de tamoxifène en prévention en France. En revanche, un essai est en cours pour des inhibiteurs d’aromatase.

En termes de qualité de vie psychologique, pour les femmes à risque, l’annexectomie prophylactique est associée à une diminution de la perception des risques de cancer et de l’inquiétude spécifiquement liée à ces cancers, mais elle entraîne une symptomatologie endocrinienne et une altération de la sexualité. Quatre-vingt-six pour cent des personnes ayant subi une ovariectomie déclarent cependant ne pas le regretter [17]. Les rares études sur la qualité de vie après mammectomie prophylactique ne mettent pas en évidence d’altération de la qualité de vie générale, mais rapportent une perturbation de l’image du corps et de la sexualité [18–20].

Impact psychosocial des consultations et des tests

En ce qui concerne l’impact psychologique, il existe deux études de suivi à trois ans [23, 24] et une seule de suivi à cinq ans sur une trentaine de femmes très sélectionnées, car ayant eu en très grande majorité une chirurgie prophylactique [18]. Après les résultats des tests, les indicateurs psychologiques non spécifiques (dépression et anxiété) sont stables ou en augmentation très légère pour les personnes porteuses de mutations, et diminuent pour les personnes non porteuses. Les résultats de la cohorte GENEPSO sont très attendus pour préciser ces observations dans la population française.

Prédispositions aux cancers colorectaux

Importance des risques chez les personnes prédisposées

Le spectre des tumeurs associées aux mutations des gènes MMR ne se résume donc pas aux seuls cancers colorectaux et justifie, pour la majorité des auteurs, de revenir à l’appellation initiale de « syndrome de Lynch ». Nous utiliserons le terme de syndrome « HNPCC/Lynch », appellation qui a également l’avantage de le distinguer des formes héréditaires non polyposiques des cancers colorectaux non liées à une altération des gènes du système MMR, entité probablement hétérogène, parfois appelée syndrome X ou familial colorectal cancer type X. Notons qu’il n’y a aucune estimation fiable des risques tumoraux chez les personnes atteintes d’un tel syndrome. Les données actuellement disponibles suggèrent néanmoins une augmentation moindre du risque de CCR et des âges au diagnostic plus tardifs que dans le syndrome HNPCC/Lynch [31].

En ce qui concerne les polyposes adénomateuses colorectales, plus ou moins profuses, non associées à une mutation constitutionnelle du gène APC (la polypose adénomateuse familiale associée à APC peut être intégrée au groupe des syndromes rares dont la prise en charge est bien codifiée), elles doivent faire évoquer la possibilité d’une polypose associée à MYH, affection dont la description est plus récente [32] et dont le mode de transmission semble récessif [33], avec néanmoins une augmentation possible mais modérée du risque de lésions néoplasiques colorectales (polypes adénomateux et/ou cancers) chez les individus porteurs d’une mutation de ce gène à l’état monoallélique [34]. L’expression clinique des mutations bialléliques de MYH est décrite le plus souvent comme une polypose adénomateuse atténuée (nombre de polypes compris entre 15 et 100), plus rarement profuse (nombre de polypes supérieur à 100) se révélant à l’âge adulte. Il n’existe cependant pas, à l’heure actuelle, de recommandations consensuelles concernant les indications de recherche de mutations du gène MYH (nombre de polypes en prenant en compte l’âge au diagnostic, leur taille, leurs caractéristiques histologiques – architecture, degré de dysplasie épithéliale – et l’histoire familiale) pas plus que sur les modalités de prise en charge des individus atteints. Bien que non encore évalué, le risque apparaît suffisamment élevé chez les porteurs de mutations bialléliques pour justifier une surveillance par coloscopie.

Efficacité des recommandations pour l’identification des personnes prédisposées

Lorsque la détermination du phénotype MSI n’est pas possible, la recherche de mutation est alors basée sur des caractéristiques familiales élargissant les classiques critères d’Amsterdam [38-40], c’est-à-dire au moins deux personnes apparentées au premier degré atteintes d’un cancer du spectre étroit, dont l’une avant 50 ans [35].

Comme dans les cancers du sein et de l’ovaire, très peu d’études permettent d’estimer les paramètres d’efficacité, si ce n’est pour des mutations fondatrices, et de toute manière, jamais avec les critères énoncés ci-dessus. On sait seulement que les critères d’Amsterdam 1 ou 2 (au moins trois cas de CCR ou de cancer du spectre étroit chez des apparentés proches dont un avant 50 ans), initialement utilisés, sont peu sensibles puisqu’ils privilégient a priori la spécificité pour la mise en évidence d’un gène de prédisposition [41]. On peut estimer ces paramètres de façon théorique comme dans le cas précédent, en se situant dans la situation à l’équilibre dans laquelle tous les cas de cancers sont incidents et donc de statut MSI connu (annexe). Avec les hypothèses retenues, la sensibilité devrait être globalement de 95 %, avec une VPP théorique de 31 %. Ajoutons que la recherche de mutations sur la base des critères familiaux en l’absence de criblage somatique donne des estimations d’efficacité différentes avec une sensibilité de 41 % et une VPP de 58 % (annexe).

Bénéfice des mesures de prévention pour les personnes prédisposées

En ce qui concerne le CCR, la surveillance par coloscopie des personnes prédisposées s’avère très efficace, permettant à la fois le diagnostic des cancers à un stade précoce et leur prévention grâce à l’identification et à l’exérèse endoscopique des polypes adénomateux [44]. Les études de suivi coloscopique des personnes asymptomatiques porteuses d’une mutation révèlent une réduction très importante (> 60 %) du risque et de la mortalité par CCR [45]. C’est la raison principale pour laquelle la chirurgie prophylactique « vraie », c’est-à-dire chez une personne indemne, n’est pas recommandée.

En ce qui concerne les autres localisations de cancer associées aux mutations des gènes MMR, les recommandations pour la prise en charge ne concernent pratiquement que le cancer de l’endomètre qui correspond, en dehors du CCR, au risque tumoral majeur dans le syndrome HNPCC/Lynch. On dispose actuellement de peu de données pour évaluer l’intérêt de son dépistage qui est de toute façon nettement moins évident que pour le CCR en particulier en raison d’un diagnostic généralement précoce de ce cancer responsable de ménométrorragies et d’un pronostic beaucoup plus favorable que celui du CCR. Une étude finlandaise indique cependant que la surveillance pelvienne clinique et échographique systématique des femmes porteuses de mutations permet de dépister à un stade précoce un certain nombre de cancers de l’endomètre asymptomatiques et démontre l’intérêt de l’association à l’échographie de la biopsie endométriale [46].

Impact psychosocial des consultations et des tests

Un résultat positif ne génère pas de conséquences psychologiques négatives à moyen terme : les différentes études rapportent des niveaux de détresse et de dépression identiques ou inférieurs aux niveaux prétest, 6 et 12 mois après la connaissance du résultat [48, 50, 51]. Une seule étude a évalué l’impact à trois ans, montrant une stabilité des indicateurs dans le temps [49].

Néanmoins, il pourrait exister une période de vulnérabilité à très court terme, au moins pour certains individus, plusieurs auteurs ont ainsi mis en évidence une augmentation transitoire des niveaux d’anxiété ou de détresse dans les 15 jours suivant l’annonce d’un résultat positif alors qu’une diminution est observée chez les sujets reconnus non porteurs [47, 48, 50].

Diffusion des recommandations actuelles sur l’identification et la prise en charge des personnes prédisposées

• – les personnes atteintes répondant aux critères ne sont pas vues en consultation (manque d’information du corps médical, difficulté d’accès, peur de la génétique, etc.) et ne bénéficient alors pas du test ;
• – les personnes à risque dans une famille où une prédisposition a été identifiée ne sont pas nécessairement vues (manque de communication entre membres d’une même famille, difficulté d’accès, etc.), et si elles le sont, ne rentrent pas nécessairement dans le processus de prise en charge (refus du test ou de son résultat, résistance aux mesures de surveillance ou de chirurgie prophylactique, anxiété).

Évolution du nombre de consultations et de tests génétiques

Les prescriptions d’examens génétiques ont augmenté dans les mêmes proportions que les consultations entre 2003 et 2007. En 2007, une analyse génétique a été prescrite pour 8 343 cas index et 3 639 apparentés (figure 3). La figure 4 indique l’évolution entre 2003 et 2007 du taux de détection de mutations chez les cas index dans les deux grands syndromes.

Évaluation de la diffusion des recommandations

Estimation du taux de couverture des besoins en consultations et en tests chez les personnes atteintes de cancer

Dans les prédispositions aux cancers du sein et de l’ovaire, 4 574 cas index ont eu un test prescrit en 2007 alors que nous avions estimé à 3 024 (annexe) le nombre de tests nécessaires. On pourrait alors penser que la demande est parfaitement satisfaite et que les critères sont bien appliqués. Néanmoins, il faut rappeler que nos chiffres théoriques sont très sensibles à des paramètres que nous contrôlons mal (fréquence des personnes porteuses de mutations en population) et surtout que nous avons basé nos calculs sur les cas incidents alors que nous savons par ailleurs que beaucoup de cas sont en fait prévalents, mais nous n’en connaissons pas la proportion. Un indicateur doit nous faire penser qu’une proportion non négligeable de cas ne bénéficie pas d’une consultation : le taux de détection de mutation est actuellement de 14,1 % (figure 4), alors que la VPP théorique n’est que de 10,8 %. Même si cette dernière est estimée avec une marge d’erreur, il est possible que cette différence traduise une « sursélection » des cas bénéficiant d’une consultation soit par les cliniciens qui sont alors plus incitatifs pour les cas présentant une histoire familiale forte, soit par les personnes elles-mêmes qui sont plus motivées dans un tel contexte familial.

En ce qui concerne les prédispositions aux cancers colorectaux, 955 cas index ont eu un test prescrit en 2007 alors que nous avions estimé à 3 396 (annexe) le nombre de tests nécessaires. Compte tenu du fait que ce dernier chiffre ne comprend là encore que les cas incidents, il est certain qu’un grand nombre de personnes atteintes répondant aux critères d’éligibilité des tests n’en bénéficient pas. Il faut d’ailleurs noter que le nombre de prescriptions a peu varié entre 2003 et 2007 (figure 3) alors qu’il aurait dû beaucoup augmenter compte tenu de l’élargissement des critères que l’expertise de 2003 avait recommandé. Le taux de détection de mutation est de 26,8 % (figure 4), ce qui est inférieur à la VPP théorique de 31 %. Cette différence ne peut être attribuée ici à une sursélection des cas comme dans les cancers du sein et de l’ovaire, mais plus probablement à une application inadéquate des critères. En effet, un sondage, effectué en 2007 auprès d’une partie des laboratoires d’oncogénétique, a montré une diminution progressive du respect des critères d’indications proposés en 2003 (de 52 à 24 %). Le non-respect concerne la plupart du temps le critère d’âge (aucune personne atteinte avant 50 ans), et un trop faible nombre de prescriptions basées sur le critère MSI de la tumeur, alors que celles-ci devraient être théoriquement les plus nombreuses (annexe).

Diffusion de l’information et comportement de santé chez les personnes indemnes dans les familles

Il y a peu de données sur la dynamique de la diffusion de l’information dans les familles sur le long terme, et seulement de très nombreuses études descriptives à court terme. Une étude récente française sur des familles avec mutations BRCA1/2 indique que 73 % des apparentés concernés sont bien informés (80 % des femmes), mais que seulement 40 % des femmes supposées informées (recul moyen de 25 mois) vont en consultation d’oncogénétique [52].

En ce qui concerne les comportements de santé, nous disposons d’informations essentiellement dans les prédispositions aux cancers du sein et de l’ovaire. Les premières études prospectives à moyen terme (trois ans) réalisées sur l’impact des résultats des tests sur les comportements de santé des femmes indemnes de cancer dans la cohorte britannique montrent une augmentation de la surveillance et de la chirurgie prophylactique après la mise en évidence d’une mutation [23]. Des résultats concordants sont retrouvés pour les femmes ayant déjà développé un cancer du sein et à qui une chirurgie controlatérale avait été proposée au moment de la chirurgie initiale en raison de l’identification d’une mutation BRCA1/2 [53]. Dans une étude australienne sur des familles pour lesquelles une mutation avait été mise en évidence, une surutilisation persistante des moyens de surveillance et de dépistage a été retrouvée chez les personnes non porteuses de cette mutation [24].

Dans le syndrome HNPCC, une étude sur un suivi à trois ans d’un petit effectif de 19 personnes porteuses d’une mutation constitutionnelle d’un gène MMR, trouve que 100 % des personnes ont un suivi par coloscopie et 69 % des femmes un dépistage gynécologique [49]. Il faut cependant noter que la période de suivi est relativement courte et que les données rapportées ne permettent pas d’appréhender l’adhésion au programme de dépistage proposé à moyen et à long terme. Dans cette étude, on note aussi une surutilisation des moyens de dépistage chez les 54 personnes non porteuses de la mutation puisque 7 % d’entre elles avaient eu au moins une exploration endoscopique.

Les premiers résultats de la cohorte GENEPSO nous apportent des informations précieuses sur les comportements des femmes en matière de chirurgie prophylactique en France. Des mastectomies prophylactiques bilatérales ont été réalisées pour 5 % des femmes porteuses de mutations BRCA1/2, ce qui est nettement au-dessous des chiffres internationaux (Pays-Bas : 55 %, Royaume-Uni : 57–34 % avec une hétérogénéité selon les centres, Australie : 10–11 %, États-Unis : 11 %, Pologne : 5 %) [23, 54-59] et souligne la nécessité d’accompagner les femmes au cours du temps dans leur réflexion. Par ailleurs, seulement 48 % des femmes de 40 ans et plus, indemnes à l’inclusion, ont eu recours à l’annexectomie prophylactique. Ce chiffre monte à 57 % pour les femmes de plus de 50 ans, mais c’est encore un chiffre faible par rapport aux recommandations. Même si l’on observe une augmentation entre 2004 et 2007, cette augmentation reste insuffisante compte tenu du bénéfice global qu’elles en tirent. Aux Pays-Bas, cette proportion est de 64 % pour les femmes de plus de 50 ans [56]. Les facteurs explicatifs de ces différences sont liés à la fois aux attitudes professionnelles et à celles des femmes mais aussi à la structuration de l’offre de soins telle qu’elle est réalisée en France [60, 61].

Il faut rappeler que les tests ne détectent aucune mutation dans la très grande majorité des cas (de l’ordre de 85 %), et que le risque chez les apparentés est alors évalué en fonction de l’importance de l’histoire familiale. Les quelques études de la littérature portent sur les prédispositions aux cancers du sein et de l’ovaire et montrent qu’il existe une différence significative de perception du risque de cancer entre les femmes à risque sans mutation identifiée et les femmes non porteuses de la mutation identifiée dans leur famille, et qu’il n’existe pas globalement de « fausse » réassurance chez les premières [62–64]. Néanmoins, ces études suggèrent également que certaines femmes n’interprètent pas correctement les implications de leur résultat et ne perçoivent pas la persistance du risque [65]. Par ailleurs, dans le cas où l’on trouve un variant de signification inconnue, une proportion non négligeable de femmes l’interprète malgré tout comme une prédisposition génétique au cancer et certaines d’entre elles ont recours à une chirurgie prophylactique [66]. De l’expérience des oncogénéticiens, il ne semble pas cependant que cette pratique soit observée en France.

Élargissement des critères d’accès aux consultations et aux tests

En revanche, nous ne proposons pas de modification des critères qui sont efficaces dans les prédispositions aux cancers colorectaux dans lesquelles le problème principal est celui de la diffusion des recommandations en matière de consultations et de tests.

Recherche de mutations BRCA1/2 dans les cancers de l’ovaire isolés

Cette extension des recommandations permettrait d’améliorer substantiellement la sensibilité globale. En effet, les quelques 2 700 cas incidents supplémentaires de cancer de l’ovaire permettraient de détecter près de 450 mutations dont 26 % n’auraient pas été détectées par les critères actuels. Cette extension ferait passer la sensibilité globale à 70 % des femmes porteuses de mutations atteintes d’un cancer du sein ou de l’ovaire, sans beaucoup modifier la VPP qui serait alors de 7,7 % (annexe).

Utilisation de caractéristiques tumorales pour la recherche de mutations dans les cancers du sein

Une forte proportion (de l’ordre de 70 %) des tumeurs chez les femmes porteuses de mutations BRCA1 serait de type « triple négatif » (tumeur n’exprimant pas les récepteurs aux estrogènes ERα, à la progestérone PgR et HER-2) contre seulement 20 % des témoins [76, 77]. Une étude récente rapporte une haute fréquence de mutations BRCA1, et plus faible de BRCA2, chez des femmes dont la tumeur était triple négative, mais il s’agissait de femmes recrutées par des consultations d’oncogénétique [78]. Il paraît difficile, pour l’instant, de proposer cette caractéristique tumorale comme indication de test vu sa fréquence en population générale, car cela impliquerait un très grand nombre de tests avec, en corollaire, une très faible VPP, sauf peut-être si elle était croisée avec d’autres critères comme l’âge au diagnostic.

Les données actuelles sur les caractéristiques tumorales dans les tumeurs du sein ne sont pas suffisantes pour proposer un élargissement des indications de consultation et de test, mais cette question mériterait d’être soigneusement étudiée dans l’avenir.

Faut-il envisager un dépistage beaucoup plus large ?

En premier lieu, nous avons vu qu’il y avait de bonnes raisons de penser qu’il existe une hétérogénéité des risques parmi les personnes porteuses de mutations et que les personnes détectées en dehors d’un contexte familial ont des risques de cancer moins élevés. Une des façons de s’en assurer sera de mettre en place un suivi des personnes prédisposées recensées par l’intermédiaire d’un seul apparenté atteint. Il serait prématuré d’envisager un élargissement à une population encore plus large avant d’avoir évalué la mise en place de ces nouveaux critères.

Par ailleurs, un élargissement à une population nettement plus importante de personnes atteintes, outre le problème du nombre croissant de tests, aurait l’inconvénient de rendre encore plus difficile l’interprétation des mutations trouvées, en particulier des variants de signification inconnue. Avec les indications actuelles, le nombre de variants de signification inconnue détectés par les laboratoires représente environ la moitié des mutations délétères identifiées pour BRCA1 (722 pour 1 529), et ce nombre est supérieur à celui des mutations délétères identifiées pour BRCA2 (1 218 pour 944) (R. Lidereau, communication personnelle). Par ailleurs, nous avons vu que certaines personnes trouvées porteuses d’un variant de signification inconnue avaient tendance à interpréter ce résultat comme une prédisposition génétique majeure, et pourraient être alors tentées de surutiliser les moyens de dépistage. Ce problème deviendrait insoluble si l’on envisageait de tester directement des personnes indemnes. Compte tenu des connaissances actuelles, une telle attitude nous semblerait irresponsable pour les prédispositions majeures aux cancers.

L’aspect technique de la recherche de mutation peut apparaître actuellement comme un frein possible à l’élargissement des recommandations en raison de son coût, dû en particulier à la grande taille des gènes et à la très grande variété des mutations délétères observées en France. Compte tenu de la rapidité d’évolution dans le domaine technique, il est probable que cet aspect se situera au second plan dans l’avenir, et il a semblé au groupe de travail que la dimension qui doit être prise en compte avant tout est celle de l’efficacité et de la qualité de la prise en charge des personnes à risque. Quoi qu’il en soit, il sera indispensable que les mesures que nous proposons fassent l’objet d’une évaluation économique ultérieure.

Impact quantitatif des recommandations

Prédispositions aux cancers du sein et de l’ovaire

Dans l’hypothèse où tous les cas incidents répondant aux critères actuels seraient testés, on peut estimer qu’environ 3 000 femmes seraient testées, dont 330 seraient trouvées porteuses de mutations. Ces femmes généreraient la prescription d’un test chez 1 000 apparentées dont 400 seraient trouvées porteuses de mutations. En admettant que les femmes testées nécessitent au minimum deux consultations d’oncogénétique, le nombre de consultations nécessaires serait de 8 000 et le nombre total de tests serait d’environ 4 000. Le nombre de femmes à prendre médicalement en charge peut s’obtenir en sommant le nombre de femmes index porteuses de mutations, de leurs apparentées également porteuses et des apparentées des cas index sans mutation identifiée, aboutissant à environ 8 800 dont la grande majorité serait des femmes à risque sans mutation identifiée.

À ces consultations, il faut ajouter celles qui se situent en dehors des critères recommandés, et dont le nombre est difficilement chiffrable. Après avoir constaté l’absence d’indication de test génétique, l’oncogénéticien apprécie, en fonction de l’histoire personnelle et familiale des patients, s’il y a lieu de proposer une surveillance particulière.

Avec l’élargissement des critères d’indication de test aux cancers de l’ovaire décrit ci-dessus, on peut estimer que le nombre de tests et de consultations serait multiplié par un facteur proche de 2, mais que le nombre de femmes à prendre en charge ne serait augmenté que de 5 % puisque les cas isolés de cancers de l’ovaire ne génèrent pas d’apparentés à prendre en charge lorsqu’aucune mutation n’est trouvée (tableau 1).

Il faut être conscient que ces chiffres sont des estimations qui seront valables à terme lorsque le processus aura atteint un équilibre où tous les cas incidents remplissant les critères d’éligibilité bénéficieront d’un test génétique. Il faut tenir compte de la situation actuelle dans laquelle l’équilibre n’est pas atteint et où tous les cas prévalents (et leurs apparentées) continuent de bénéficier d’une prise en charge médicale avec tous les examens que cela implique. Les nombres de femmes porteuses de mutations identifiées entre 2003 et 2007 (index et apparentées) sont indiqués dans le tableau 2. Comme on peut le voir, le nombre de femmes porteuses de mutations identifiées en 2007 (591 index et 660 apparentées) est supérieur aux estimations données dans le tableau 1 avec les critères actuels, et reste encore supérieur à ces estimations après élargissement des critères. Le nombre de femmes à surveiller en l’absence de mutation identifiée est très important dans tous les cas de figure. D’après le rapport d’activité, le nombre de cas index sans mutation identifiée était de 3 792 en 2007. Il devrait être à l’équilibre de 2 726 par an avec les critères actuels et de 5 330 avec ceux que nous proposons.

Tableau 1 Estimations des besoins annuels en consultations et en tests génétiques en fonction des recommandations, et conséquences en terme de prises en charge médicales, dans les prédispositions majeures aux cancers^a.

Prédispositions aux cancers colorectaux

Dans la situation actuelle, les critères de recherche de mutation essentiellement familiaux amèneraient à tester 690 personnes par an dont 400 seraient trouvées porteuses de mutations ce qui conduirait à tester 1 680 apparentés dont 672 seraient trouvés mutés. Le nombre de consultations serait d’environ 4 800 par an et le nombre de personnes à prendre en charge d’environ 2 300 par an. L’adéquation aux recommandations actuelles se solderait par une augmentation du nombre de consultations d’un facteur 2,2 et du nombre de tests d’un facteur 3,2. Le nombre de personnes à prendre en charge ne serait augmenté que d’un facteur 1,6.

Le nombre réel de personnes porteuses de mutations identifiées en 2007 (tableau 2) est inférieur à ces estimations (241 index et 332 apparentées), quels que soient les critères utilisés. Quant au nombre de personnes à surveiller en l’absence de mutation identifiée, il est très dépendant de la stratégie utilisée. Le nombre de cas index sans mutation identifiée était de 659 en 2007. Il devrait être à l’équilibre de 287 avec les critères familiaux actuels et de 2 355 avec les critères basés sur les caractéristiques tumorales. La raison en est que les critères familiaux comportent également un critère d’âge strict qui diminue le nombre de faux-positifs, alors que les critères basés sur les caractéristiques tumorales génèrent des faux-positifs en plus grand nombre. Les conséquences de ces derniers critères en termes de personnes à surveiller sont beaucoup moins importantes puisque beaucoup de patients mutés ne se situent pas dans un contexte familial.

La situation est encore plus complexe dans les polyposes multiples non dues à APC qui présentent un risque important de CCR. Avec la mise en place au plan national du dépistage de masse du CCR (par recherche d’un saignement occulte dans les selles suivie, en cas de positivité, d’une coloscopie) et la multiplication du nombre de coloscopies qui en découlera, on peut penser qu’un certain nombre de ces polyposes seront découvertes de manière fortuite. Parmi les 15 millions de personnes concernées par le dépistage de masse du CCR, la proportion de personnes portant au moins un adénome serait de l’ordre de 35 % [79-81]. Le registre des polypes de Côte-d’Or, qui comprend l’ensemble des patients chez qui un polype adénomateux a été diagnostiqué pour la première fois, donne un taux de patients porteurs d’au moins 15 polypes adénomateux de l’ordre de 3 pour 10 000 (Jean Faivre, communication personnelle). On attend à terme que trois millions de personnes se prêtent au dépistage chaque année et permettent de détecter environ 300 polyposes. Certaines de ces polyposes pourraient être dues à des mutations généralement bialléliques du gène MYH dans une proportion non négligeable, les études rapportant un taux de l’ordre de 25 % dans les polyposes où la recherche de mutation du gène APC était négative [82]. Le rapport d’activité indique que le nombre de tests visant à rechercher des mutations constitutionnelles de ce gène a augmenté ces derniers temps. Il faut noter cependant que la réflexion sur les critères de prescription de ce test est en cours et qu’il existe, en particulier, des incertitudes concernant les risques tumoraux associés à la présence des mutations monoalléliques du gène MYH, l’opportunité et les modalités du suivi endoscopique des individus hétérozygotes et donc la nécessité de les identifier. Il nous est évidemment impossible de donner une évaluation des besoins avant qu’une expertise spécifique soit organisée sur le sujet.

Proposition d’optimisation de l’organisation de l’oncogénétique

Le dispositif a bénéficié du Plan cancer dès 2003 avec plusieurs soutiens financiers successifs permettant aujourd’hui un large accès dans un cadre garantissant éthique, confidentialité, qualité et gratuité des tests. En 2007, au niveau national, 102 sites de consultations d’oncogénétique sont répartis sur tout le territoire dans 66 villes. Toutes les régions sont couvertes. La liste des consultations est disponible sur les sites de l’INCa, de la FNCLCC, ainsi que sur les sites d’Orphanet (www.orpha.net, site des maladies rares), de la Ligue nationale contre le cancer et de différentes associations de patients. L’accès aux tests de prédisposition génétique des cancers repose sur la consultation d’oncogénétique où ces tests sont prescrits, selon le risque évalué par l’oncogénéticien. Ces tests sont réalisés par un réseau de laboratoires référents (16 pour les gènes BRCA1/2, 15 pour les gènes MMR).

Il faut préserver et renforcer la qualité du dispositif

Il faut optimiser l’organisation et augmenter la capacité d’absorption

Dans les syndromes HNPCC/Lynch, il serait dommage que l’atout représenté par le phénotype caractéristique que représente MSI pour les prédispositions aux cancers digestifs ne soit pas mieux exploité, mais il faut être conscient qu’il existe une difficulté organisationnelle pour la détermination du statut des microsatellites et l’étude de l’expression des protéines de réparation des mésappariements de l’ADN. Le programme de structuration de plates-formes de génétique moléculaire somatique récemment mis en place par l’INCa devrait améliorer l’organisation des tests génétiques sur les tumeurs et on peut espérer qu’il aide à obtenir progressivement une adéquation aux recommandations actuelles.

De façon plus générale, cette prise en charge globale, allant du diagnostic de prédisposition à la prise en charge médicale et chirurgicale des personnes à risque, pourrait être favorisée par le développement de centres pluridisciplinaires spécialisés. Il faudrait également organiser la formation de personnes compétentes dans les disciplines concernées et prévoir les postes nécessaires à cette prise en charge. L’évaluation des ressources nécessaires à la structuration de tels centres devrait faire l’objet d’études spécifiques réunissant tous les acteurs concernés. La mise en place d’une organisation encore plus efficace permettra par ailleurs dans l’avenir de faire face aux nouvelles prédispositions qui seront très probablement identifiées dans les cancers fréquents.

Conclusions et perspectives

Dans les prédispositions aux cancers du sein et de l’ovaire, il semble urgent de se pencher sur l’intérêt des caractéristiques tumorales pour la recherche de mutations, mais aussi sur l’analyse des résistances aux moyens de diagnostic et de prévention aussi bien du côté du personnel soignant que des patients. Il conviendrait également de réfléchir à la prise en compte des facteurs modificateurs des risques récemment mis en évidence.

Dans le domaine des cancers colorectaux, il serait indispensable de mieux analyser les freins à la diffusion des recommandations pour l’identification des mutations MMR et de trouver des mesures pour la promouvoir. Une expertise spécifique sur les mutations du gène MYH devrait être organisée très rapidement, car des recherches de mutations sont déjà engagées dans les familles, alors que la réflexion est encore en cours. La publication de recommandations dans ce domaine est une priorité d’autant que la généralisation du dépistage du CCR conduit à diagnostiquer de plus en plus de polyposes dont certaines sont probablement des indications à la recherche de telles mutations.

Il est important de rappeler que les estimations données dans ce rapport sont basées sur des hypothèses simplificatrices qu’il n’est pas possible de vérifier, et sur des estimations qui sont assez imprécises. Il faut donc les prendre comme des ordres de grandeur qui guideront la réflexion sur les mesures à prendre mais qui devront être régulièrement réévalués en fonction des nouvelles connaissances.

Pour améliorer les connaissances qui alimenteront les futures expertises, un certain nombre de recherches pourraient être encouragées et soutenues, telles que la poursuite du suivi des femmes dans la cohorte GENEPSO, que nous avons mentionnée (cf. supra), et son extension aux femmes identifiées comme porteuses de mutation en dehors de critères familiaux. Parallèlement, la mise en place d’une cohorte de personnes trouvées porteuses d’une mutation d’un gène MMR, voire de MYH, semble nécessaire. Par ailleurs, l’expérience des consultations pourrait être mise à profit pour une mise en commun de données ayant pour objectif l’étude de la diffusion de l’information parmi les apparentés des cas index et en étudier les déterminants, sur un petit nombre de centres volontaires. Enfin, une étude sur les facteurs incitant ou non les femmes à la chirurgie prophylactique pourrait nous aider à mieux comprendre les raisons du faible recours en France. En ce qui concerne les gènes de susceptibilité à très faible pénétrance récemment mis en évidence [83, 84], il serait important de participer à des recherches internationales pour savoir si des combinaisons particulières de ces polymorphismes, qui ont individuellement un effet faible et ne peuvent être pris en considération en oncogénétique, ne pourraient pas atteindre des niveaux de risque comparables à ceux que l’on observe pour les mutations des gènes majeurs. Cela conforte la nécessité d’organiser une veille permanente pour évaluer les résultats scientifiques et définir les modalités de leur application dans la pratique médicale. Cette veille pourrait également permettre d’anticiper les problèmes qui se poseront si d’éventuels gènes de prédisposition à des cancers très communs, tels que le poumon et la prostate, étaient mis en évidence.

Pour conclure, l’application effective des indications de consultations et de tests et leur élargissement proposé dans ce rapport permettront de faire bénéficier un plus grand nombre de personnes d’une prévention efficace. Pour que ce bénéfice soit effectif, il faut que ces recommandations soient accompagnées d’une organisation optimale des différents circuits nécessaires à leur réalisation, mais aussi d’un encadrement très strict des modalités d’identification, de prise en charge et de suivi des prédispositions héréditaires.

Remerciements

Estimation de l’efficacité des critères de recherche de mutations dans les prédispositions majeures aux cancers. Rappel des définitions

Pour déterminer les paramètres d’efficacité, il est nécessaire d’évaluer le nombre de personnes qui vérifient les critères de recherche de mutation parmi les personnes porteuses de mutations et parmi les personnes non porteuses.

Prédispositions aux cancers du sein et de l’ovaire

• Nombre de femmes porteuses de mutations BRCA1/2

• Nombre de femmes porteuses de mutations présentant les critères actuels de recherche de mutations

• – au moins deux cas de cancer du sein chez des femmes, dont au moins un avant 40 ans, chez des apparentées du premier degré ;
• – au moins un cas de cancer du sein et un cas de cancer de l’ovaire chez des apparentées du premier degré ;
• – au moins un cas de cancer du sein ou de l’ovaire chez une femme et un cas de cancer du sein chez l’homme chez des apparentés du premier degré ;
• – au moins trois cas de cancer du sein ou de l’ovaire chez des apparentés du premier degré ou du deuxième degré.

Le calcul exact de la probabilité de ces différents événements est formellement impossible et nous avons effectué un calcul approché. Nous avons utilisé la distribution du nombre de filles dans une famille calculée à partir de la distribution du nombre d’enfants d’une femme née entre 1920 et 1939 [87], tout en sachant que cette distribution ne tient pas compte de la censure due à la mortalité éventuelle. Nous avons alors pu en déduire la distribution du nombre de sœurs d’une femme.

Pour calculer la probabilité des différents événements, il faut tenir compte de l’âge au diagnostic de l’index, d’une part pour évaluer la distribution d’âge des apparentés, qui conditionne leur probabilité d’être atteints, mais aussi parce que les critères sont dépendants de l’âge. Sans entrer dans le détail des calculs, leur complexité peut être appréhendée par les schémas 1 et 2 en fin de cette annexe.

• Nombre de femmes présentant les critères actuels en population générale

Pour les femmes non porteuses de mutations, les nombres sont obtenus par différence. Au total, on a le tableau A1 pour les femmes atteintes entre 20 et 70 ans (cas incidents).

On peut en déduire que la sensibilité est de 55 %, (elle serait inférieure s’il était possible de tenir compte de la censure), la VPP de 10,8 % et la spécificité de 93 %.

• Conséquences de l’élargissement des critères d’accès aux consultations et aux tests aux cancers de l’ovaire isolés

Chez les femmes porteuses de mutations, on sait d’après les séries américaine et canadienne (voir texte) que 10 % environ des cancers de l’ovaire sont mutées BRCA1 ou BRCA2, soit 440 cas par an dont environ 10 % ont été diagnostiquées après 70 ans, soit 44 cas supérieurs ou égaux à 70 ans et 396 inférieurs à 70 ans.

Certaines des femmes porteuses de mutations atteintes avant 70 ans entraient déjà dans les critères de sélection et nous avons estimé le nombre de cas supplémentaires induits par l’élargissement des indications. En utilisant les principes indiqués dans cette annexe, on trouve que la probabilité qu’une femme mutée atteinte de cancer de l’ovaire présente les critères est de 80 % si elle est atteinte avant 70 ans et de 84 % si elle est atteinte après 70 ans. On peut remarquer que ces proportions sont nettement plus importantes que dans le cancer du sein, d’une part, parce que le diagnostic est plus tardif et que les femmes apparentées sont plus âgées, d’autre part, parce que les critères sont moins contraignants, en particulier sur l’âge au diagnostic. En ce qui concerne les femmes porteuses de mutations atteintes après 70 ans, nous n’avons pas de données pour estimer leur nombre en population d’après les risques qui sont trop imprécis dans cette tranche d’âge.

D’après les probabilités calculées ci-dessus, on peut estimer que, parmi les 396 cas de cancer survenus avant 70 ans chez des femmes porteuses de mutations, 20 %, soit 80 cas, n’entraient pas dans les critères et seront détectées avec les nouveaux. Parmi les 44 femmes porteuses de mutations atteintes après 70 ans, on attend que 84 %, soit 37 femmes, présentent les critères.

L’élargissement des critères conduirait donc à trouver 117 mutations supplémentaires.

En population générale, il y a 2 948 cas de cancers de l’ovaire qui surviennent avant 70 ans. Certains d’entre eux étaient déjà sélectionnés par l’histoire familiale. Si on admet que, grossièrement, la probabilité que la mère et ses apparentées soient atteintes est de l’ordre de 10 % et que cette probabilité pour une sœur est de 5 %, on peut calculer la probabilité que la femme atteinte de cancer de l’ovaire n’ait aucun antécédent familial qui est de l’ordre de 80 %. Donc sur ces 2 948 cas, 2 358 ne présentaient pas les critères d’accès au test. À cela, il faut ajouter les cas de cancer de l’ovaire survenus à partir de 70 ans et présentant une histoire familiale, dont la probabilité est de l’ordre de 25 %, c’est-à-dire 363 des 1 452 cas de cancers de l’ovaire diagnostiqués à partir de 70 ans.

L’élargissement des critères amènerait donc à tester 2 721 cas supplémentaires.

Par rapport au tableau précédent, on détecte 117 femmes porteuses de mutations supplémentaires, soit 445 femmes sur un total de 633 femmes porteuses (596 + un nombre inconnu de femmes atteintes à partir de 70 ans dont 37 porteuses), et on teste 2 721 femmes supplémentaires, conduisant à un total de 5 745 femmes sur les 39 252 (37 800 cas de cancer du sein ou de l’ovaire avant 70 ans et 1 452 cancers de l’ovaire à partir de 70 ans). On a alors le tableau A2.

La sensibilité passerait donc à 70 %, la VPP à 7,7 % et la spécificité à 87 %.

Syndrome HNPCC/Lynch

• Nombre de personnes porteuses de mutations MMR

• Nombre de personnes porteuses de mutations présentant les critères de recherche de mutation

Au total, parmi les 1 090 cas de tumeurs du spectre large qui surviennent chaque année chez des porteurs d’une mutation d’un gène, on attend que 1 041 fassent l’objet d’une recherche de phénotype MSI et que leur mutation soit identifiée.

• Nombre de personnes présentant les critères en population générale

Au total, la sensibilité peut être estimée à 95 %, la VPP à 31 % et la spécificité à 96 %.

Sachant qu’un nombre non négligeable de prescriptions est basé, en dehors de toute recherche du phénotype MSI, sur des critères essentiellement familiaux, nous avons également estimé les paramètres d’efficacité basés sur ces critères seuls en les simplifiant (cancer du spectre étroit et au moins un parent du premier degré atteint d’une tumeur du spectre étroit, l’un des deux étant atteint avant 50 ans). En utilisant la même méthode que précédemment, on trouve que la probabilité de remplir les critères est de 41 %.

Parmi les individus de la population générale atteints d’un cancer du spectre étroit (43 000), 5 % d’entre eux environ sont atteints avant 50 ans. Si l’on calcule la probabilité qu’ils remplissent les critères selon qu’ils sont atteints avant ou après 50 ans, on trouve 13 % dans le premier cas et 1 % dans le deuxième, ce qui donne une probabilité globale de 1,6 %, soit 688 cas (tableau A4).

Si on appliquait uniquement les critères familiaux, la sensibilité serait donc de 41 %, la spécificité de 99 % et la VPP de 58 %. Si l’on restreint les critères familiaux aux CCR seuls, le nombre de cas présentant les critères en population générale peut être estimé à 590 dont 340 sont mutés MMR et 250 ne le sont pas ; ces derniers présentent pour la plupart un phénotype MSS.

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