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Équipoise clinique et études cliniques randomisées en cancérologie

Bulletin du Cancer. Volume 96, Numéro 6, 727-31, juin 2009, Synthèse

DOI : 10.1684/bdc.2009.0880

Résumé

Summary

Auteur(s) : C Ferté, A Hollebecque, J Salleron, N Penel , Département de cancérologie générale, centre Oscar-Lambret, Lille, France, Équipe d’accueil 2694, santé publique, épidémiologie et modélisation des maladies chroniques, université Lille-II, Lille, France.

Résumé : Nous proposons ici de rappeler, de discuter et d’illustrer le principe d’équipoise clinique, un des fondements éthique et méthodologique de la randomisation dans les études cliniques.

Mots-clés : essai clinique, éthique, équipoise, randomisation, incertitude

ARTICLE

Auteur(s) : C Ferté¹, A Hollebecque¹, J Salleron², N Penel^1,2

¹Département de cancérologie générale, centre Oscar-Lambret, Lille, France
²Équipe d’accueil 2694, santé publique, épidémiologie et modélisation des maladies chroniques, université Lille-II, Lille, France

Article reçu le 14 Novembre 2008, accepté le 25 Mars 2009

Les études randomisées, qu’elles soient de phase II ou III, trouvent leur justification d’un point de vue méthodologique (tentative de maîtrise des biais [1-4]), mais aussi d’un point de vue éthique. Ce second point fait l’objet d’un large débat dans la littérature anglo-saxonne [5-17] qui trouve relativement peu d’échos dans la littérature francophone. Le principe d’incertitude (uncertainty principle) qui a évolué vers l’« équipoise clinique » (clinical equipoise) est pour les Anglo-Saxons un des fondements éthiques de la randomisation. Nous proposons de résumer, ici, ce concept et de discuter sa place dans les études cliniques randomisées réalisées en cancérologie.

Du principe d’incertitude à l’« équipoise clinique »

Le principe d’incertitude est issu de l’éthique médicale. Le clinicien doit proposer, en toutes circonstances, le meilleur traitement possible. Si un clinicien est persuadé de la supériorité d’un traitement par rapport à un autre, il n’a aucune raison (éthique ou autre) de proposer au patient une randomisation entre ces deux traitements. Mais si les deux traitements lui apparaissent, à titre individuel, a priori équivalents (d’après sa connaissance des données de la littérature), la randomisation est une option acceptable vis-à-vis de ce patient (individual point of view) et souhaitable pour l’ensemble des patients (utilitarian point of view) [6, 7, 11, 14, 15].

L’« équipoise clinique » dérive du principe précédent. Mais, ici, l’incertitude n’est pas définie à l’échelon individuel (le médecin) mais à l’échelon de la communauté des experts du domaine ou de la communauté médicale. Ainsi, lorsque la communauté médicale ne peut pas déterminer la meilleure option entre deux traitements, il est nécessaire d’envisager une étude clinique randomisée afin de les comparer [6-9]. Cela sera proposé après l’analyse exhaustive des données selon le principe de la médecine basée sur les preuves (evidence-based medicine). De plus, ce principe implique que l’étude clinique randomisée soit conduite en situation la plus proche possible de la réalité quotidienne, afin de répondre à la question pragmatique initialement posée. Enfin, la randomisation n’est acceptable tant que l’incertitude demeure (tableau 1).

La notion d’incertitude fait l’objet d’un important débat dans la littérature anglo-saxonne : comment définir rigoureusement l’incertitude ? Quelle est l’importance de cette incertitude ? Qui est incertain ? Quand cesse l’incertitude [6-16] ?

Tableau 1 Équipoise clinique (clinical equipoise) et essais randomisés

Le médecin doit proposer le meilleur traitement.

Si un panel d’experts, après revue de la littérature, ne détermine pas quel est le meilleur traitement entre A et B, il est nécessaire de conduire une étude clinique comparant A et B.

La différence attendue entre A et B est a priori faible ; sinon les données de la littérature auraient suffi à privilégier l’un des traitements.

L’essai doit être conduit avec la population de patient la plus proche du quotidien.

L’essai ne pourra être poursuivi que si l’incertitude demeure. Si un des deux traitements montre sa supériorité (données extérieures à l’essai ou analyses intermédiaires), il n’est plus éthique de continuer à randomiser.

Principe d’équipoise clinique en question

Qui « pèse » ?

L’étymologie du mot équipoise sous-entend la notion de pesée et d’équilibre des plateaux de la balance (arguments pour versus arguments contre, respectivement pour les traitements A et B). Cet équilibre dépend de qui pèse (point de vue) et avec quel instrument (critère de jugement). Ainsi, Veatch remet en cause le rôle prépondérant du médecin (ou de la communauté d’experts). Est-il le mieux placé pour apprécier le bénéfice de A versus B ? Veatch soutient que le patient (ou la communauté des patients) reste le mieux placé. Cet argument se discute au moins sur le plan moral et philosophique [16, 17]. De nombreux auteurs soutiennent qu’en pratique, les patients sont soumis à une telle pression qu’il est difficile d’imaginer qu’ils puissent apprécier objectivement le rapport bénéfice/risque des deux options [6-8].

Récemment, Djubegovic et al. ont souligné le rôle de l’industrie pharmaceutique dans cette « pesée ». Ils estiment que, dans une certaine proportion, les études promues par l’industrie sont réalisées en comparant des traitements qui, de manière évidente, ont une efficacité très différente. Pour eux, ces études ne sont pas éthiques, nous y reviendront plus loin (cf. les essais portant sur l’aprotinine) [15].

Les essais de phase III ne sont-ils pas construits afin d’établir la supériorité d’un traitement ?

Il existe un paradoxe apparent entre la notion d’équipoise et la supériorité attendue d’un traitement, cette supériorité permettant de construire l’étude randomisée (calcul du nombre de sujets nécessaires). Hormis les essais d’équivalence ou de non-infériorité [18], les essais de phase III sont construits pour prouver la supériorité d’un des deux traitements. Toutefois, comparer le bénéfice d’un traitement par imatinib versus chimiothérapie conventionnelle à base d’anthracyclines pour les tumeurs stromales gastro-intestinales n’aurait aucun intérêt scientifique ni aucune justification éthique [19, 20]. Les deux traitements sont à l’évidence, au regard des données de la littérature, trop différents dans leur efficacité. Rien ne justifie un tel essai. L’équipoise clinique implique une faible différence attendue entre les deux traitements pour justifier un essai randomisé. Cette différence attendue peut porter sur les critères d’efficacité, les critères de toxicité ou le rapport bénéfice/risque [7-9, 11].

Approche bayésienne et principe d’équipoise

Pour certains méthodologistes « bayésiens », la randomisation serait inutile dans la plupart des cas, voire non éthique [10, 12, 13]. Ils estiment que la communauté médicale peut fixer un seuil, à partir duquel le nouveau traitement B sera considéré comme définitivement supérieur au traitement A de référence. La méthode la plus souvent utilisée pour fixer ce seuil est la méthode Delphi, méthode de convergence vers une valeur consensuelle après plusieurs tours de table d’experts du domaine [21-23]. Ainsi, une étude de phase II avec les hypothèses P0 (l’efficacité de B est définitivement inférieure à celle du traitement A de référence) et P1 (l’efficacité de B est définitivement supérieure à celle de A) pourrait être proposée. Cependant, le niveau de preuve obtenu par une telle approche non directement comparative reste débattu [24, 25]. Cette approche ne permettant pas le contrôle des biais (de sélection, de mesure, d’analyse, etc.) [24, 25], fondement méthodologique de la randomisation.

Toutefois, approche bayésienne et équipoise clinique ne sont pas des notions antagonistes mais peuvent parfaitement être complémentaires. Par exemple, dans l’essai de Demetri et al. comparant placebo et sunitinib chez les patients présentant une tumeur stromale gastro-intestinale réfractaire à l’imatinib, les données de la littérature ne permettaient pas alors de déterminer l’hypothèse de temps médian sans progression sous placebo et sous sunitinib. Il a été fait appel à un panel de 25 experts pour déterminer une hypothèse de temps médian sans progression à quatre mois sous placebo versus six mois sous sunitinib [26]. La méthodologie ensuite développée est classique (phase III randomisée avec comparaison de temps médian sans progression).

Par ailleurs, l’approche bayésienne permet de « moduler » la notion d’incertitude. Initialement, l’incertitude était vue comme une notion qualitative, binaire (certitude versus incertitude) [6, 7]. L’approche bayésienne permet d’envisager une approche plus souple, où le degré de certitude devient une donnée quantitative. Quelle proportion d’experts considère que A est plus efficace que B ? Quelle proportion d’experts considère que A est moins toxique que B ? Dans quelles limites ces deux assertions sont-elles partagées par la majorité [9-13] ? Cela permet d’envisager une connexion avec les méthodes d’aide à la décision et à la modélisation, par exemple médico-économique [27, 28].

Principe d’équipoise appliqué aux différentes étapes de l’étude clinique

Avant de commencer l’essai

La plus belle illustration ne vient pas de la cancérologie mais de l’anesthésie. L’aprotinine est un inhibiteur de sérine-protéase utilisé en peropératoire afin de réduire les saignements et donc les besoins transfusionnels au cours de la chirurgie cardiaque. Soixante-quatre essais randomisés ont été conduits entre 1987 et 2002, intégrant comme critère de jugement (principal ou secondaire) les besoins transfusionnels. Dès le 12^e essai randomisé, la supériorité de l’aprotinine était établie. La méta-analyse cumulative réalisée par Fergusson et al. a montré que, dès le 12^e essai, l’odd ratio des besoins transfusionnels était de 0,25 avec l’aprotinine, résultat inchangé avec les 52 essais ultérieurs. Le principe d’équipoise suggère que les 52 derniers essais n’auraient pas dû être réalisés, en tout cas, en se basant sur ce critère de jugement particulier [29].

Poursuivre l’essai tant que l’incertitude demeure

Le Groupe sarcome français conduit actuellement un essai randomisé de phase III comparant la chimiothérapie standard à une chimiothérapie intensifiée avec autogreffe de cellules souches périphériques en première ligne métastatique pour les sarcomes des tissus mous de l’adulte (étude PALSAR II). L’objectif est d’améliorer la survie globale. Mais une revue systématique de la littérature récemment publiée, portant sur quatre essais randomisés montre l’absence d’augmentation du taux de réponse objective et de survie globale dans les bras intensifiés. Dans cette situation, il n’y a plus d’incertitude, de fait il n’y a plus de raison d’inclure les patients dans cet essai [30]. Dans cet exemple, la remise en cause de l’essai vient d’éléments extérieurs à l’essai.

Équipoise clinique et analyses intermédiaires

Un essai randomisé peut être interrompu au moment des analyses intermédiaires, car l’incertitude est alors levée [4]. L’essai de Blay et al. est un bon exemple d’arrêt d’étude pour efficacité [31]. L’objet de l’étude était de randomiser les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales métastatiques ou inopérables stables à un an sous imatinib. La question posée est celle du bénéfice de la poursuite au long cours du traitement une fois obtenue une longue stabilité (randomisation poursuite versus arrêt de l’imatinib). Les randomisations ont rapidement été interrompues, car les patients du bras-arrêt réévoluaient de manière péjorative (arrêt de randomisation pour preuve d’efficacité) [4]. À l’opposé, l’essai de Lorigan et al. est un bon exemple d’arrêt d’étude pour futilité. L’objet de cette étude était de comparer, en termes de réponse objective, le bénéfice d’une augmentation de dose d’ifosfamide avec une dose fixe de doxorubicine utilisée en première ligne métastatique de sarcomes des tissus mous. L’essai a été interrompu au moment de l’analyse intermédiaire, car les différences observées sont infimes. Mettre en évidence une différence statistiquement significative nécessiterait alors une augmentation considérable du nombre de sujets à inclure, sans que cette différence significative ne soit signifiante, pertinente d’un point de vue clinique [32].

Essais randomisés et inférence

Les traitements et la population évalués dans une étude randomisée doivent être aussi proches que possible de ce qu’ils seront en pratique. Ainsi, une étude comparant deux schémas de polychimiothérapie en première ligne métastatique du mélanome n’apporte pas de donnée utile à la communauté médicale, puisque la monochimiothérapie par dacarbazine demeure le standard thérapeutique [33].

La multiplicité des critères d’inclusion et d’exclusion ne modifie pas la validité interne de l’essai randomisé, en revanche, cela laisse préjuger d’une difficulté à reproduire les résultats de l’étude dans la pratique quotidienne.

Par exemple, l’essai comparant gemcitabine et gemcitabine plus capécitabine en première ligne métastatique de cancer du pancréas comprenait plus de 25 critères d’inclusion-exclusion. Quelle proportion de l’ensemble des patients atteints de cancer du pancréas inopérable ou métastatique les patients inclus représentent-ils [34] ?

Consentement éclairé et randomisation

La notion de randomisation reste difficile à appréhender pour les patients inclus dans les études randomisées [5, 35-37]. L’obtention d’un consentement libre et éclairé impose que cette notion de randomisation soit comprise et surtout acceptée par le patient inclus. L’investigateur doit s’appuyer sur l’équivalence a priori des deux traitements testés dans l’étude, et donc, là encore, sur le principe d’équipoise. Une étude randomisée comparant deux traitements a priori très différents en termes d’efficacité ou de toxicité ne serait pas éthique.

Conclusion

Le principe d’équipoise clinique est un des fondements éthiques de la randomisation. Ce principe est souvent confusément perçu par les investigateurs et les coordonnateurs d’étude clinique. Les études cliniques randomisées réalisées en cancérologie évoluent dans leurs designs et objectifs, avec parfois un télescopage entre les études de phases II et III [38], notamment pour l’évaluation des thérapeutiques ciblées. Il faut garder à l’esprit ce qui motive éthiquement la randomisation et ne randomiser qu’à bon escient [39].

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