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Réponses immunes antileucémiques dans la leucémie myéloïde chronique à l’heure de l’imatinib

Hématologie. Volume 14, Numéro 1, 56-64, janvier-février 2008, Revue

DOI : 10.1684/hma.2008.0204

Résumé

Summary

Auteur(s) : Nicolas Boissel, Antoine Toubert, Delphine Réa , Service d’hématologie adulte, Hôpital Saint-Louis, Paris, Unité INSERM U662, Institut universitaire d’hématologie, Hôpital Saint-Louis, Paris, Service de thérapie cellulaire, Hôpital Saint-Louis, Paris.

Résumé : La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un modèle d’étude de l’immunité antitumorale, dont le traitement de référence a longtemps été la greffe de moelle allogénique. Récemment, les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) dont l’imatinib est le chef de file, ont révolutionné la prise en charge et le devenir des patients. La persistance d’une maladie résiduelle au long cours associée à la présence de cellules leucémiques quiescentes et la survenue de rechutes associées à des phénomènes de résistance ont amené le développement d’ITK de 2 ^e génération et font discuter l’association de ces ITK à des thérapeutiques immunomodulatrices comme l’IFNα, ou des protocoles de vaccination. Cette revue a pour objectif de faire le point sur les nombreuses observations parfois contradictoires d’interaction de l’imatinib avec les effecteurs du système immunitaire potentiellement impliqués dans le contrôle de la maladie. Si ces travaux rapportent essentiellement un rôle immunosuppresseur par le biais d’action sur les cellules présentatrices d’antigènes et des lymphocytes T, les cibles moléculaires directes de l’imatinib expliquant ces effets sont peu ou mal connues. Ainsi, l’association des inhibiteurs avec les immunothérapies référencées dans la LMC (IFNα, allogreffe de CSH, réinjection de lymphocytes du donneur) ou en cours d’évaluation (vaccination dendritique, peptidique…) justifie un monitoring immunologique spécifique dans le cadre de protocoles thérapeutiques.

Mots-clés : leucémie myéloïde chronique, imatinib, cellule dendritique, lymphocyte T, cellule NK

Illustrations

ARTICLE

Auteur(s) : Nicolas Boissel¹, Antoine Toubert², Delphine Réa³

¹Service d’hématologie adulte, Hôpital Saint-Louis, Paris
²Unité INSERM U662, Institut universitaire d’hématologie, Hôpital Saint-Louis, Paris
³Service de thérapie cellulaire, Hôpital Saint-Louis, Paris

La prise en charge des patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) a été transformée par le développement des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) dont l’imatinib est le chef de file. Alors que l’allogreffe de moelle est encore considérée comme le seul traitement curateur de la LMC, le succès incontestable des ITK a modifié la façon d’envisager l’efficacité d’un traitement au long cours dans cette pathologie. L’obtention d’une rémission moléculaire complète sous imatinib n’est pas la règle, bien que ce taux semble s’accroître progressivement au fur et à mesure que le suivi des patients augmente [1]. Cette maladie résiduelle persistante semble associée à l’existence de cellules souches leucémiques quiescentes peu sensibles à cet ITK [2]. D’ailleurs, si l’on suspend le traitement par imatinib chez des patients en maladie résiduelle négative, une rechute moléculaire survient rapidement chez environ la moitié d’entre eux [3]. La survenue d’événements moléculaires secondaires expose une minorité de patients à une résistance primaire à l’imatinib ou à une rechute en cours de traitement. Les principaux mécanismes impliqués sont l’acquisition de mutations de l’oncogène BCR-ABL, l’amplification du gène BCR-ABL, la mise en jeu de kinases accessoires reprenant le contrôle oncogénique perdu par BCR-ABL, et des phénomènes pharmacologiques liés aux pompes d’influx/efflux [4].

La LMC est considérée comme un modèle de réponse immune antileucémique. L’efficacité des réinjections de lymphocytes du donneur dans deux tiers des cas de rechute après allogreffe en est probablement la meilleure illustration [5]. D’autres arguments indirects contribuent à étayer ce modèle. De nombreux antigènes de tumeur ont été rapportés dans cette pathologie, qu’il s’agisse d’antigènes dérivés de l’oncogène BCR-ABL, d’antigènes myéloïdes (portéinase 3), ou d’antigènes ubiquitaires (WT-1, télomérase/hTERT, PRAME, RHAMM…). Des réponses T cytotoxiques spécifiques de ces antigènes ont été mises en évidence chez les patients principalement traités par interféron α (IFNα) et après allogreffe de CSH. De nombreuses anomalies du système immunitaire ont été mises en évidence au diagnostic de la maladie et pourraient contribuer à un échappement à l’immuno-surveillance. Des anomalies quantitatives et qualitatives des cellules dendritiques (DC) circulantes myéloïdes (mDC) et plasmacytoïdes (pDC) ont ainsi été identifiées [6, 7]. Un défaut de polarisation des lymphocytes T en faveur des populations Th2 est également observé et pourrait être favorisé par la forte expression de VEGF dans l’environnement leucémique [7, 8]. La production d’autres facteurs susceptibles d’altérer la réponse antileucémique a été rapportée comme l’IL10 ou le TGFβ qui sont connus pour moduler la réponse lymphocytaire T ou la réponse NK [9]. La libération de MICA soluble par les cellules leucémiques s’accompagne d’un défaut d’expression du récepteur activateur NKG2D à la surface des cellules NK et des lymphocytes T CD8+ et est susceptible d’inhiber la reconnaissance et la lyse des cellules leucémiques [10].

Du fait de ce rôle potentiel du système immunitaire dans le contrôle de la LMC, l’association d’immunothérapie aux ITK est envisagée afin d’obtenir l’éradication de la maladie résiduelle persistante. L’association de l’imatinib à l’IFNα est en cours d’évaluation et des protocoles d’immunothérapie spécifique à base d’antigènes ou de cellules dendritiques sont développés lors de phases d’essais plus précoces. La question du retentissement de l’imatinib sur les réponses immunes est donc d’actualité et a fait l’objet de nombreuses observations chez l’homme et de travaux plus fondamentaux. Ces effets immunomodulateurs sont relativement controversés. Plusieurs observations soutiennent un effet immunosuppresseur de cette molécule. Globalement, cet effet serait la résultante des conséquences de l’imatinib sur l’hématopoïèse d’une part, et sur les cellules immunes différenciées d’autre part. A cet effet, sur les acteurs de l’immunité ou leur précurseur vient s’ajouter une possible modulation de l’antigénicité de la cellule tumorale par l’inhibition directe de son oncogène. Au contraire, plusieurs études rapportent des effets correctifs de l’imatinib sur le déficit immunitaire des patients induit par la maladie par le jeu probable de la restauration d’une hématopoïèse normale. Des effets immunostimulants de l’imatinib ont également été rapportés, notamment sur les DC et les cellules NK.

Mode d’action et cibles de l’imatinib

L’imatinib, initialement développé comme inhibiteur des protéines kinases C, agit comme compétiteur direct de l’ATP. Son activité principale est dirigée contre les kinases de la famille ABL : c-ABL, v-ABL, les protéines fusion BCR-ABL impliquées dans la LMC ou la leucémie aiguë lymphoblastique Ph1+ (p210^BCR-ABL et p190^BCR-ABL), ainsi que TEL-ABL [11]. Cette activité s’étend également à deux récepteurs à tyrosine kinase (RTK) de classe III que sont le récepteur KIT au stem-cell factor (SCF) et le récepteur PDGF-Rα/β au platelet-derived growth factor (PDGF) [12]. L’imatinib n’est pas ou peu actif sur d’autres tyrosines kinases également impliquées dans l’oncogenèse. Il n’est notamment pas actif sur les deux autres membres de la famille des RTK de classe III que sont FLT-3 et c-FMS, ainsi que sur les tyrosine kinases de la famille SRC (FGR, LYN ou LCK) qui peuvent être impliquées dans l’échappement de la LMC à l’imatinib. L’imatinib inhibe spécifiquement in vitro la croissance de lignées cellulaires BCR-ABL+ ainsi que les cultures de progéniteurs granulocytaire/macrophagique ou erythroïde (CFU-GM, BFU-E) de patients atteints de LMC à des concentrations de l’ordre de 1 μM [13]. Les concentrations plasmatiques en imatinib observées in vivo lors de la prise journalière de référence de 400 mg sont de l’ordre de 2 μM [14].

Imatinib et immunosuppression

Peu d’observations cliniques chez l’homme ou chez l’animal viennent conforter un effet immunosuppresseur comparable à celui observé sous d’autres traitements dont c’est directement la fonction. Dans une cohorte de 771 patients traités par imatinib, 16 patients (2 %) ont développé un zona [15]. Ces 16 patients avaient été traités significativement plus longtemps par imatinib que les patients ne développant pas de zona, mais ils avaient également reçu plus de traitements préalables pour la LMC. A ce jour, chez l’homme, aucune augmentation de l’incidence de cancer n’a été rapportée sous imatinib. Un lymphome cutané lié à l’EBV a été rapporté chez une femme de 70 ans à la dose de 500 mg/jour d’imatinib. Ce lymphome a été spontanément régressif après diminution de la dose journalière à 400 mg [16]. Un cas de rémission de polyarthrite rhumatoïde a également été rapporté chez une femme traitée depuis 2 mois par imatinib pour une LMC [17]. Des observations indirectes ont également été rapportées chez l’animal. Chez le rat traité pendant 2 ans à des doses de 30 à 60 mg/kg/j d’imatinib, une fréquence accrue de tumeurs génito-urinaires a été observée [18]. Chez le rat toujours, l’imatinib est susceptible d’empêcher la survenue de bronchiolite oblitérante après allogreffe mismatch de trachée ou de néphropathie chronique secondaire à une allogreffe mismatch de rein [19, 20]. Dans le modèle de souris lupique MRL/lpr, l’administration d’imatinib diminue l’incidence de glomérulopathie mais également le degré d’inflammation sur d’autres sites comme les glandes salivaires, et fait également décroître le taux d’IgG circulantes ainsi que le taux d’auto-anticorps [21]. Ces observations feraient intervenir comme cible le PDGF-R à la surface des cellules mésenchymateuses ou musculaires lisses plutôt qu’un effet direct sur les cellules du système immunitaire.

Imatinib et hématopoïèse

Les effets de l’imatinib sur l’hématopoïèse sont nombreux. L’interprétation des données in vivo chez les patients est toujours rendue délicate par le fait que l’hématopoïèse au diagnostic est très majoritairement d’origine leucémique. Il n’est donc pas exceptionnel de voir le patient devenir très cytopénique sous l’effet de l’imatinib, effet réversible au bout de quelques semaines à quelques mois et attribué au délai de la reprise de fonction d’une hématopoïèse normale jusqu’alors étouffée [22]. Toutefois, des neutropénies et des anémies plus modérées sont rapportées dans des pathologies comme les tumeurs gastro-intestinales stromales (GIST) où l’hématopoïèse est normale [23]. Dans les LMC comme dans les GIST, cet effet cytopéniant est dose-dépendant. Le retentissement de l’imatinib sur les autres lignées cellulaires est moins rapporté. Chez des patients préalablement traités par IFNα, le développement d’une hypogammaglobulinémie IgG, IgA et IgM a été observé chez environ un quart des patients [24]. Ces auteurs rapportent également l’installation progressive d’une lymphopénie prédominant sur le compartiment T. Nos résultats suggèrent une inhibition de la dendritopoïèse myéloïde et plasmacytoïde par l’imatinib (figure 1A) [7]. Chez la souris, l’administration d’imatinib inhibe l’expansion des cellules dendritiques par Flt3-L alors que le récepteur Flt3 n’est pas une cible de l’imatinib [25]. Cet effet s’accompagne d’une diminution de l’effet antitumoral du Flt3-L. In vitro, l’imatinib inhibe la différentiation de CSH CD34+ en cellules dendritiques en présence de GM-CSF, IL4, TNFα et Flt3-L [26]. Dans cette étude, l’imatinib testé à des concentrations thérapeutiques (1-5 μM) retentit sur l’acquisition des marqueurs de différentiation de la DC comme CD1a, et sur l’acquisition de molécules de costimulation comme CD80 et CD40. La différenciation in vitro de CSH CD34+ en monocytes est également inhibée par l’imatinib à des concentrations équivalentes à celles employées en clinique, et ce indépendamment de la voie du récepteur c-fms au M-CSF [27]. Les mécanismes qui sous-tendent cette inhibition de l’hématopoïèse sont mal compris et pourraient affecter la dendritopoïèse mais aussi la différenciation des populations lymphoïdes avec dans les deux cas des conséquences sur le développement des réponses immunes. Plusieurs cibles de l’imatinib sont potentiellement impliquées comme KIT, PDGF-R ou c-ABL. L’imatinib n’est pas sans effet sur la CSH CD34⁺ normale. L’expansion de ces cellules en présence de SCF, FLT3-L, TPO, IL3, IL6 et G-CSF est inhibée de façon dose-dépendante in vitro dès la dose de 0,1 μM, plus de 10 fois inférieure à celle observée en clinique [28]. Les cultures de progéniteurs granulomonocytaires (CFU-GM) et érythroïdes (BFU-E) sont également inhibées [13, 28, 29]. L’absence d’effet sur des cultures à long terme de progéniteurs plus immatures (cobblestone area-forming cells [CAFC]) plaide pour un effet de l’imatinib au niveau du progéniteur hématopoïétique qui épargne la cellule souche la plus immature. Une implication du récepteur KIT au SCF n’a pas pu être retenue [28]. La kinase ABL pourrait être ici une cible potentielle de l’imatinib, les souris déficientes en ABL présentant un déficit en progéniteur lymphocytaire B et du compartiment lymphocytaire T [30].

Imatinib et cellules présentatrices d’antigène (CPA)

Les cellules différenciées du système immunitaire cibles d’un potentiel effet immunosuppresseur de l’imatinib sont principalement les APC et les lymphocytes T. Plusieurs études suggèrent que l’imatinib interagit avec le processus de maturation des DC in vitro (figure 1A). Ainsi, les DC dérivées de CD34+ présentent non seulement des défauts de différentiation, mais également de maturation et d’induction de réponses T cytotoxiques spécifiques [26]. Les observations concernant la fonctionnalité des DC dérivées de monocytes en présence d’imatinib sont plus divergentes. Appel et al. rapportent un effet inhibiteur de l’imatinib sur la différentiation et la maturation des Mo-DC [31]. Dans cette étude, les Mo-DC maturées en LPS présentent des anomalies d’expression de CD1a, CD86, CD80 et CD40 ainsi que des défauts d’expression d’IL12, de chémokines comme CCL2, CCL3 (MIP1α) et CCL5. Ces Mo-DC ont perdu la capacité d’induire une réponse T spécifique. L’action de l’imatinib ferait intervenir les facteurs de transcription de la famille NF-kB RelA, RelB impliqués dans la différentiation et la fonction des DC [32, 33], ainsi que la voie PI3K/Akt. D’autres études ne rapportent qu’une inhibition modérée de l’expression d’IL12 sans anomalie phénotypique de différentiation et de maturation [34]. Il est probable que les modalités de préparation de ces DC (CD34 ou monocyte, purification, cocktail de différentiation et d’activation….) expliquent ces disparités.

In vitro, la production de TNFα par les monocytes et les macrophages sous l’effet du LPS est inhibée à des concentrations thérapeutiques d’imatinib (1-5 μM) [35]. Là encore, l’action de l’imatinib fait intervenir une inhibition de la voie NF-κB responsable de l’expression de cette cytokine dans ce contexte. L’effet sur les monocytes semble passer par l’inactivation indirecte par l’imatinib de la kinase IκB dont dépend l’activation de NF-κB. En corollaire de cet effet in vitro, l’imatinib est susceptible de prévenir la survenue d’hépatite murine induite par la concavaline A ou l’association D-galactosamine/LPS dont la physiopathologie passe par l’activation des cellules de Küppfer et la libération de TNFα [35]. De façon intéressante, il a été également démontré que l’imatinib est susceptible d’inhiber une réaction d’hypersensibilité retardée (HSR) induite par l’haptène NP-O-Su [36].

Effets de l’imatinib sur les fonctions lymphocytaires T

A cette action inhibitrice des cellules présentatrices d’antigène vient s’ajouter une inhibition de la prolifération lymphocytaire T bien démontrée in vitro (figure 1B) [34, 36-38]. Cette inhibition de prolifération n’est pas spécifique de l’antigène. Elle est également observée après stimulation par PHA ou anti-CD3/CD28 [34, 37]. A des concentrations obtenues en clinique, l’imatinib modifie modérément l’activation des cellules T et l’augmentation de l’expression de CD25 et de CD69 qui accompagne cette activation. Cette inhibition est plus importante au-delà de 5 à 10 μM et s’accompagne alors d’une diminution de sécrétion d’IL2. Dans toutes ces études, il a été montré que l’imatinib n’agissait pas en induisant un excès d’apoptose. Pour expliquer ce phénomène, plusieurs cibles de la voie d’activation du TcR ont été investiguées. La déphosphorylation de LCK et l’inactivation de NF-κB sont observées à des concentrations supérieures à 10 μM alors qu’une inhibition de la phoshorylation de ERK, qui n’est pas non plus une cible connue de l’imatinib, est observée dès 1 μM [36]. La kinase LCK est susceptible de phosphoryler la séquence ITAM du TcR qui recrute ZAP70, protéine clé de l’activation lymphocytaire T. La phosphorylation de ZAP70 est également inhibée dès la concentration de 5 μM [37]. La cible exacte de l’imatinib dans l’inhibition lymphocytaire T reste donc à déterminer et n’est sans doute pas unique. Il est possible que la kinase c-ABL joue un rôle direct dans ces observations. Les souris pourvues d’une protéine ABL déficiente sont lymphopéniques et présentent une atrophie thymique et splénique [30]. Les lymphocytes T dépourvus d’ABL présentent un défaut d’activation après stimulation du TcR [39].

In vivo, les effets de l’imatinib sur les populations lymphocytaires sont moins bien documentés. Récemment, les conséquences de l’administration d’imatinib chez des souris exposées aux virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV) et de la stomatite vésiculaire (VSV) ont été rapportées [40]. L’imatinib ne semble pas empêcher le développement des réponses primaires B et T ainsi que la clairance virale faisant suite à la primo-infection. Cependant, l’imatinib inhibe l’expansion des cellules T mémoires et retarde la clairance virale chez des souris exposées au virus après transfert de lymphocytes T mémoires spécifiques du virus (figure 1B). Cet effet inhibiteur de l’expansion lymphocytaire T mémoire ne semble pas s’accompagner d’une modulation d’expression d’IFNγ ou de TNFα [40].

Modulations de l’immunogénicité de la cellule leucémique

Le dernier effet apparenté à un effet « immunosuppresseur » de l’imatinib pourrait être le fait d’une modulation de l’immunogénicité de la cible leucémique elle-même (figure 2). Théoriquement, l’inhibition de l’oncogène dans la cellule tumorale peut avoir pour conséquence d’inhiber le phénotype tumoral de la cellule, et notamment, l’expression d’antigènes tumoraux. La modulation de l’expression par l’imatinib d’oncogènes induits par BCR-ABL, ainsi que de BCR-ABL lui-même, a été rapportée [41]. Le principal antigène du soi de la lignée myéloïde surexprimé dans le contexte des leucémies myéloïdes est la protéinase 3, une sérine protéase des granules azurophiles. Un peptide commun à la protéinase 3 et à la neutrophile élastase appelé PR1 et fixant HLA-A0201 est susceptible d’induire in vitro une réponse cytotoxique contre les cellules leucémiques et pas contre les cellules de moelle normale [42, 43]. Des lymphocytes T spécifiques de PR1 ont pu être identifiés chez la majorité des patients atteints de LMC en réponse sous IFNα ou après allogreffe de CSH [44]. Le taux de CTL dirigés contre PR1 après traitement par IFNα a été corrélé au taux de rémission cytogénétique [44]. L’administration d’imatinib chez les patients entraîne une perte d’expression rapide (dès 3 jours) de l’expression de la protéinase 3 alors que l’IFNα augmente l’expression de cet antigène tumoral [45]. Chez les patients en bonne réponse après imatinib, il existe significativement moins de CTL anti-PR1 qu’après traitement par IFNα [45, 46]. L’expression d’autres antigènes tumoraux identifiés dans la LMC est inhibée par l’imatinib comme hTERT [47] ou la survivine [48]. Bien que l’action directe de l’imatinib sur le lymphocyte T soit difficile à dissocier de ces observations, la modulation de l’expression des antigènes tumoraux peut donc également être impliquée dans l’inhibition des réponses immunitaires spécifiques antileucémiques.

La réponse antileucémique met également en jeu les acteurs de l’immunité non spécifique que sont les cellules NK. Comme dans la réponse lymphocytaire T spécifique, cette implication repose pour beaucoup sur les observations du risque de rechute après greffe. Lors d’allogreffe de CSH en condition haplo-identique, une diminution importante des taux de rechute a été observée lorsque le mismatch HLA conduit à une perte de reconnaissance du HLA des cellules leucémiques par les récepteurs inhibiteurs KIR des cellules NK du donneur [49, 50]. Plus récemment, plusieurs équipes dont la nôtre, ont mis en évidence dans la LMC l’expression de ligands du récepteur activateur NKG2D, dont les molécules MICA [10, 51-53]. Celles-ci sont induites par le stress génotoxique et fréquemment exprimées dans des tumeurs épithéliales, mais également des hémopathies malignes d’origine myéloïde [54]. Nous avons montré que l’oncogène BCR-ABL est responsable de l’expression à la surface des CSH CD34⁺ de l’antigène MICA [10]. Dans un modèle de lignée leucémique BCR-ABL+, on observe sous l’effet de l’imatinib une diminution rapide de l’expression de MICA qui s’associe à une perte de susceptibilité des cellules tumorales à la lyse NK. De même, dans un modèle murin de LMC, l’activation des NK par les DC est inhibée par l’imatinib qui diminue l’expression induite par BCR-ABL des ligands de NKG2D par les DC [52]. Sous l’effet de l’imatinib, d’autres modifications d’expression de MICA ont été rapportées comme une modification de glycosylation et de distribution membranaire [55]. Ces résultats suggèrent que l’imatinib pourrait diminuer la reconnaissance par NKG2D de la cellule souche leucémique, qui constitue le compartiment le moins sensible à l’effet cytotoxique de l’imatinib et qui est impliquée dans les rechutes observées à l’arrêt de l’inhibiteur.

Imatinib et immunostimulation

Plusieurs études suggèrent au contraire que l’imatinib pourrait jouer un rôle de stimulateur du système immunitaire, ou du moins de restauration des anomalies liées à la présence de la maladie au diagnostic. Sous imatinib, des patients réfractaires ou intolérants à l’IFNα augmentent leurs taux de cellules T productrices d’IFNγ [56]. Un retour à des taux comparables à des sujets sains est observé en cas de réponse cytogénétique majeure. Sous traitement par imatinib, une restauration progressive de la fonction des pDC est également rapportée [6]. L’imatinib favoriserait in vitro la dendritopoïèse des pDC à partir des CSH CD34⁺. Sous imatinib, la fonction des pDC des patients en rémission cytogénétique complète est normale alors que leur nombre et leur fonction restent altérés en cas de mauvaise rémission cytogénétique.

Un rôle immunostimulateur de l’imatinib a été suggéré par différents travaux (figure 3). Dans un modèle murin, Wang et al. montrent que l’exposition à l’imatinib de DC ou de macrophages péritonéaux durant leur maturation en LPS accroît la production d’IFNγ et d’IL2 par des lymphocytes CD4⁺ [57]. Dans ces conditions, ces cellules présentatrices d’antiogène (APC) sont également capables, en présence d’imatinib, de supprimer l’état de tolérance de lymphocytes CD4+ issus de souris porteuses de tumeurs. L’imatinib induit une augmentation de production d’IL12 et d’IL1 en présence de LPS. Les conditions d’exposition à l’imatinib des APC dans cette étude diffèrent sensiblement de celles rapportant un effet immunosuppresseur, ce qui pourrait en partie expliquer ces observations contradictoires. Ces résultats sont cependant cohérents avec ceux observés par Zen et al. dans un modèle de leucémie murine BCR-ABL+ [58]. Dans ce modèle, l’imatinib potentialise l’immunothérapie antitumorale à base de DC chargées avec des lysats cellulaires riches en protéines chaperones. Là encore, l’administration d’imatinib augmente la production d’IFNγ par les CTL spléniques, ainsi que la fréquence des précurseurs cytotoxiques. Il est toutefois à noter que les doses d’imatinib administrées aux souris sont près de 2 à 4 fois supérieures à celles rapportées dans les autres études (600 mg/kg/j). Un effet indirect sur le système immunitaire par le biais de la tumeur n’est donc pas exclu : diminution drastique de la masse tumorale et des effets immunosuppresseurs liés à la tumeur, potentialisation de l’immunogénicité de la tumeur par des phénomènes d’apoptose.

Contexte des tumeurs gastro-intestinales stromales

Un effet immunostimulateur de l’imatinib a été rapporté sur des cibles peu étudiées jusqu’alors. Borg et al. se sont intéressés à la réponse NK dans les tumeurs gastro-intestinales stromales (GIST) [59]. De l’observation initiale que certains patients atteints de GIST ne présentant pas de mutation du récepteur KIT sensible à l’imatinib répondaient tout de même à l’imatinib, une activation des cellules NK a été mise en évidence. Dans un modèle murin, cette activation est dépendante des DC et de l’inactivation de KIT par l’imatinib. Les patients atteints de GIST présentent une augmentation du taux circulant de NK producteur d’IFNγ, cette activation des NK étant prédictive d’une meilleure survie sans progression. Cette observation dans les GIST tranche avec celle rapportée par la même équipe dans la LMC, où l’imatinib diminue l’activation des NK par les DC BCR-ABL+ par une action cette fois-ci directe sur l’oncogène [52]. Le taux de DC BCR-ABL+ étant censé diminuer rapidement avec le rétablissement de l’hématopoïèse normale chez les patients sous imatinib, il serait intéressant de savoir si l’imatinib exerce le même type d’activité sur l’interaction DC-NK chez les patients en bonne rémission moléculaire.

Imatinib et cellules dendritiques tueuses (IKDC)

L’action immunostimulatrice de l’imatinib s’est récemment étendue à une nouvelle entité de DC (IKDC) identifiée chez la souris et susceptible de cytotoxicité vis-à-vis de cibles tumorales [60]. Ces IKDC partagent des caractéristiques des cellules NK et des pDC, produisent de l’IFNγ, et expriment NKG2D. L’équivalent de ces IKDC chez l’homme ainsi que la cible moléculaire potentielle de l’imatinib chez ces DC ne sont, à ce jour, pas connus.

Conclusion

En conclusion, l’action de l’imatinib sur le système immunitaire est donc complexe. Par l’inhibition rapide de l’hématopoïèse tumorale, cette thérapie ciblée restaure une hématopoïèse majoritairement normale et donc la différenciation d’acteurs immuns BCR-ABL- potentiellement dépourvus des anomalies induites par cet oncogène. Cet effet antitumoral a également pour conséquence de faire disparaître les facteurs immunosuppresseurs liés à la leucémie. Les effets directs de l’imatinib sur l’hématopoïèse normale et sur le système immunitaire restent incertains. Il est d’autant plus difficile de relier l’ensemble des observations in vivo et in vitro, chez l’homme et chez l’animal que, dans la plupart des cas, l’identification de la cible moléculaire de l’imatinib fait défaut et que, de surcroît, celle-ci est probablement de nature multiple. L’enjeu thérapeutique dans la LMC reste l’éradication de la maladie que seule l’immunothérapie de l’allogreffe de CSH a jusqu’à ce jour permis d’obtenir. Des ITK de seconde génération sont en phase de commercialisation ou de développement et n’ont pas, à ce jour, démontré d’activité sur la CSH BCR-ABL+ quiescente, ni de capacité à éradiquer la maladie. Les mécanismes d’échappement à l’imatinib par la survenue de mutations de résistance de l’oncogène restent d’actualité avec ces inhibiteurs de 2^e ligne. L’immunothérapie antileucémique reste donc une thérapeutique prometteuse, particulièrement en condition de maladie résiduelle minime, ce qui est observé chez la quasi-totalité des patients sous ITK. La poursuite des études des interactions entre les ITK et le système immunitaire est nécessaire pour définir la séquence optimale entre ces thérapeutiques.

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