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Peut-on raccourcir le traitement de l’hépatite virale chronique C ?

Hépato-Gastro. Volume 14, Numéro 5, 335-8, Septembre-Octobre 2007, Éditorial

DOI : 10.1684/hpg.2007.0129

Auteur(s) : Jean-Pierre Zarski , Clinique d’Hépato-Gastroentérologie, Pôle DIGI-DUNE, et unité Inserm U 548, CHU de Grenoble.

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Auteur(s) : Jean-Pierre Zarski

Clinique d’Hépato-Gastroentérologie, Pôle DIGI-DUNE, et unité Inserm U 548, CHU de Grenoble

Le traitement de l’hépatite virale chronique C repose sur l’association interféron pégylé + ribavirine. Les Conférences de consensus françaises et américaines ont proposé à la suite des grands essais pivotaux contrôlés et randomisés [1-3], une durée de traitement de 6 mois pour les patients ayant un génotype 2 ou 3 et une durée de 12 mois pour ceux ayant un génotype 1 et par assimilation 4, 5 et 6 avec une posologie de ribavirine de 800 mg/jour pour les génotypes 2 ou 3, et de 1 000 à 1 200, voire 1 400 mg/jour pour les autres génotypes.Récemment il a été suggéré par plusieurs études qu’une durée plus courte de traitement pouvait être proposée dans certains groupes de patients.

Génotype 1 à faible charge virale

Chez les patients ayant un génotype 1, Zeuzem et al. [4] ont, dans une étude, comparé un bras traité pendant 24 semaines avec l’interféron pégylé alpha-2b à la posologie de 1,5 μg/kilo/semaine et ribavirine 1 000 à 1 400 mg/jour au bras historique publié auparavant par Manns et al. [3]. Chez les malades ayant une réponse virologique rapide, définie par un ARN du VHC < 29 UI/mL à la semaine 4, le taux de réponse virologique soutenue était identique dans les deux groupes, 24 semaines et 48 semaines (89 % versus 85 %). Par contre, chez les malades ayant une négativation de l’ARN du VHC à la semaine 12, la différence était statistiquement significative (25 % versus 93 %). Il est à noter que cette réponse virologique soutenue était essentiellement observée chez les malades ayant une charge virale faible au départ, < 250 000 UI/mL. Des résultats relativement identiques ont été retrouvés par Ferenci et al. [5] avec un taux de réponse virologique de 77 % en intention de traiter et de 87 % per protocole, chez les malades ayant un génotype 1 et 4 et une réponse virologique précoce à la semaine S4. Il existait toutefois une différence selon le niveau de virémie, les patients ayant une virémie élevée ≥ 400 000 UI/mL avaient un taux de réponse de 74 % contre 93 % chez ceux ayant une virémie basse ; la réponse virologique soutenue était également plus élevée chez les patients ayant une fibrose F ≤ 2 (90 %) contre 79 % chez ceux ayant un score de fibrose F ≥ 3 ; enfin, le taux de réponse virologique soutenu était de 84 % chez les patients ayant un génotype 1 contre 100 % chez ceux ayant un génotype 4. Jensen et al. [6], avec l’interféron pégylé alpha-2a, ont défini les variables associées à une réponse virologique rapide et celles associées à une réponse virologique soutenue, lorsque les malades atteints de génotype 1 étaient traités 24 semaines. L’ARN du VHC < 200 000 UI/mL, un génotype 1b versus un génotype 1a et un ARN du VHC entre 200 000 et 600 000 UI étaient associés à une réponse virologique rapide, alors qu’en termes de réponse virologique soutenue, seul le fait d’avoir une réponse virologique rapide et un ARN du VHC préthérapeutique < 200 000 (RR = 2,7) (1,1–6,3) était associé à celle-ci. Une étude récente [7] a également montré que le risque de rechute n’était pas identique selon que la négativation de la polymerase chain reaction (PCR) à S4 était appréciée par une technique Cobas Amplicor avec un seuil de détection < 50 UI/mL, ou par une technique plus sensible de PCR en temps réel Taqman avec un seuil de détection < 10 UI/mL : en effet, dans cette étude incluant 79 malades, le taux de rechute était de 7 % lorsque la négativation avait été appréciée par une technique de PCR temps réel Taqman, et de 22 % par une technique conventionnelle. Cette différence était plus marquée chez les malades ayant une charge virale préthérapeutique ≥ 600 000 UI/mL.

Bronowicki et al. [8] ont également essayé de diminuer la durée de traitement de la ribavirine en comparant la bithérapie conventionnelle pendant 48 semaines chez les patients ayant un génotype 1 contre 24 semaines de bithérapie et 24 semaines de monothérapie par l’Interféron pégylé seul. Les résultats de cette étude ont clairement montré qu’il n’était pas possible de réduire la durée de la bithérapie chez la majorité des malades ; les seules variables indépendamment associées à une durée de ribavirine de 24 semaines étaient l’âge < 44 ans, et une charge virale de 5,5 log avant traitement de même qu’une PCR négative à la semaine 2 pendant le traitement.

Au total, chez les patients ayant un génotype 1 et par assimilation 4, 5 et 6, il est nécessaire de traiter pendant 48 semaines sauf peut-être lorsqu’ils ont une réponse virologique rapide à la semaine 4 au mieux appréciée par une technique sensible de PCR en temps réel < 10 UI/mL et un ARN du VHC faible au départ, < 250 000 ou 200 000 UI/mL (figure 1). Les recommandations des conférences de consensus s’appliquent donc encore. On peut toutefois maintenant utiliser une PCR quantitative précoce, c’est-à-dire un ARN du VHC effectué à la semaine 4 pour mieux prédire la réponse virologique soutenue, et s’aider de la charge virologique préthérapeutique pour définir les patients qui pourraient bénéficier de ce traitement court.

Génotypes 2 et 3

Plusieurs études ont proposé de réduire la durée de traitement à 12 ou 16 semaines chez les patients ayant un génotype 2 ou 3.

Mangia et al. [9] ont ainsi montré avec l’association interféron pégylé alpha 2b + ribavirine que chez les patients ayant une réponse virale définie par un ARN du VHC < 50 UI/mL à la semaine 4, le taux de réponse virologique soutenue était de 85 % dans le groupe 12 semaines contre 91 % dans le groupe 24 semaines. Il n’existait pas de différence significative non seulement pour le génotype 2 (87 versus 89 %) mais aussi pour le génotype 3 (77 versus 100 %, p = 0,24). Par contre, chez les patients n’ayant pas cette réponse virologique à la semaine 4, il était nécessaire de continuer pendant 24 semaines. De même, Von Wagner et al. [10] ont montré qu’il n’existait pas de différence statistiquement significative entre une durée de 16 et une durée de 24 semaines, chez les patients recevant de l’interféron pégylé alpha 2a + ribavirine 800 à 1 200 mg/jour, en particulier chez les patients ayant un génotype 2, à faible ou forte charge virale, ainsi que les patients ayant un génotype 3, faible charge virale. Chez les patients ayant un génotype 3 et une forte charge virale, la différence n’était pas statistiquement significative (54 versus 67 %, p > 0,2). Toutefois dans ces études, les effectifs des différents groupes restaient relativement faibles. La plus grande étude contrôlée et randomisée a été récemment présentée par Shiffman et al. [11]. Ils ont comparé une durée de 16 versus une durée de 24 semaines, avec de l’interféron pégylé alpha 2a, et des effectifs importants respectivement de 732 et 731 patients dans chaque groupe. En intention de traiter (62 versus 70 %) et en analyse per protocole (65 versus 76 %), la différence était statistiquement significative (respectivement p = 0,0004 et p < 0,0001). Même chez les patients ayant une réponse virologique rapide à la semaine 4, définie par un ARN < 58 UI/mL, ce qui représentait 67 % de l’effectif, la réponse virologique soutenue restait statistiquement significative : 82 % dans le groupe 16 semaines versus 90 % dans le groupe 24 semaines (p = 0,0007). A noter que chez les malades n’ayant pas cette réponse virologique rapide, le taux de réponse virologique soutenue n’était que de 49 %. L’analyse par sous-groupes faisait toutefois apparaître l’absence de gain chez les patients ayant une charge virale ≤ 400 000 UI/mL (83 versus 86 %) ; en revanche, lorsque la charge virale était entre 400 000 et 800 000 UI/mL le gain était de 10 % et il était de 16 % lorsque la charge virale était > 600 000 UI/mL.

Une autre hypothèse pourrait être, si l’on veut diminuer la durée de traitement, d’augmenter la dose de ribavirine afin de réduire le risque de rechute. Yu et al. [12] ont ainsi comparé une durée de 16 contre une durée de 24 semaines chez des patients ayant un génotype 2 avec une randomisation 1/2 et une dose de ribavirine de 1 000 à 1 200 mg/jour associée à l’interféron pégylé alpha 2a. Dans cette étude, le taux de réponse virologique soutenue était identique dans les groupes 16 versus 24 semaines (94 % versus 95 %) avec un taux de rechute presque identique (6 % versus 3 %). Une autre étude conduite par Dalgard et al. [13] semble confirmer cette hypothèse. Dans cette étude randomisée de non-infériorité, 428 patients naïfs ayant un génotype 2 ou 3 ont été inclus en recevant l’interféron pégylé alpha-2b (1,5 μg/kilo) et la ribavirine (800–1 400 mg/jour) pendant une durée de 14 ou de 24 semaines. Seuls les patients ayant une réponse virologique rapide définie par un ARN du VHC < 50 UI/mL après 4 semaines de traitement (70 %) étaient inclus. Chez ces malades, une réponse virologique soutenue était observée dans 81 % des cas après 14 semaines de traitement, 88 % des cas chez ceux recevant le traitement pendant 24 semaines. La différence entre les 2 groupes, soit 6,7 % des cas n’était pas significative. L’analyse per-protocole confirmait ces résultats.

Au total, chez les patients ayant un génotype 2 ou 3, il reste nécessaire de les traiter pendant une durée de 24 semaines, même s’il existe une réponse virologique rapide à la semaine 4 (figure 2). L’analyse des résultats suggère qu’il pourrait être possible de réduire la durée du traitement si la charge virale initiale est basse, < 400 000 UI/mL avec peut-être aussi la nécessité dans ce cas d’augmenter la posologie de la ribavirine. Il est possible ainsi qu’il faille augmenter la durée du traitement chez les malades ayant de mauvais facteurs pronostiques de réponse.

Conclusion

Les conclusions de la Conférence de consensus française et celles de la Conférence américaine restent encore parfaitement valides. Chez les patients ayant un génotype 1, la durée de traitement doit être de 48 semaines avec une bithérapie et la posologie de ribavirine adaptée au poids, entre 1 000, 1 200 ou 1 400 mg/jour. Seuls les patients ayant une charge virale faible < 250 000 ou 200 000 UI/mL pourraient peut-être bénéficier d’une durée de traitement de 24 semaines si l’ARN du VHC devient négative à la semaine 4. Chez les patients ayant un génotype 2 ou 3, la durée du traitement doit être de 24 semaines et la posologie de ribavirine de 800 mg/jour. Il existe peut-être un sous-groupe de patients ayant une charge virale basse, < 400 000 UI/mL pouvant être traités pendant 16 semaines, mais peut-être dans ce cas faut-il augmenter la posologie de la ribavirine.

Références

1 Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Goncales FL, et al. Peginteferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002 ; 347 : 975-82.

2 Hadziyannis SJ, Sette HJR, Morgan TR, Balan V, Diago M, Marcellin P, et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C : a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004 ; 140 : 346-55.

3 Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C : a randomised trial. Lancet 2001 ; 358 : 958-65.

4 Zeuzem S, Buti M, Ferenci P, Sperl J, Horsmans Y, Cianciara J, et al. Efficacy of 24 weeks treatment with peginterferno alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low pre-treatment viremia. J Hepatol 2006 ; 44 : 97-103.

5 Ferenci P, Bergholz U, Laferl H, Scherzer TM, Maieron A, Gschwantler M, et al. 24 week treatment regimen with peginterferon alpha-2a (40 KD) (Pegasys®) plus ribavirin (Copegus®) in HCV genotype 1 or 4 super-responders. J Hepatol 2006 ; 44(suppl 2) : S6.

6 Jensen DM, Morgan TR, Marcellin P, Pockros PJ, Reddy KR, Haziyannis SJ, et al. Early identification of HCV genotype 1 patients responding to 24 weeks peginterferon alfa-2a (40 kd)/ribavirin therapy. Hepatology 2006 ; 43 : 954-60.

7 Ferenci P, Laferl H, Scherzer TM, Maieron A, Gschwantler M, Brunner H, et al. Customizing trreatment with peginterferon alfa-2a (40 KD) (Pegasys) plus ribavirin (Copegus) in patients with HCV genotype 1 or 4 infection. Interim results of a prospective randomized trial. Hepatology 2006 : 336A.

8 Bronowicki JP, Ouzan D, Asselah T, Desmorat H, Zarski JP, Foucher J, et al. Effect of ribavirin in genotype 1 patients with hepatitis C responding to pegylated interferon alfa-2a plus ribavirin. Gastroenterology 2006 ; 131 : 1040-8.

9 Mangia A, Santoro R, Minerva N, Ricci GL, Carretta V, Persico M, et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin for 12 vs 24 week in HCV genotype 2 or 3. N Engl J Med 2005 ; 352 : 2609-17.

10 Von Wagner M, Huber M, Berg T, Hinrichsen H, Rasenack J, Heintges T, et al. Perinterferon alfa-2a (40 KD) and ribavirin for 16 or 24 weeks in patients with genotype 2 or 3 chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005 ; 129 : 522-7.

11 Shiffman ML, Pappas S, Nyberg L, Greenbloom S, Gibas A, Bacon B, et al. Peginterferon alpha2a (Pegasys) plus Ribavirin (Copegus) for 16 or 24 weeks in patients with HCV genotype 2 or 3. Final results of the accelerate trial. J Hepatol 2006 ; 44(suppl.2) : S271.

12 Yu ML, Dai Y, Huang JF, Hou NJ, Lee LP, Hsieh MY, et al. A randomised study of peginterferon and ribavirin for 16 vs 24 weeks in patients with genotype 2 chronic hepatitis C. Gut 2007 ; 56 : 553-9.

13 Dalgard O, Bjoro K, Ring-Larsen H, Verbaan H. Peginterferon a-2b and ribavirin for 14 or 24 weeks in patients with HCV genotype 2 or 3 and rapid virological response. The north-C trial. J Hepatol 2007 ; 46(suppl 1) : S57.