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Homocystéine et risque cardiovasculaire

Sang Thrombose Vaisseaux. Volume 19, Numéro 3, 143-9, Mars 2007, Mini-revue

DOI : 10.1684/stv.2007.0069

Résumé

Summary

Auteur(s) : Claire Vesin, Marie-Hélène Horellou, Sandrine Mairesse, Jacqueline Conard, Michel Safar, Jacques Blacher , Unité HTA, prévention et thérapeutique cardiovasculaires, Unité hémostase thrombose, AP-HP Hôtel-Dieu, Place du Parvis Notre Dame, 75004 Paris.

Résumé : Depuis plus de trente ans, l’homocystéine est considérée comme une cause d’athérosclérose.L’hyperhomocystéinémie modérée, pouvant être liée à un déficit en vitamines B6, B12 et acide folique, est un marqueur de risque cardiovasculaire prouvé. En effet, elle est formellement associée à une élévation du risque cardiovasculaire, tant au niveau expérimental que clinique. Il est actuellement démontré qu’il existe une relation indiscutable entre hyperhomocystéinémie, d’une part, et infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, démence et maladie thromboembolique veineuse, d’autre part. Sa causalité directe reste cependant controversée.En effet, si la supplémentation vitaminique a largement prouvé son efficacité sur la réduction des concentrations plasmatiques d’homocystéine, les études actuelles ne mettent pas en évidence d’effet positif de cette supplémentation en termes de réduction du risque cardiovasculaire. L’hypothèse d’une absence d’efficacité a été récemment renforcée par trois études randomisées s’intéressant aux bénéfices potentiels artériels (études NORVIT et HOPE 2), et thromboemboliques veineux (étude VITRO) d’une supplémentation vitaminique.Plusieurs points restent à éclaircir : hypothèse de l’absence définitive d’effet de la supplémentation, nécessité éventuelle d’autres études de puissance supérieure pour mettre en évidence un effet clinique de la supplémentation vitaminique, ou bien encore exploration d’autres voies métaboliques permettant de baisser le niveau d’homocystéinémie.

Mots-clés : homocystéine, hyperhomocystéinémie, suplémentation vitaminique, athérosclérose

Illustrations

ARTICLE

Auteur(s) : Claire Vesin¹, Marie-Hélène Horellou², Sandrine Mairesse¹, Jacqueline Conard², Michel Safar¹, Jacques Blacher¹

¹Unité HTA, prévention et thérapeutique cardiovasculaires
²Unité hémostase thrombose, AP-HP Hôtel-Dieu, Place du Parvis Notre Dame, 75004 Paris

Quatre facteurs de risque sont reconnus comme directement causals dans les pathologies cardiovasculaires : le tabac, le diabète, l’hypertension artérielle et l’hypercholestérolémie.L’homocystéine pourrait également être un facteur de risque modifiable de maladie cardiovasculaire. En effet, dès 1969, après la mise en évidence de lésions athéromateuses avancées lors d’autopsie de sujets atteints d’homocystinurie, McCully émit l’hypothèse que l’homocystéine était une cause d’athérosclérose.Depuis, de nombreuses études, expérimentales et observationnelles, ont établi que l’homocystéine augmente d’une part le stress oxydatif, la dysfonction endothéliale et l’activité procoagulante, et d’autre part le risque cardiovasculaire.L’homocystéinémie peut être normalisée de manière simple grâce à une supplémentation vitaminique du groupe B. Toutefois à l’heure actuelle, il n’existe pas de preuve tangible que la baisse du niveau d’homocystéine par une thérapie vitaminique soit associée à une baisse du risque cardiovasculaire.

L’homocystéine et les vitamines du groupe B

L’homocystéine est un acide aminé soufré à la croisée de voies métaboliques. Son métabolisme est complexe (figure 1). L’homocystéine est exclusivement formée par déméthylation de la méthionine et éliminée à travers l’une des deux voies vitamine-dépendantes, en plus d’une troisième, non vitamine-dépendante, exclusivement hépatique. Par la voie de reméthylation, vitamine B12-dépendante, la méthionine synthase catalyse la conversion de l’homocystéine en méthionine en présence du donneur de groupement méthyl : le N-5-méthyltétrahydrofolate. L’homocystéine peut également emprunter la voie de transsulfuration, pour former, avec la sérine, la cystathionine par l’action de l’enzyme vitamine B6-dépendante : la cystathionine bêta synthase [1].

Il existe donc des relations étroites entre homocystéine et vitamines B6, B12 et acide folique.

Au niveau plasmatique, les taux d’homocystéine varient de manière opposée aux concentrations en vitamines B6, acide folique et B12.

C’est grâce à cette spécificité que l’homocystéine suscite autant d’intérêt en termes de prévention cardiovasculaire. En effet, il est actuellement largement démontré que la supplémentation en acide folique et autres vitamines du groupe B permet d’abaisser le niveau d’homocystéine de manière significative (> 25%) [2].

Il est à noter que, chez le sujet âgé, la supplémentation en acide folique doit systématiquement être associée à de la vitamine B12, car il est démontré que de fortes doses d’acide folique peuvent entraîner une détérioration des fonctions cognitives, en masquant une carence en vitamine B12.

Homocystinurie

L’homocystinurie, maladie génétique liée au déficit en cystathionine bêta synthase, est la pathologie ayant permis de suspecter l’association homocystéine-maladies vasculaires. En effet, les sujets homocystinuriques décédaient précocement, porteurs d’une athérosclérose avancée, tout en ayant des taux plasmatiques d’homocystéine à plus de dix fois la limite supérieure de la normale (> 100 mmol/L pour une normale entre 3 et 13 mmol/L).

McCully a été le premier à suggérer qu’une élévation même modérée des taux plasmatiques d’homocystéine puisse augmenter le risque cardiovasculaire [3].

Hyperhomocystéinémie

L’hyperhomocystéinémie modérée est bien différente du cas de l’homocystinurie. Elle est fréquente, multifactorielle et d’origine mal élucidée.

– Piste génétique : un polymorphisme commun existe dans le gène codant pour le domaine catalytique de l’enzyme MTHFR, substituant, en position 677, un T à un C (« substitution 677TT »). Au niveau moléculaire, cela entraîne une substitution d’alanine par de la valine. Cette simple modification d’un acide aminé entraîne un défaut de « liaison folate » et une activité réduite de l’enzyme MTHFR. Entre 10 et 12 % de la population caucasienne d’origine nord-européenne est porteuse de ce génotype 677TT, et présente des niveaux d’homocystéine supérieurs en moyenne de 25 % à la population porteuse du génotype 677CC [4].

– Carence en folates : elle est fréquente (16 à 22 % de la population générale aux États-Unis avant 1998, année de mise en place d’une supplémentation systématique des farines alimentaires en acide folique) et elle entraîne une élévation des taux d’homocystéine plasmatique [5].

– Carence en vitamine B12 : elle concerne essentiellement le sujet âgé (5 % des personnes âgées de 65 ans, 20 % des plus de 80 ans), et devient de fait plus déterminante du niveau d’homocystéine plasmatique que l’acide folique chez le sujet âgé [6].

Anomalies vasculaires imputables à l’homocystéine : analyse expérimentale

Les études expérimentales ont permis de mettre en évidence que l’hyperhomocystéinémie induisait une prolifération de cellules musculaires lisses, une dysfonction endothéliale, une synthèse de collagène avec destruction du composant élastique du mur artériel, une peroxydation lipidique, une inflammation vasculaire et enfin une élévation de l’activité procoagulante [1].

Ces études ont cependant été menées avec des concentrations extrêmement élevées d’homocystéine, dans l’hypothèse que les conséquences seraient les mêmes en cas d’hyperhomocystéinémie modérée mais maintenue de nombreuses années.

Homocystéine et risque vasculaire : analyse épidémiologique

Depuis 30 ans, de très nombreuses études cliniques tant rétrospectives que prospectives ont retrouvé une relation entre l’homocystéine et les maladies cardiovasculaires. L’hyperhomocystéinémie pourrait être un facteur de risque quantitatif et indépendant pour la survenue d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral [7], de démence [8] et de maladie thromboembolique veineuse [9].

Concernant le risque cardiovasculaire, la dernière méta-analyse en date, issue d’études d’observation, montrait qu’une réduction de 25 % de l’homocystéine plasmatique est associée à une réduction du risque cardiovasculaire de 11 % et du risque cérébrovasculaire de 19 % [10].

Cependant, le rôle de l’homocystéine en tant que facteur de risque cardiovasculaire causal reste controversé. En effet, l’existence de facteurs confondants reste possible : l’homocystéine pourrait n’être que le marqueur d’une athérosclérose infraclinique, ou la conséquence d’autres facteurs, liés eux de façon causale au risque cardiovasculaire. Les études prospectives réalisées dans des populations à risque cardiovasculaire élevé retrouvent plus fréquemment une relation positive entre homocystéine plasmatique et niveau de risque cardiovasculaire que celles s’intéressant aux populations à risque plus faible. De plus, les études ayant inclus dans leur analyse un ajustement sur les facteurs potentiellement confondants tendent à rapporter des niveaux plus faibles de risque cardiovasculaire liés aux taux élevés d’homocystéine [11].

Concernant les fonctions cognitives, une étude portant sur 1 092 patients de la population de Framingham sans altération intellectuelle, suivis pendant 8 ans, a permis de mettre en évidence qu’un niveau élevé d’homocystéine (> 14 mmol/L) entraînait un risque doublé de démence par rapport à un niveau normal d’homocystéine [12]. De plus, les personnes atteintes de maladie d’Alzheimer présenteraient des taux d’homocystéine en moyenne plus élevés que les personnes issues d’une population de référence du même âge [13].

Concernant la maladie thromboembolique veineuse, une méta-analyse récente [9] a retrouvé, à partir de 24 études rétrospectives et 3 études prospectives, une élévation du risque de thrombose veineuse de 60 % (études rétrospectives) et de 27 % (études prospectives) pour une augmentation du taux plasmatique d’homocystéine de 5 mmol/L. Cette même méta-analyse s’est également intéressée à la relation génotype MTHFR677TT-thrombose veineuse, et a mis en évidence une élévation du risque de thrombose veineuse de 20 % chez les patients porteurs de ce génotype par rapport aux patients porteurs du génotype MTHFR677CC. Cette dernière donnée élève donc le niveau de preuve incriminant l’homocystéine comme facteur causal de maladie thromboembolique veineuse.

Homocystéine et risque vasculaire : essais d’intervention

Risque cardiovasculaire et cérébrovasculaire

Si l’homocystéine était un facteur de risque cardiovasculaire causal, la supplémentation en acide folique et/ou vitamines B6 et B12 réduirait le risque cardiovasculaire.

Pendant de nombreuses années, sans toutefois prouver un tel bénéfice, plusieurs études tendaient à rapporter un effet d’une supplémentation sur la progression de l’athérosclérose, voire sur les événements cardiovasculaires dans le cadre d’une prévention secondaire. En 2002, un essai thérapeutique randomisé incluant 553 patients coronariens ayant bénéficié d’une angioplastie, testant une association de vitamines B9, B6 et B12 versus placebo avait retrouvé une différence significative (réduction relative du risque de 32 %) en faveur du groupe traitement actif concernant le critère principal de jugement (critère composite associant décès, infarctus du myocarde non fatal, nouvelle revascularisation coronaire) [14]. L’étude VISP, réalisée en 2004 chez 3 680 patients ayant présenté un infarctus cérébral, cherchait à explorer l’effet d’une baisse de l’homocystéine (par une supplémentation avec de fortes doses de vitamines du groupe B) sur la récidive d’un accident cérébro-vasculaire. Aucun bénéfice n’avait été observé après 2 ans de traitement.

Deux essais d’intervention viennent d’être publiés, dont les résultats tendent à discréditer l’hypothèse de la réversibilité du risque cardiovasculaire grâce à la baisse de l’homocystéinémie via une supplémentation vitaminique.

L’étude HOPE 2 [15] a inclus 5 522 patients âgés de plus de 55 ans présentant un antécédent personnel de maladie vasculaire et/ou un diabète. Le niveau d’homocystéine initial n’était pas pris en compte dans les critères d’inclusion. Les patients ont été randomisés et la moitié a reçu une association de vitamines du groupe B (2,5 mg/j d’acide folique + 1 mg/j de vitamine B12 + 50 mg/j de vitamine B6), l’autre moitié recevant un placebo, ce pendant une durée moyenne de 5 ans. Le critère principal de jugement était un critère composite associant décès de cause cardiovasculaire, infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral.

Le traitement vitaminique a permis de faire baisser l’homocystéinémie de 2,4 mmol/L en moyenne dans le groupe traitement actif, alors que dans le groupe placebo l’homocystéinémie a augmenté de 0,8 mmol/L en moyenne.

Aucune différence significative n’a été mise en évidence entre les deux groupes puisque 18,8 % des patients du groupe traitement actif, versus 19,8 % des patients du groupe placebo, ont eu un événement cardiovasculaire entrant dans le critère principal de jugement (p = 0,41). Lorsque les auteurs analysent isolément chaque élément du critère principal de jugement, il existe une différence concernant les accidents vasculaires cérébraux avec une réduction de 25 % dans le groupe traitement actif versus placebo. Par ailleurs, sur les critères secondaires de jugement, la seule différence significative observée concerne les hospitalisations pour angor instable, mais elle est en défaveur du groupe traitement actif.

Il existe différentes explications à ces résultats : manque de puissance de l’étude du fait que 70 % des inclusions ont été faites dans des pays enrichissant la farine en acide folique, ajustement incomplet sur les facteurs confondants potentiels et enfin absence d’effet de la supplémentation vitaminique qui semble malheureusement être l’explication la plus probable.

L’étude NORVIT [16], étude multicentrique norvégienne, a inclus 3 749 patients en postinfarctus du myocarde immédiat (< 7 jours). Ces patients ont été randomisés en quatre groupes : groupe supplémentation triple (acide folique : 0,8 mg/j + vitamine B12 : 0,4 mg/j + vitamine B6 : 40 mg/j), groupe supplémentation double (acide folique : 0,8 mg/j + vitamine B12 : 0,4 mg/j), groupe supplémentation simple (vitamine B6 : 40 mg/j), groupe placebo. Le critère principal de jugement était un critère composite associant récidive d’infarctus du myocarde, infarctus cérébral, et mort subite d’origine coronarienne, sur une durée de suivi de 36 mois en moyenne. L’homocystéine plasmatique était abaissée de 27 % dans les branches supplémentation double et triple sans effet sur le critère principal de jugement (RR = 1,08 ; p = 0,31). La supplémentation en vitamine B6 (branche supplémentation simple) n’était pas associée à une réduction du risque (RR = 1,14 ; p = 0,09). Dans le groupe supplémentation triple, il existait une tendance à un risque cardiovasculaire accru (RR = 1,22 ; p = 0,05). De même, sur le plan des critères secondaires de jugement, les groupes supplémentation simple (vitamine B6) et supplémentation triple étaient associés à une élévation du risque d’infarctus du myocarde (augmentation de risque de 17 % [p = 0,05] d’infarctus du myocarde pour la supplémentation simple et de 30 % [p = 0,05] d’infarctus du myocarde non fatal pour la supplémentation triple). Cependant, ces associations pourraient être fortuites compte tenu de la puissance relativement faible et de l’augmentation modérée du risque. Néanmoins, l’hypothèse d’un bénéfice éventuel perd du terrain après l’analyse des résultats de cette étude. Le niveau d’homocystéine initial était prédicteur de la survenue des événements compris dans le critère principal de jugement (une augmentation de 3 mmol/L du niveau initial d’homocystéine entraînant un risque relatif de 1,05 [p = 0,01]).

Une hypothèse avancée par les auteurs pouvant expliquer cette absence de bénéfice de la baisse du niveau d’homocystéine par supplémentation vitaminique sur les événements cardiovasculaires précités serait un effet potentiellement athérogène de la supplémentation vitaminique. En effet, l’acide folique pourrait être un facteur de dysfonction endothéliale et de prolifération cellulaire, indépendamment de l’homocystéine [16]. De même, la vitamine B6 est impliquée dans de nombreuses réactions enzymatiques et fonctions biologiques (dont la croissance cellulaire, et le métabolisme du cholestérol), et pourrait inhiber l’angiogenèse à fortes doses.

Au total, l’étude NORVIT démontre l’absence d’effet bénéfique de la supplémentation vitaminique dans le post-infarctus sur les événements cardiovasculaires. Un effet inverse, délétère, de ce traitement pourrait même être possible.

Autant la méthodologie que l’observance des patients dans les études HOPE 2 et NORVIT étaient satisfaisants.

Le résultat de l’étude WAFACS (Women’s Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study) a été présenté à l’AHA 2006 [17]. Cette étude, incluant 5 442 femmes d’au moins 40 ans présentant un antécédent cardiovasculaire ou au moins 3 facteurs de risque, cherchait à mettre en évidence un bénéfice d’une supplémentation triple (acide folique : 2,5 mg/j + vitamine B6 : 50 mg/j + vitamine B12 : 1 mg/j) versus placebo dans la survenue de décès cardiovasculaire, AVC, infarctus et revascularisation. Le suivi moyen a été de 7,29 ans. Aucun bénéfice de la supplémentation n’a été mis en évidence en termes d’événements cardiovasculaires précités.

Démence

De manière concomitante est parue une étude concernant la prévention du déclin cognitif [18]. Cette étude néo-zélandaise a inclus 276 patients âgés d’au moins 65 ans, sans pathologie particulière, ayant un niveau d’homocystéine plasmatique ≥13 mmol/L.

Ces patients ont été randomisés ; la moitié a reçu une polyvitaminothérapie comportant acide folique (1 mg/j), vitamine B12 (0,5 mg/j) et vitamine B6 (10 mg/j), l’autre moitié recevant un placebo. La durée de l’étude était de 2 ans. Des tests cognitifs ont été réalisés initialement, à 1 an, et à la fin de l’étude. Un ajustement a été réalisé concernant les valeurs de base, le sexe et le niveau d’éducation. Malgré une baisse moyenne de 4,36 mmol/L du niveau d’homocystéine plasmatique dans le groupe supplémentation, aucune différence n’a été observée entre les deux groupes concernant les scores des tests cognitifs. Cependant, cette étude n’avait probablement pas la puissance nécessaire pour confirmer ou infirmer l’hypothèse d’une démence liée à l’homocystéine (nombre limité de patients, durée d’étude courte, absence d’altération des fonctions cognitives dans le groupe contrôle à l’issue de l’étude).

Cas particulier de l’insuffisance rénale chronique

Les patients insuffisants rénaux chroniques présentent une hyperhomocystéinémie dans 85 % des cas, à la fois par diminution de l’excrétion rénale d’homocystéine et par altération de son métabolisme. Ils présentent également un risque cardiovasculaire accru avec un taux de mortalité lié aux événements cardiovasculaires dix à vingt fois supérieur à la population générale.

L’étude ASFAST [19], publiée en 2005, avait pour but d’établir un effet bénéfique d’une supplémentation par de fortes doses d’acide folique sur la progression de l’athérosclérose et les événements cardiovasculaires dans une population d’insuffisants rénaux chroniques. Trois cent quinze sujets âgés de plus de 18 ans, ayant une clairance de la créatinine < 25 mL/min, dialysés ou en attente de dialyse ont été inclus.

Ils ont été randomisés en deux groupes : groupe supplémentation par 15 mg/j d’acide folique et groupe placebo. La progression de l’athérosclérose était quantifiée par la mesure de l’épaisseur intima média (EIM) carotidienne. Les événements cardiovasculaires comptabilisés comportaient infarctus du myocarde, infarctus cérébral et décès de cause cardiovasculaire. Les critères secondaires comprenaient : tout événement cardiovasculaire, modification de la vitesse de propagation de l’onde de pouls, compliance artérielle périphérique. La durée du suivi était de 5 ans. La supplémentation vitaminique a permis de réduire les taux plasmatiques d’homocystéine de 19 % en moyenne. Il n’y a pas eu de différence significative entre le groupe traitement actif et le groupe placebo tant au niveau du critère principal qu’au niveau des critères secondaires. Il n’a pas non plus été retrouvé de corrélation entre l’EIM initiale et le niveau basal d’homocystéinémie.

Plusieurs explications possibles aux résultats négatifs de cette étude sont avancées par les auteurs : absence de relation entre l’homocystéine et la progression de l’atteinte cardiovasculaire chez les patients insuffisants rénaux chroniques, diminution insuffisante des valeurs plasmatiques d’homocystéine dans le groupe traitement actif (seuls 10,9 % des patients avaient une homocystéinémie normalisée après traitement), dose et/ou durée du traitement insuffisants, puissance insuffisante de l’étude a fortiori lorsqu’on constate le nombre élevé de patients exclus secondairement de l’étude (transplantation, supplémentation folique indépendante).

Cette étude permettait cependant d’éliminer une réduction de risque de plus de 34 % dans le groupe traitement actif versus placebo.

Risque thromboembolique veineux

L’étude VITRO [20] parue en 2006 est à notre connaissance la première étude randomisée explorant l’effet de la supplémentation vitaminique B dans la prévention secondaire de la maladie thromboembolique veineuse chez les patients porteurs d’une hyperhomocystéinémie. Cette étude a inclus 701 patients entre 20 et 80 ans ayant eu un épisode de thrombose veineuse ou embolie pulmonaire sans étiologie retrouvée : 360 étaient hyperhomocystéinémiques (homocystéine plasmatique > 75^e percentile d’une population de référence) et 341 avaient une homocystéine considérée normale (homocystéine plasmatique < 75^e percentile de la même population de référence). Ces 701 patients ont été randomisés en deux groupes : groupe traitement actif (supplémentation par acide folique [5 mg/j] + vitamine B6 [50 mg/j] + vitamine B12 [0,4 mg/j]) et groupe placebo. La durée du suivi était de 2,5 ans. Le critère principal de jugement était la récidive thromboembolique veineuse (thrombose veineuse ou embolie pulmonaire). À la fin de l’étude, le nombre de récurrences était de 54/1 000 années dans le groupe traitement actif et de 64/1 000 années dans le groupe placebo, c’est-à-dire une absence de différence significative, et ce quel que soit le sous-groupe étudié. Cependant, une réduction du taux d’homocystéine de plus de 50 % grâce au traitement actif montrait une tendance à un bénéfice sur la survenue d’une récidive thromboembolique (RR = 0,43, IC 95 % = 0,15-1,24). Cette relation dose-réponse renforce l’idée que l’étude VITRO ne permet pas d’exclure un effet de la supplémentation vitaminique sur la récidive thromboembolique. D’autres études devraient permettre de renforcer ou infirmer cette hypothèse.

Homocystéine : faut-il traiter ?

Dans le cas de l’homocystinurie, l’intérêt du traitement par supplémentation vitaminique est clairement démontré ; elle doit donc être prescrite de manière indiscutable.

Dans les autres cas, quels que soient le niveau de base d’homocystéinémie et le contexte clinique, aucune étude n’a prouvé de manière fiable, à ce jour, que la supplémentation vitaminique avait un effet bénéfique en termes de risque cardiovasculaire. En conséquence, nous ne recommandons pas de supplémentation vitaminique B à l’heure actuelle en dehors du cas particulier de l’homocystinurie.

Conclusion

La relation homocystéine-événements cardiovasculaires est clairement démontrée. La causalité directe de l’hyperhomocystéinémie dans la survenue de ces événements a longtemps été suspectée. L’hypothèse qu’une supplémentation vitaminique du groupe B, en permettant d’abaisser les taux plasmatiques d’homocystéine, pourrait diminuer le risque cardiovasculaire, bien qu’elle n’ait jamais été démontrée de manière probante ces dernières années, restait attirante. Malheureusement, plusieurs études récentes, s’intéressant tant au risque artériel que veineux, viennent « challenger » cette hypothèse. En effet, malgré la baisse effective de l’homocystéine plasmatique par la supplémentation vitaminique, aucun effet positif n’a été retrouvé en termes d’événements cardiovasculaires.

À l’heure actuelle, il semble difficile de délaisser complètement la piste de l’homocystéine. En effet, il existe probablement d’autres raisons expliquant l’absence d’efficacité de la vitaminothérapie dans l’hyperhomocystéinémie : la relation acide folique-homocystéine-athérosclérose est vraisemblablement plus complexe sur le plan métabolique qu’il n’avait été initialement pensé. La tentative de réduction de l’homocystéinémie par d’autres voies (métabolisation hépatique ou excrétion urinaire) permettra peut-être de prouver enfin l’intérêt de la diminution de l’homocystéinémie en pratique clinique.

Références

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