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Paludisme cérébral et épilepsie : synthèse de deux études épidémiologiques en Afrique subsaharienne

Epilepsies. Volume 18, Numéro 4, 193-7, Octobre, Novembre, Décembre 2006, Article original

DOI : 10.1684/epi.2006.0045

Résumé

Summary

Auteur(s) : EB Ngoungou, O Dulac, M Druet-Cabanac, M Kombila, O Doumbo, PM Preux , Institut d’Épidémiologie Neurologique et de Neurologie tropicale (EA 3174), Faculté de Médecine, Université de Limoges, 2, rue du Docteur-Marcland, 87025 Limoges Cedex, France, Département de Parasitologie-Mycologie et Médecine Tropicale, Faculté de Médecine, Université des Sciences de la Santé, Libreville, Gabon, Département de Neuropédiatrie, Hôpital Necker, APHP ; Université René Descartes ; Inserm U663, Paris, France, Malaria Research and Training Center, Département d’Épidémiologie des Affections Parasitaires, Faculté de Médecine, Pharmacie et d’Odonto-Stomatologie, Université du Mali, Bamako, Mali.

Résumé : Le neuropaludisme ou paludisme cérébral (PC) est une cause de survenue d’épilepsie en zone tropicale. Deux récentes approches épidémiologiques complémentaires ont été réalisées en Afrique subsaharienne, au Mali et au Gabon, dans l’objectif de quantifier le lien entre ces deux affections. La première approche, exposés/non exposés, a été réalisée à partir d’une cohorte d’enfants maliens suivis au décours d’un accès palustre, parmi lesquels 101 qui avaient eu un PC ont été comparés à 222 autres ayant eu un paludisme non cérébral (PNC). Le risque de développer l’épilepsie était plus élevé dans le premier groupe par rapport au second : RR _a \= 14,3 [IC _95 % : 1,6-132,0], p \= 0,01. La seconde approche, cas-témoins appariés, a été réalisée chez des sujets gabonais âgés de 6 mois à 25 ans, suivis dans trois hôpitaux de Libreville avec un recul de 15 ans. Deux cent quatre-vingt-seize épileptiques ont été comparés à 296 non-épileptiques. Le risque de développer l’épilepsie était plus élevé chez les cas avec un antécédent de PC par rapport aux témoins : OR _a \= 3,9 [IC _95 % : 1,7-8,9], p <\; 0,001.Ces travaux confirment le rôle du PC dans la survenue d’épilepsie séquellaire. Toutefois, celui des crises fébriles au cours du PC et les mécanismes physiopathologiques précis impliqués restent à éclaircir.

Mots-clés : paludisme cérébral, épilepsie séquellaire, enquêtes épidémiologiques, Mali, Gabon

ARTICLE

Auteur(s) : EB Ngoungou^1,2, O Dulac³, M Druet-Cabanac¹, M Kombila², O Doumbo⁴, PM Preux¹

¹Institut d’Épidémiologie Neurologique et de Neurologie tropicale (EA 3174), Faculté de Médecine, Université de Limoges, 2, rue du Docteur-Marcland, 87025 Limoges Cedex, France
²Département de Parasitologie-Mycologie et Médecine Tropicale, Faculté de Médecine, Université des Sciences de la Santé, Libreville, Gabon
³Département de Neuropédiatrie, Hôpital Necker, APHP ; Université René Descartes ; Inserm U663, Paris, France
⁴Malaria Research and Training Center, Département d’Épidémiologie des Affections Parasitaires, Faculté de Médecine, Pharmacie et d’Odonto-Stomatologie, Université du Mali, Bamako, Mali

L’atteinte cérébrale au cours du paludisme à Plasmodium falciparum est une encéphalopathie aiguë dont l’issue peut être fatale et qui peut également laisser des séquelles neurologiques polymorphes. Parmi ces séquelles, une hémiplégie/hémiparésie, des troubles de l’élocution, des troubles du comportement, des troubles cognitifs, une cécité ou encore des troubles auditifs sont observés (Collomb et al., 1967 ; Schmutzhard et Gerstenbrand, 1984 ; Bondi, 1992 ; Van Hensbroeck et al., 1997 ; Holding et al., 1999 ; Holding et Snow, 2001). Elles sont parfois multiples chez un même enfant et il est difficile de quantifier le poids réel de chacune (Brewster et al., 1990 ; Carme et al., 1993 ; WHO, 2000). Des études ont permis de montrer la fréquence de certaines de ces séquelles chez les enfants telles que cécité, hémiplégie, en général à la sortie du patient (WHO, 2000). Des études plus récentes rapportent le poids des séquelles cognitives à long terme (Boivin, 2002 ; Carter et al., 2003, 2005a, 2005b).Certaines publications suggèrent une association entre le paludisme à Plasmodium falciparum et la survenue d’une épilepsie (Dumas et al., 1986 ; Senanayake et Roman, 1993 ; Commission ILAE, 1994 ; De Bittencourt et al., 1996 ; Farnarier et al., 1996 ; Preux et al., 2002). En revanche, très peu de travaux ont été réalisés dans le but de l’analyser, jusqu’à une récente étude faite au Kenya par Carter et al., 2004. Celle-ci apporte une première réponse aux différentes questions qui se posent encore : l’atteinte neurologique au cours du paludisme peut-elle aboutir ultérieurement à une épilepsie séquellaire ? Quels seraient les types d’épilepsies rencontrées ? Quels mécanismes physiopathologiques exacts pourraient expliquer un tel lien de cause à effet ? Quelle serait l’importance réelle du paludisme, sur le plan étiologique par rapport aux autres facteurs de risque existant dans les zones où cette parasitose est endémique ? Et quel serait le rôle des crises hyperthermiques, fréquentes au cours du paludisme, par rapport au paludisme cérébral stricto sensu (défini par un coma profond) ?Afin d’apporter quelques éléments de réponses à ces différentes interrogations, nous avons mené deux études épidémiologiques à l’Institut d’Épidémiologie Neurologique et de Neurologie Tropicale de Limoges. L’objectif principal de ces travaux était de quantifier par deux approches épidémiologiques différentes, mais complémentaires, le lien entre ces deux pathologies dans deux pays d’endémicité palustre, le Mali et le Gabon.

Méthodologies

Enquête longitudinale au Mali

Cette enquête publiée par Ngoungou et al. (2006a), a bénéficié de l’existence d’une cohorte de 688 enfants âgés de 6 mois à 14 ans inclus chaque année en période de transmission palustre et suivis depuis 1999. Cette cohorte, constituée dans le cadre de l’étude des aspects immunogénétiques et physiopathologiques du paludisme grave et compliqué, est gérée par les équipes du Département d’Épidémiologie des Affections parasitaires - Malaria Research and Training Center (DEAP/MRTC) dans les villes de Bamako et de Bandiagara. Dans cette cohorte, l’inclusion des enfants avec paludisme grave et compliqué ou paludisme simple répondait aux critères de l’OMS (Warrell et al., 1990). L’hospitalisation des cas de paludisme grave et compliqué était réalisée en pédiatrie à l’hôpital Gabriel Touré de Bamako et au Centre de santé communautaire (CSCOM) de Bandiagara. Les patients avec un paludisme simple étaient également vus dans ces deux établissements. Une procédure de suivi était ensuite mise en place à la sortie de chaque patient pour l’ensemble des enfants inclus dans ces études.

À partir de cette population de 688 enfants, une enquête exposés/non exposés a été réalisée afin d’étudier le lien entre paludisme cérébral et épilepsie. Les enfants inclus dans cette enquête étaient des enfants ayant eu un PC pour le groupe des exposés et d’enfants ayant eu une autre forme clinique palustre ou paludisme non cérébral (PNC) pour le groupe des non-exposés. L’interrogatoire des parents et/ou des enfants et la confirmation de l’épilepsie étaient effectués par un neuropédiatre.

Enquête rétrospective au Gabon

Une étude rétrospective cas-témoins appariés sur l’âge et l’année d’hospitalisation a été réalisée à Libreville au Gabon (Ngoungou et al., 2006b). Cette étude a été conduite de décembre 2003 à juin 2004 sur dossiers hospitaliers et interrogatoires dans les services de Neurologie, de Pédiatrie et de Neurochirurgie de trois établissements hospitaliers (Centre hospitalier de Libreville (CHL), Fondation Jeanne Ebori (FJE), Hôpital pédiatrique d’Owendo (HPO). La population d’étude était constituée de patients âgés de 6 mois à 25 ans admis entre le 1^er janvier 1990 et le 31 mai 2004 dans l’un des trois services concernés. Les cas étaient des patients atteints d’épilepsie et ayant été hospitalisés au sein des trois services concernés et confirmés par un neurologue. Les témoins étaient des patients indemnes d’épilepsie et de pathologies neurologiques, et ayant été admis dans les mêmes établissements hospitaliers pour une autre affection que le paludisme.

Les interrogatoires dans les deux études étaient réalisés à l’aide du questionnaire d’investigation de l’épilepsie en zone tropicale (Preux et al., 2000) élaboré à l’Institut d’Épidémiologie Neurologique et de Neurologie Tropicale à Limoges en France.

Définition de l’épilepsie et de l’exposition principale

L’épilepsie, pour l’ensemble de ces deux études, était définie selon la définition épidémiologique de la Ligue internationale contre l’épilepsie (Commission ILAE, 1993) : récurrence d’au moins 2 crises épileptiques non provoquées survenant dans un laps de temps de plus de 24 heures.

L’exposition principale était le PC stricto sensu défini par un coma profond (BSC < 3), avec une parasitémie à P. falciparum sans autre cause expliquant le coma. Dans l’étude cas-témoins, les antécédents de convulsions définies par des crises convulsives au cours du paludisme à P. falciparum (avec ou sans coma), sans autre cause, et constatées par le médecin, étaient aussi recherchées.

Résultats

Enquête longitudinale au Mali

Au total, 323 enfants pour lesquels des informations complètes ont été obtenues après la phase de dépistage ont été inclus dans cette étude (101 exposés au PC et 222 non exposés). La moyenne d’âge était de 4,1 ans (± 3,0) et le suivi moyen de l’ensemble des enfants était de plus de 2 ans au moment de cette étude. Cinquante-quatre (16,7 %) enfants ont été retenus comme cas suspects d’épilepsie après la phase de dépistage et l’épilepsie n’a été confirmée que chez 7 enfants pour l’ensemble des deux groupes (6 dans le groupe des exposés au PC et 1 dans le groupe des non-exposés). Pour 6 enfants seulement, dont 5 dans le groupe PC et 1 dans le groupe PNC, la survenue de l’épilepsie était en relation probable avec le paludisme, en l’absence d’antécédent personnel d’affection neurologique ou familial d’épilepsie. Pour le septième, inclu dans le groupe PC, l’interrogatoire a révélé des antécédents de méningite purulente à l’âge de 4 mois avec séquelles neurologiques sous forme d’une hémiplégie gauche prédominant au membre supérieur. Il n’a pas été retenu comme cas d’épilepsie en relation avec le PC dans cette étude. Ainsi, l’incidence annuelle était de 17 nouveaux cas pour 1 000 enfants dans le groupe PC versus 1,8 nouveau cas pour 1 000 enfants dans le groupe PNC, ceci traduisant un risque relatif de 9,4 [IC_95 % : 1,3-80,3]. Ce risque ajusté sur l’âge et la période de suivi par analyse multivariée, était de 14,3 [IC_95 % : 1,6-132,0] ; p = 0,01.

Enquête rétrospective au Gabon

Au total, 592 sujets (296 cas atteints d’épilepsie et 296 témoins non épileptiques) dont les dossiers étaient complets ont été inclus. Il n’existait pas de différence entre les cas et les témoins suivant les critères d’appariement (âge et année d’hospitalisation). Sur les 296 patients atteints d’épilepsie, la moyenne d’âge était de 11,4 (± 6,3) ans. La majorité des patients (95,6 %) résidait à Libreville et ses environs. L’épilepsie était généralisée chez 213 (72 %) et focale chez 83 (28 %). Un antécédent de PC était retrouvé chez 36 patients (26 cas et 10 témoins). L’odds ratio apparié brut était 3,4 [IC_95 % : 1,6-7,4], p = 0,002. L’analyse par régression logistique donnait un odds ratio ajusté de 3,9 [IC_95 % : 1,7-8,9] ; p = 0,001. D’autres facteurs de risque tels que les antécédents familiaux d’épilepsie et les crises fébriles hors PC étaient également significatifs dans cette étude.

Discussion

De nombreux facteurs de risque peuvent expliquer la survenue d’une épilepsie. En zone tropicale, certaines parasitoses à tropisme cérébral jouent un rôle non négligeable dans la survenue de cette affection.

Le paludisme : facteur de risque d’épilepsie ?

Les résultats de ces deux études, réalisées à l’aide de deux approches épidémiologiques différentes mais complémentaires, au Mali et au Gabon, retrouvent une relation entre le PC et l’épilepsie. Ces résultats corroborent les hypothèses émises par plusieurs auteurs (Dumas et al., 1986 ; Senanayake et Roman, 1993 ; Commission ILAE, 1994 ; De Bittencourt et al., 1996, Farnarier et al., 1996 ; Preux et al., 2002) et les résultats d’une autre étude au Kenya (Carter et al., 2004). Dans cette dernière, les auteurs constataient que chez des enfants âgés de 6 à 9 ans la prévalence de l’épilepsie est plus élevée chez les enfants avec un antécédent de PC stricto sensu (9,2%) ou avec des antécédents de convulsions dues au paludisme (11,5 %). De plus, il existait un risque élevé de développer une épilepsie séquellaire au décours d’un PC [OR : 4,4 ; IC _95 % : 1,4-13,7] ou de convulsions dues au paludisme [OR : 6,1 ; IC _95 % : 2,0-18,3] par rapport aux enfants n’ayant pas eu de paludisme (2,2 %). Toutefois, aucune différence significative n’existait entre le PC et les convulsions dues au paludisme (p = 0,5). Le type de crises rencontrées était essentiellement des crises généralisées tonico-cloniques pour 42 % des cas, focales secondairement généralisées pour 16 % des cas et 21 % des enfants avaient les deux types de crises. La fréquence de ces crises était variable, de une à plusieurs par mois à plus d’une par semaine.

Notre première approche épidémiologique repose sur une enquête prospective (exposés/non exposés) au sein d’une cohorte d’enfants maliens âgés de six mois à 14 ans suivis après un épisode de paludisme grave ou simple. L’existence d’un suivi régulier de ces enfants, depuis plusieurs années, au décours d’un accès palustre grave était un élément déterminant pour évaluer les cas incidents d’épilepsie séquellaire et le devenir neurologique à long terme. La présence d’un neuropédiatre qui a pratiqué un interrogatoire approfondi des parents et l’examen clinique neurologique a permis de différencier les épileptiques parmi les cas suspectés lors du dépistage. Toutefois, la courte durée de suivi (en moyenne 2,6 ans) pourrait expliquer le faible nombre de cas d’épilepsie confirmée et de ce fait le large intervalle de confiance ne permettant pas une estimation précise de l’association. Il aurait fallu réaliser cette étude avec un autre groupe de non-exposés constitué d’enfants n’ayant pas de paludisme. Ceci aurait permis de mieux quantifier le risque de survenue d’épilepsie entre les différentes formes de paludisme et l’absence de paludisme. Nous avons donc trouvé chez 5 enfants un possible lien entre le PC et l’épilepsie séquellaire. Une incidence élevée d’épilepsie a été observée dans le groupe d’enfants avec PC. Par contre, l’incidence dans le groupe PNC était semblable à celle que l’on retrouve dans les études de population générale en Afrique subsaharienne (Preux et Druet-Cabanac, 2005).

Notre deuxième approche épidémiologique, réalisée au Gabon est une étude rétrospective, cas-témoins appariés. Elle a porté sur des sujets âgés de 6 mois à 25 ans. Elle reposait sur une analyse des dossiers hospitaliers exploitables et un interrogatoire des parents et/ou des patients.

Nous avons pu mettre en évidence l’existence d’un lien entre le PC et l’épilepsie séquellaire. Certains critères de causalité sont démontrés : reproductibilité de l’association entre paludisme cérébral et épilepsie séquellaire dans les 2 études (exposés/non-exposés et cas-témoins), dans deux pays à faciès épidémiologique palustre différent, corroborant les résultats de Carter et al. 2004 réalisés au Kenya ; importance de l’association (RR = 14,3 au Mali et OR = 3,9 au Gabon) ; séquence temporelle vérifiée dans l’étude exposés/non exposés au Mali ; plausibilité biologique par les mécanismes physiopathologiques (séquestration et modifications métaboliques locales entraînant des lésions cérébrales). La spécificité ne peut être démontrée car l’épilepsie est une maladie multifactorielle.

Les mécanismes physiopathologiques en faveur d’une épilepsie

La constatation d’un taux élevé d’épilepsie chez les enfants ayant eu un PC à P. falciparum soulève des hypothèses. Certains mécanismes pourraient correspondre à ceux mis en cause dans la survenue des autres séquelles neurologiques que nous abordons en fin de discussion. En effet, bien que la neuropathologie du PC à P. falciparum ait été discutée dans certaines études (Toro et Roman, 1978 ; Turner, 1997 ; Newton et Krishna, 1998) qui suggèrent que plusieurs processus pathogènes pourraient être impliqués, les mécanismes à l’origine du PC restent encore mal connus. Par exemple, un modèle physiopathologique expliquant la réversibilité du coma au cours de la maladie n’existe pas, à notre connaissance, bien qu’une étude récente semble impliquer le précurseur de la protéine ®-amyloïde (Medana et al., 2002).

Parmi les lésions cérébrales décrites sont notées une vasculopathie grave, des hémorragies généralisées, des réactions astrogliales (granulome paludéen de Durck) (Toro et Roman, 1978). Un autre mécanisme probable est l’ischémie (Newton et Krishna, 1998). En effet, il est suggéré que la séquestration des hématies parasitées contribue à la pathogénie du PC par hypoxie, entraînant par la suite une ischémie (Newton et Krishna, 1998 ; Newton et al., 2000). Des lésions ischémiques ont été détectées en IRM chez des adultes avec PC (Looareesuwan et al., 1995 ; Cordoliani et al., 1998). Toutes ces lésions pourraient être de potentiels foyers épileptogènes chez les survivants.

Des effets neurotoxiques (Dobbie et al., 2000 ; Medana et al., 2002) et immunologiques à travers les anticorps anti-canaux calciques (Lang et al., 2005) sont impliqués dans la neuropathologie du PC. L’intervention de facteurs génétiques a également été mentionnée (Versteeg et al., 2003), notamment pour les crises convulsives. Néanmoins, les auteurs ne concluent pas en faveur d’une prédisposition génétique à faire des convulsions ou à des facteurs exogènes dus au paludisme.

Conclusion

De ces différentes études épidémiologiques, il ressort que l’épilepsie semble être une complication fréquente dans les régions où Plasmodium falciparum sévit. Il serait important de réaliser d’autres études afin de mieux quantifier la part des convulsions dues au paludisme cérébral par rapport au paludisme cérébral stricto sensu dans la survenue de l’épilepsie séquellaire. Un suivi des survivants du paludisme cérébral permettrait une rapide prise en charge médicale de certaines de ces épilepsies dans un contexte tropical où l’épilepsie est encore mal acceptée et le patient stigmatisé.

Remerciements

Ces études ont été soutenues par « Impact Malaria » des laboratoires Sanofi-Aventis (étude du Mali), la Ligue française contre l’épilepsie (Bourse laboratoire Novartis-Pharma- étude du Gabon) et l’Agence universitaire de la francophonie. Elles ont bénéficié d’une bourse d’étude du Gabon, d’une bourse « Bonus qualité de recherche » de l’université de Limoges, d’un soutien du Conseil régional du Limousin et de l’appui logistique sur le terrain du Malaria Research and Training Center/Département d’Épidémiologie des Affections parasitaires de l’université de Bamako au Mali et du Département de Parasitologie-Mycologie et Médecine tropicale de la faculté de Médecine de l’université des Sciences de la santé de Libreville au Gabon.

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