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Chirurgie des tumeurs stromales gastro-intestinales aux stades localisé et métastatique

Bulletin du Cancer. Volume 93, 167-72, Numéro hors-série, Avril 2006, Synthèse

Résumé

Summary

Auteur(s) : Delphine Rouquie, Sylvie Bonvalot , Département de chirurgie, Institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif, Service de chirurgie viscérale et vasculaire, Hôpital du Val-de-Grâce, Paris.

Résumé : La prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) a été récemment modifiée par le développement des thérapeutiques ciblées, notamment l’imatinib. Le traitement de première intention des GIST primitives localisées reste une chirurgie sans effraction tumorale avec des marges saines de sécurité, sans curage lymphatique systématique. Les effractions tumorales altèrent définitivement le pronostic et la cœlioscopie ne doit pas être utilisée en dehors de centres experts dans le cadre d’une procédure évaluée. Le risque métastatique après chirurgie initiale dépend de la taille de la tumeur, du nombre de mitoses et du nombre de rechutes. L’imatinib est en cours d’évaluation en traitement adjuvant après résection d’une GIST de risque intermédiaire ou élevé de malignité. Dans les formes localement évoluées ou métastatiques, un traitement par imatinib doit être entrepris en première intention et la chirurgie rediscutée après 6 mois de traitement. La chirurgie secondaire est indiquée dans plusieurs situations : tumeurs primitives localement étendues rendues réséquables grâce à l’imatinib, re-progressions localisées et pour prévenir des complications liées à la nécrose de la masse tumorale. Dans les autres situations, le bénéfice en termes de survie globale de cette chirurgie secondaire reste à évaluer dans un essai prospectif.

Mots-clés : sarcome, chirurgie, tumeur stromale gastro-intestinale, GIST, imatinib

Illustrations

ARTICLE

Auteur(s) : Delphine Rouquie^1,2, Sylvie Bonvalot¹

¹Département de chirurgie, Institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif
²Service de chirurgie viscérale et vasculaire, Hôpital du Val-de-Grâce, Paris

Le terme de tumeur stromale gastrique, employé pour la première fois par Mazur et Clark en 1983 [1], s’est généralisé à partir de 1993, quand les progrès de l’immunohistochimie et de la biologie moléculaire ont permis de regrouper dans une même famille histologique, appelée tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), des sarcomes viscéraux d’origine digestive ayant en commun l’expression du gène KIT pour 95 % d’entre eux. L’incidence des GIST est de 15 à 20 pour 1 million [2]. L’intérêt actuel suscité par les GIST est lié à la découverte d’une thérapeutique ciblée, l’imatinib, qui inhibe l’activité tyrosine kinase de KIT et de PGFRα mutés activés. En effet, la prise en charge des GIST métastatiques jusque-là particulièrement chimiorésistantes a été révolutionnée par ce traitement. Progressivement, il a été nécessaire de redéfinir la place de la chirurgie dans la prise en charge globale de cette pathologie.

Chirurgie des GIST primitives localisées

Biopsie

Il est recommandé d’effectuer une biopsie avant chirurgie d’exérèse pour tous les sarcomes. Pour les GIST, cependant, les récentes conférences d’experts n’ont pas permis d’aboutir à un consensus concernant la nécessité d’établir un diagnostic préopératoire par une microbiopsie. Celle-ci reste néanmoins recommandée par la plupart des experts [2-5]. Elle peut être effectuée dans le cadre d’une échoendoscopie, par voie percutanée ou chirurgicalement. Les avantages et les risques potentiels de la biopsie doivent être pesés lors d’une réunion multidisciplinaire. Les risques théoriques sont l’essaimage abdominal par voie cœlioscopique et percutanée, ainsi que le risque de rendre non énucléable une tumeur de l’œsophage, en raison de la rupture de la continuité de la muqueuse. Si une biopsie préopératoire est programmée, la procédure doit de préférence être effectuée par une équipe pluridisciplinaire expérimentée car ces tumeurs sont très fragiles et peuvent facilement saigner. En pratique, elle n’est vraiment utile que lorsque l’exérèse d’une toute petite tumeur n’est pas envisagée (par exemple, en raison de l’âge ou de l’état physiologique) et dans le cas d’une tumeur localement évoluée ou d’emblée métastatique afin de définir un traitement néoadjuvant [3].

Principes de la chirurgie d’exérèse

La chirurgie a pour objectif une résection macroscopiquement complète de la tumeur, sans effraction tumorale et avec des marges de sécurité circonférentielles de tissu sain [4-6]. Ces lésions, souvent nécrotiques, sont fragiles et doivent donc être manipulées avec la plus grande précaution. L’ouverture peropératoire de la tumeur, qu’elle soit liée aux manipulations lors de la chirurgie d’exérèse ou qu’elle soit spontanée, entraîne une diminution de la survie qui rejoint celle des patients ayant eu une exérèse incomplète dans certaines études [7]. En cas d’adhérence avec un viscère de voisinage, la sécurité recommande d’en effectuer l’exérèse au lieu de tenter une libération hasardeuse pouvant entraîner une effraction tumorale qui altère définitivement le pronostic [8]. La chirurgie cœlioscopique est donc globalement déconseillée car elle augmente les manipulations tumorales et surtout le risque d’effraction tumorale avec un risque de dissémination péritonéale majeur du fait du pneumopéritoine. Elle peut cependant être discutée dans les cas de petites tumeurs intramurales, lorsque la séreuse est indemne et que la résection peut être effectuée avec des marges saines sans risque d’effraction par un opérateur entraîné. L’extraction de la pièce doit être protégée.

Marges de sécurité

Les tranches de section doivent être indemnes d’infiltration tumorale au niveau de l’organe d’où provient la tumeur. Mais il n’existe pas à l’heure actuelle de consensus sur la distance de sécurité nécessaire entre le bord de la tumeur et la tranche de section chirurgicale [5]. Pour une lésion de l’estomac, une résection atypique (wedge resection) peut être effectuée (par exemple dans le cas d’une lésion sous-cardiale) ou une résection segmentaire (par exemple pour une lésion antrale). Dans le cas d’une lésion intestinale, la résection segmentaire de l’intestin est appropriée [3]. Concernant les tumeurs primitives œsophagiennes, duodénales ou rectales, la résection atypique est souvent techniquement irréalisable ou grevée d’un risque élevé de complications (fistules) et les résections anatomiques d’organe constituent donc le traitement de choix. En cas de petites tumeurs intramurales (< 2 cm), les interventions d’énucléations sont dans l’ensemble déconseillées car les marges seront positives. Cependant, dans certaines localisations difficiles (œsophage, duodénum et rectum), une résection localisée (éventuellement sous endoscopie) peut être discutée à condition d’avoir informé le patient des avantages et des inconvénients potentiels et d’assurer un suivi régulier [3].

Curage lymphatique

Le curage lymphatique n’est pas réalisé de manière systématique [9, 10]. À l’inverse des adénocarcinomes, les GIST sont peu lymphophiles, leur taux d’envahissement ganglionnaire est habituellement inférieur à 10 % sur les pièces d’exérèse et le risque de récidive ganglionnaire inférieur à 5 %. En dehors de la constatation d’un envahissement macroscopique, le curage ganglionnaire n’a donc pas d’indication [4-6].

Reprise d’exérèse

L’influence de la présence de marges positives est diversement appréciée dans la littérature ; cependant, une résection incomplète est un facteur prédictif majeur de mauvais pronostic [11]. Aparicio et al. [6] ont mis en évidence une durée de survie sans récidive locale de 63 mois chez les patients ayant bénéficié d’une chirurgie avec résection segmentaire versus 11 mois chez ceux qui ont eu une simple énucléation (p < 0,001) (( figure 1 )). Lorsque la séreuse est envahie (GIST de grande taille [4]) ou qu’il y a eu une effraction tumorale, le pronostic est surtout lié à l’essaimage péritonéal et non plus à la tranche de section viscérale et une reprise d’exérèse n’est donc pas utile. En revanche, la reprise se discute lorsque les tranches de section sont positives et que le patient est potentiellement curable par la chirurgie (séreuse non envahie, pas d’effraction tumorale et lésion au risque faible ou modéré de malignité car, dans le cas contraire, le risque est surtout métastatique).

Résection versus observation

Désormais, chaque GIST est considérée comme potentiellement maligne [2-12] et doit donc être réséquée. Néanmoins, l’abstention peut être discutée en cas de petite lésion ou lorsqu’il existe des co-morbidités, à condition d’informer le patient et d’assurer un suivi régulier. Toutes les lésions intramurales n’étant pas des GIST, il faut alors obtenir un diagnostic anatomopathologique avant de décider une abstention opératoire [5].

Résultats de la chirurgie de la tumeur primitive

Les meilleurs résultats de la chirurgie sont obtenus après l’exérèse complète et sans effraction d’une tumeur primitive avec une médiane de survie de l’ordre de 60 mois (survie globale à 5 ans de 50 %) [6] (( figure 2 )). Dès que la chirurgie est macroscopiquement incomplète, la survie globale à 5 ans chute à moins de 10 % [4-6].

Place de l’imatinib néoadjuvant

Lorsque la lésion est réséquable, un traitement néoadjuvant par imatinib n’est pas indiqué [5], par contre, l’imatinib peut être indiqué après concertation pluridisciplinaire quand on estime qu’il peut modifier le geste opératoire en simplifiant la chirurgie ou en permettant une résection moins mutilante (préservation sphinctérienne pour le rectum par exemple). Cela nécessite un suivi attentif afin de dépister précocement les 10 % de GIST d’emblée résistantes à l’imatinib. Par ailleurs, cette option s’adresse à des patients qui ne présentent pas un risque de complication chirurgicale de la tumeur (hémorragie en particulier [13]).

Modalités des récidives et résultats de la chirurgie avant l’ère de l’imatinib

Dans plus de la moitié des cas, les récidives surviennent dans les 2 ans suivant la chirurgie de la tumeur primitive [6, 7]. La plupart de ces récidives sont intra-abdominales (récidives locales, métastases hépatiques et sarcomatoses). Contrairement aux authentiques léiomyosarcomes, les récidives extra-abdominales sont rares (moins de 15 % des patients) et de mauvais pronostic [14]. Les taux de résection complète des récidives locales ou métastatiques, avant l’ère de l’imatinib, variaient dans la littérature de 33 à 40 % avec une médiane de survie après chirurgie macroscopiquement complète de 15 mois [6, 15].

Récidives locales

Les récidives purement locales (à différencier des récidives régionales) ne concernent qu’une petite minorité des patients. Dans l’étude de Mudan et al. [15], elles étaient associées dans la moitié des cas à des métastases et leur résection complète n’a été possible que dans un tiers des cas avec une médiane de survie après chirurgie de 15 mois. Dans cette étude, le seul paramètre déterminant pour la survie était l’intervalle entre la chirurgie initiale et la récidive.

Métastases hépatiques

Les métastases hépatiques des GIST sont rarement isolées : dans l’étude de Rutkowski et al., 60 % d’entre elles étaient accompagnées d’un essaimage péritonéal (sarcomatose) ou de récidives locales [16]. Elles sont le plus souvent multiples et bilobaires (89 et 74 % respectivement) [17]. Ces caractéristiques tumorales expliquent le taux de réséquabilité faible observé dans ce type de métastases, 17 % dans la série de De Matteo et al. [18]. Il n’existe pas d’étude randomisée validant l’ablation des métastases hépatiques (chirurgicale ou par radiofréquence). Les études rapportées sont rares et ont des effectifs souvent restreints en dehors des séries du Memorial de New York qui rapporte 56 patients [18] et de celle, récente, de l’AFC (Association française de chirurgie) [19] qui en rapporte 158. La médiane de survie après exérèse complète est de 39 mois et la survie à 5 ans de 30 %. Bien entendu, ces résultats doivent être interprétés prudemment car il s’agit d’études rétrospectives et les patients opérés sont ceux qui avaient les meilleurs facteurs pronostiques. Le délai entre le traitement de la tumeur primitive et le diagnostic des métastases est un facteur essentiel retrouvé dans l’analyse multivariée [19]. Cette attitude chirurgicale reste expérimentale dans ce cas, et l’administtration d’imatinib est le standard. Toute chirurgie dans ce cadre doit être discutée en comité multidisciplinaire.

Sarcomatoses

Une seule étude randomisée a évalué l’intérêt d’une chimiothérapie intrapéritonéale (CIP) après exérèse complète de sarcomatoses [20]. Les médianes de survie sans récidive et globale ont été respectivement de 18 et 29 mois sans différence significative avec ou sans CIP. Dans ces situations, l’adjonction de la chimiothérapie intrapéritonéale après exérèse complète n’a donc pas transformé le pronostic des patients. Les sarcomatoses faisant suite à des GIST doivent maintenant être traitées en première intention par l’imatinib.

Place de la chirurgie à l’ère de l’imatinib dans les GIST avancées

Les GIST avancées correspondent aux tumeurs primitives localement évoluées initialement inopérables (contre-indication médicale) et/ou non réséquables, et aux GIST métastatiques, d’emblée ou dans le cadre d’une rechute. Depuis 2000, l’utilisation de l’imatinib révolutionne la prise en charge de ces tumeurs jusque-là particulièrement chimiorésistantes et dont le seul traitement potentiellement efficace était la chirurgie [13]. Les réponses obtenues sur le volume tumoral ont été impressionnantes mais les réponses cliniques complètes restent exceptionnelles (inférieures à 5 %) [21, 22]. Par ailleurs, on sait maintenant qu’il existe environ 20 % de résistances secondaires par an [23]. Une chirurgie au moment où la réponse au traitement est maximale doit donc être discutée.

Timing de la chirurgie secondaire

Dans l’étude de phase III de l’EORTC [24], le délai moyen d’obtention d’une réponse partielle sur le scanner est de 4 mois et 80 % des réponses sont obtenues après 6 mois de traitement. Ce délai de 4 mois nécessaire à l’obtention d’une réponse partielle est confirmé par Verweij et al. [23] avec une dose d’imatinib quotidienne de 400 mg. Par ailleurs, on observe 20 % de re-progressions après 1 an de traitement, révélant une résistance secondaire. On admet en conséquences que la chirurgie est à discuter après 6 mois de traitement lorsqu’il n’y a pas d’amélioration entre deux imageries successives.

Principes de la chirurgie secondaire

Dix à 20 % des patients deviennent potentiellement accessibles à cette chirurgie d’exérèse secondaire selon les séries [25, 26]. Il n’y a actuellement pas de consensus sur l’attitude thérapeutique à adopter sur ces lésions solides résiduelles (hépatiques et péritonéales) et le bénéfice du geste chirurgical reste à évaluer par un essai prospectif [13]. La chirurgie doit répondre aux mêmes principes que ceux d’une chirurgie première s’il s’agit d’une tumeur primitive ; en revanche, on privilégie une chirurgie conservatrice s’il s’agit de métastases.

Indications

Re-progressions localisées

Une re-progression localisée ne concerne qu’une seule cible. On l’explique par l’acquisition de nouvelles mutations monoclonales [25]. Ce phénomène représente 50 % des rechutes [3]. Cette situation peut être accessible à la chirurgie ou à des méthodes de destruction locale de type radiofréquence hépatique afin d’éradiquer la souche résistante tout en continuant l’imatinib pour traiter les autres cibles restant sensibles. Cette chirurgie a donné de bons résultats avec un recul d’environ 1 an. Cependant, son bénéfice comparé aux alternatives médicales n’a pas été démontré et mérite une évaluation complémentaire. Quand la progression est « multifocale », avec progression de toutes les cibles, la chirurgie est inutile et il est conseillé une augmentation de la dose de l’imatinib [24] ou le choix de nouvelles molécules

Complication chirurgicale liée à la réponse à l’imatinib

Environ 5 % des patients traités par imatinib ont présenté des hémorragies ou une perforation d’organe creux liées à la rupture de volumineuses masses tumorales nécrosées par le traitement. Les perforations d’organes sont observées en cas de tumeur primitive non opérée et exposent à des chirurgies effectuées en urgence. Compte tenu de la morbidité et de la mortalité opératoire de ces interventions effectuées en urgence, il est préférable d’opérer de manière programmée les patients qui développent ces grosses masses nécrotiques [26, 27] (( figure 3 )).

Métastases

La meilleure indication de la chirurgie « adjuvante » semble être lorsqu’une exérèse complète paraît possible sur l’imagerie (< 10 %) car les pièces d’exérèse révèlent une réponse histologique partielle dans la majorité des cas [26] (tableau 1( Tableau 1 )). À dater de l’institution de l’imatinib, la médiane de survie sans progression des patients opérés secondairement de façon réglée est de 23,4 mois [26], ce qui ne semble pas différent de la médiane de survie des patients non opérés. Cela suggère que l’acte chirurgical sur ces reliquats métastatiques macroscopiques ne modifie pas clairement la survie sans progression, cela d’autant que l’imatinib doit être poursuivi en postopératoire. Il sera donc nécessaire à l’avenir d’évaluer l’apport de cette chirurgie complémentaire par une étude prospective.
Tableau 1 Tableau comparatif des résultats de la chirurgie post-traitement par imatinib corrélés à la réponse histologique observée sur la pièce opératoire chez des patients porteurs de GIST évoluées. D’après Bonvalot et al. [26] et Scaife et al. [25]

Etude	Nombre de patients sous imatinib	Nombre de patients opérés	Résultats
Exérèse complète	Réponse histologique complète	Réponse histologique partielle	Pas de réponse histologique
IGR[26]	180	22	15	1	19	2
(5/5 tumeurs primitives 10/17 métastases)
MDA[25]	126	17	16	2	11	3

Conclusion

Le traitement chirurgical d’une tumeur stromale gastro-intestinale localisée doit être macroscopiquement complet, sans effraction tumorale et avec des marges saines tout en privilégiant une exérèse fonctionnelle. Comme pour les autres sarcomes, le curage ganglionnaire n’est pas systématique. Le délai entre le traitement de la tumeur primitive et le diagnostic des métastases est un facteur pronostique essentiel. Une chirurgie complète est rarement possible sur les métastases compte tenu de leurs caractéristiques et cette attitude reste considérée comme expérimentale, le traitement standard restant l’imatinib. Une chirurgie complémentaire doit être discutée lorsque la réponse à l’imatinib est maximale (entre 6 et 12 mois). En dehors de la prévention de complications ou du traitement ponctuel de re-progressions localisées, le bénéfice sur la survie de cette chirurgie secondaire devra être évalué par une étude prospective. Les indications de la chirurgie en situation de récidive doivent être évaluées en réunion multidisciplinaire.

Références

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