L’échappement aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion au cours de l’insuffisance cardiaque : physiopathologie et remèdes

ARTICLE

Auteur(s) : Pierre Vladimir Ennezat¹, Xavier Gonin¹, Jean-Marc Aubert¹, Julie Darchis¹, Jean-Luc Auffray¹, Jean-Jacques Bauchart¹, Eric Van Belle¹, Thierry LeJemtel², Philippe Asseman¹

¹Urgences et soins intensifs, hôpital cardiologique, Lille, France
²Tulane University, New Orleans, Louisiane

Il existe deux systèmes rénine-angiotensine : tissulaire versus circulant

L’angiotensinogène tissulaire est synthétisé à partir du pré-pro-angiotensinogène et est un substrat pour la rénine présente au niveau tissulaire mais aussi pour des processus enzymatiques alternatifs comme les cathepsine G, tonine, chymase [3] et Cage (chymostatin-sensitive angiotensin II generating enzyme) [4]. Par conséquent, l’angiotensine II tissulaire peut être produite indépendamment de l’ECA et cette production d’angiotensine II dépendante des systèmes alternatifs n’est pas supprimée par les IEC. En revanche, dans l’espace intravasculaire, l’ECA plasmatique et membranaire localisée sur la face luminale des cellules endothéliales est exclusivement responsable de la production d’angiotensine II [5].

L’importance de la production tissulaire d’angiotensine II indépendante de l’activité de l’ECA reste controversée. Urata H et al. [3] démontraient que la chymase pouvait être responsable de 80 % de la production d’angiotensine II dans l’interstitium myocardique humain [6]. Cependant, les conditions expérimentales même modifient dramatiquement les résultats. In vivo, les chymases sont essentiellement localisées dans les granules secrétoires des mastocytes et sont naturellement inhibées lorsqu’elles sont libérées, par de fortes concentrations d’inhibiteurs de protéases localisées dans le liquide interstitiel. In vitro, après homogénéisation des tissus, les chymases sont libérées dans le milieu expérimental et leur activité est alors surestimée [7, 8].

Système rénine-angiotensine et insuffisance cardiaque

Dans une sous-étude de Solvd, Francis et al. montraient que l’activité de la rénine plasmatique, et par conséquent la production d’angiotensine II évoluant parallèlement, sont ainsi élevés chez les patients insuffisants cardiaques même asymptomatiques mais traités par diurétiques (bras Prévention, n = 151) et davantage chez les patients symptomatiques (bras Traitement, n = 80). Un des objectifs majeurs de la thérapeutique de l’insuffisance cardiaque est donc de réduire la production d’angiotensine II et/ou de bloquer ses effets délétères médiés par les récepteurs AT₁.

L’échappement aux IEC dans le traitement de l’insuffisance cardiaque

Définition de l’échappement aux IEC

Avant d’évoquer les différents mécanismes d’échappement aux IEC, il est nécessaire d’aborder les mécanismes d’action des IEC ainsi que la réponse du SRA sous IEC.

L’IEC diminue la production d’angiotensine II dépendante de l’ECA et inhibe la dégradation de la bradykinine ainsi que celle d’autres peptides vasoactifs. Pharmacologiquement, un IEC administré quotidiennement aux posologies recommandées réduit transitoirement les taux d’angiotensine II pendant quelques heures après la prise orale. Cette réélévation rapide des taux d’angiotensine II, alors même que l’inhibition de l’ECA persiste, est expliquée par la clairance progressive de la molécule et par une élévation réactionnelle contre-régulatrice de la rénine plasmatique augmentant l’angiotensine I [9]. Cet excès d’angiotensine I constitue un substrat pour l’ECA et éventuellement pour les autres systèmes enzymatiques alternatifs au niveau tissulaire (chymase). De plus, l’élévation réactionnelle de la rénine persiste 24 heures après la prise médicamenteuse malgré des taux d’angiotensine II revenus à leurs taux initiaux. L’expression de l’enzyme de conversion augmente également de façon significative en cas de traitement chronique par IEC.

L’échappement aux IEC n’est pas un problème théorique s’exprimant seulement par des données biologiques ; il a une traduction biologique clinique, pronostique et échocardiographique.

• • Traduction biologique : dans l’étude V-HeFT II publiée en 1991 [10] randomisant 804 hommes en insuffisance cardiaque, les taux de norépinéphrine diminuaient davantage sous énalapril que sous l’association hydralazine-dinitrate d’isosorbide [11]. Cependant, à 24 mois, cette différence s’estompait témoignant d’un échappement aux IEC.
• • Traduction clinique : dans un sous-groupe de l’étude Consensus I publiée en 1987 [12] enrôlant 253 patients en insuffisance cardiaque classe IV NYHA, lorsque les taux d’angiotensine II diminuaient de plus de 16 pg/mL sous énalapril, la mortalité à 6 mois était de 7 %, tandis que lorsque la diminution des taux d’angiotensine II était inférieure à 16 pg/mL, la mortalité à 6 mois était de 21 % [13]. De même, les taux plasmatiques d’angiotensine II mesurés chez 19 patients sur une période de 4 à 6 semaines, remontaient au-dessus des taux initiaux malgré l’administration continue d’énalapril à des doses comprises entre 15 et 20 mg [14]. Dans une série de 70 patients insuffisants cardiaques traités par IEC [15] à 6 mois, 50 % des patients avaient des taux élevés d’angiotensine II. Cet échappement biologique était significativement prédictif d’évènements défavorables (décès, hospitalisation). Hamroff G et al. [16] montraient que l’addition de losartan à des doses maximales d’IEC chez des patients insuffisants cardiaques sévères améliorait leur statut fonctionnel ainsi que leur consommation d’oxygène au pic d’un effort. Cette amélioration persistante à 6 mois témoignerait également d’un échappement aux IEC.
• • Traduction échocardiographique : les données échocardiographiques de l’étude Save [17] randomisant 2 231 patients après infarctus du myocarde révèlent que, malgré 150 mg de captopril, la progression de la dilatation ventriculaire gauche redevient similaire à celle du groupe placebo après 12 mois de traitement [18]. Cette atténuation des effets antiremodelage des IEC témoigne également d’un échappement aux IEC mais aussi de l’histoire naturelle de la maladie et de la mise en jeu secondaire de nouveaux systèmes neurohormonaux ou immunitaires de progression du remodelage ventriculaire gauche.

Les mécanismes responsables de l’échappement aux IEC dépendent probablement de plusieurs paramètres. L’administration d’un IEC déclenche elle-même une activation sur SRA et favorise donc son échappement. Plusieurs solutions peuvent être adoptées :

• • Multiplier les administrations. Juillerat et al. [9] montraient effectivement que 5 mg de bénazépril/6 heures inhibe davantage l’activité de l’ECA qu’une seule prise de 20 mg de bénazépril.
• • Utiliser un IEC de demi-vie longue à forte posologie. Néanmoins alors que l’activité de l’ECA peut être réduite de 95 %, la diminution de la production d’angiotensine II ne peut guère dépasser 85 % même au nadir de l’inhibition de l’ECA c’est-à-dire environ 4 heures après la dernière prise [19, 20]. Par conséquent, si l’angiotensine I est produite en abondance du fait de l’évolution de l’insuffisance cardiaque et de l’élévation réactionnelle de la rénine sous IEC, les 20 % restants d’angiotensine II représenteront en valeur absolue une production importante.
• • Ajouter un antagoniste de l’angiotensine II, ce qui permettrait de bloquer l’action de l’angiotensine II en aval de sa production.

Le traitement IEC doit par conséquent être adapté au niveau de production de l’angiotensine II. Une étude de Jorde et al. [21] montre que le degré d’inhibition du SRA (étudié par la réponse tensionnelle à l’injection d’angiotensine I) est dose dépendant. Le doublement de la posologie maximale recommandée d’IEC (par exemple passer de 40 à 80 mg de lisinopril) permet d’inhiber complètement la réponse tensionnelle à l’injection d’angiotensine I et donc de bloquer efficacement la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II par l’ECA intravasculaire. En revanche, la tolérance à long terme de posologies « massives » d’IEC reste incertaine. D’autre part, doubler la dose d’IEC est aussi efficace sur la réponse pressive que de rajouter 80 mg de valsartan, bloquant directement le récepteur AT₁ à l’angiotensine II [21]. Par ailleurs, la réduction de la morbidité sous une posologie moyenne de 33 mg de lisinopril en comparaison avec la faible posologie de 4,5 mg, observée dans l’étude Atlas illustre partiellement les conséquences cliniques de l’échappement aux faibles doses d’IEC mais aussi les limites des doses maximales recommandées [22].

Les effets des IEC sur le SRA circulant sont relativement bien étudiés, en revanche l’efficacité des IEC sur la formation tissulaire d’angiotensine II reste obscure et dépend probablement de nombreux paramètres comme le type d’IEC (lipophilie, accessibilité tissulaire de la molécule), du tissu étudié (rein, cœur, aorte, etc.) et de l’importance des chymases. Wollert et al. montraient que seule de fortes doses de lisinopril inhibent l’activité de l’ECA intrarénale sans affecter celle du ventricule gauche dans un modèle d’infarctus du myocarde chez le rat [23]. Une autre étude menée chez le cochon traité par captopril, montrait que le cœur maintient une production d’angiotensine II, alors que la production d’angiotensine II circulante est supprimée [24]. Par conséquent, des doses d’IEC ne permettant pas d’inhiber complètement l’ECA intravasculaire, sont probablement peu susceptibles d’inhiber l’ECA tissulaire.
Tableau 1 Effets hémodynamiques de l’inhibition de l’enzyme de conversion chez les patients en insuffisance cardiaque

Implications thérapeutiques de l’échappement aux IEC

Plusieurs options thérapeutiques sont néanmoins offertes :

• • L’adjonction de spironolactone a été validée par l’étude Rales [25]. D’une part, la solution est incomplète puisque la production d’angiotensine II en amont n’est pas bloquée et que la stimulation des récepteurs AT1 à des effets délétères autres que la sécrétion d’aldostérone. D’autre part, la synthèse d’aldostérone est largement indépendante de la production d’angiotensine II [26] et déterminée par de nombreux autres facteurs comme la déplétion intravasculaire, la kaliémie, l’ACTH, l’endothéline ou les catécholamines. Par ailleurs, la fréquence des effets secondaires sous spironolactone (gynécomastie) devrait être résolue par l’utilisation de la molécule jumelle, l’éplerénone, validée par l’étude Ephesus [27].
• • Le blocage direct des récepteurs AT₁ par un sartan permet d’agir en aval de la production d’angiotensine II et de s’affranchir du mécanisme de production de l’angiotensine II. Malgré de nombreux arguments pharmacologiques (tableau 2)( Tableau 2 ), le bénéfice du blocage direct des récepteurs AT₁ a été difficile à démontrer.

Après les déboires du losartan à travers les études Elite, probablement pour des raisons de design des études (l’objectif d’Elite I était la tolérance rénale [28] ; celui d’Elite II était la supériorité du losartan 50 mg comparativement au captopril 150 mg [29]), de posologie (150 mg de losartan sont nécessaires pour bloquer la réponse pressive à l’injection d’angiotensine II aussi efficacement que 32 mg de candésartan) [30] et de demi-vie de la molécule et de ses principes actifs (6-9 heures pour le losartan) ; l’étude Charm bras « alternative » publiée en 2003 est la première étude démontrant la supériorité du blocage des récepteurs AT₁ en comparaison avec le placebo dans une population de 2 028 patients randomisés candésartan (dose cible 32 mg)/placebo présentant une insuffisance cardiaque systolique et intolérants aux IEC [31]. La morbi-mortalité cardiovasculaire était réduite de 23 % (P = 0,0004), la mortalité totale de 17 % (P = 0,033). Le bénéfice paraissait similaire à celui des IEC.

En post-infarctus du myocarde, dans la lignée directe de Save, l’étude Valiant démontrait dans une large population de patients ayant souffert d’un infarctus du myocarde compliqué de dysfonction systolique du ventricule gauche ou d’insuffisance cardiaque, que le valsartan (dose cible 320 mg) n’est pas inférieur au traitement de référence par captopril (dose cible 150 mg) [32].

• • L’addition du blocage des récepteurs AT₁ par un sartan en plus d’un traitement IEC s’est montrée décevante à travers Valiant mais semble bénéfique à large échelle à travers deux études (Val-heft, Charm « Added »). La combinaison valsartan 160 mg-captopril 150 mg ne réduit pas la mortalité en comparaison avec le captopril. En revanche, la morbidité est significativement réduite mais au prix d’effets indésirables plus fréquents (aggravation de la fonction rénale, hyperkaliémie) [32].

L’étude Val-heft [33] a enrôlé 5 010 patients, 62 ans d’âge moyen, en classe NYHA II à IV. Le valsartan administré en double aveugle à une posologie maximale de 320 mg était ajouté au traitement habituel qui comprenait des IEC dans 93 % des cas, des diurétiques dans 86 %, de la digoxine dans 67 % et des bêtabloquants dans 36 % des cas. L’étude est positive pour le valsartan sur le critère combiné mortalité/morbidité totales et sur le taux d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque. La mortalité totale n’est toutefois pas modifiée par rapport au placebo (tableau 3( Tableau 3 )).

L’étude Charm bras « Added » randomisait 2 548 patients présentant une insuffisance cardiaque systolique traités par IEC candésartan (dose cible de 32 mg) versus placebo [34]. L’addition du candésartan à un IEC a diminué le risque de mortalité cardiovasculaire et d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque. En revanche, la mortalité totale n’est pas réduite significativement (RR 0,89, NS) (tableau 4( Tableau 4 )).

Ces trois études montrent finalement que la combinaison IEC/antagonistes des récepteurs AT₁ est essentiellement bénéfique sur la morbidité cardiovasculaire, notamment par une réduction du nombre de réhospitalisations pour insuffisance cardiaque. En revanche, la meilleure prise en charge de l’insuffisance cardiaque notamment par bêtabloquants explique probablement l’absence d’effet net sur la mortalité par rapport aux études menées avec les IEC au débuts des années 90. En effet, le nombre de 23 patients à traiter pour prévenir un événement (décès cardiovasculaire ou hospitalisation pour IC) dans Charm « Added » enrôlant des patients essentiellement en classe II (45 %) ou III (52 %) contraste avec les 7 patients à traiter pour prévenir un décès dans Consensus I qui étudiait des patients sévères en classe IV NYHA « quasiment vierges de thérapeutiques » ! D’autre part, les résultats en apparence discordants entre Charm Added et Valiant peuvent être attribués à des schémas thérapeutiques différents. En effet, dans Charm Added, le candésartan titré jusqu’à 32 mg était rajouté à un IEC (énalapril, lisinopril, ramipril ou captopril) qui n’était pas titré et dont la dose était aléatoire ; contrairement à Valiant où le valsartan titré jusqu’à 160 mg était rajouté à des doses titrées de captopril jusqu’à 150 mg/j.
Tableau 2 Effets pharmacodynamiques comparés des antagonistes des récepteurs AT₁ et des inhibiteurs de l’ECA

Conclusion

L’échappement aux IEC n’est pas synonyme de diminution de l’effet pharmacologique du médicament car le blocage de l’ECA ne diminue pas au cours du temps. L’échappement aux IEC est une réponse physiologique précoce du SRA simplement du fait de la réactivité de l’axe neurohormonal à l’administration d’un IEC interrompant le feed back négatif permanent de l’angiotensine II sur la synthèse de rénine mais aussi du fait de l’évolution progressive de la maladie. De même, il est décrit un échappement aux antagonistes de l’angiotensine II ; des doses intenses d’antagoniste de l’angiotensine II ne permettent pas de réduire la réponse pressive à l’injection d’angiotensine II au-delà de 85 % [35]. Néanmoins, des doses importantes d’IEC de demi-vie longue permettent de réduire la production intravasculaire d’angiotensine II démontrant que la plupart des patients ne bénéficient pas d’un blocage optimal de l’ECA. Une alternative thérapeutique est d’administrer de façon pluriquotidienne un IEC ou enfin de rajouter un antagoniste de l’angiotensine II permettant de réduire la posologie de chacun des deux produits et de bloquer, de façon indépendante de l’ECA, la stimulation des récepteurs AT₁ (tableau 5( Tableau 5 )).

Enfin l’accumulation sous IEC de bradykinine circulante et tissulaire joue également un rôle dans le tonus vasculaire en stimulant la production de NO et de prostacycline via les récepteurs B2 et participe très probablement aux effets bénéfiques des IEC même si la production d’angiotensine II n’est pas suffisamment bloquée.
Tableau 5 Comparaison des effets biologiques des IEC, des antagonistes de l’angiotensine II et de leur association

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