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Rapamycine et inhibition de mTOR : des voies de signalisation aux applications cliniques

Annales de Biologie Clinique. Volume 64, Numéro 2, 107-15, Mars-Avril 2006, Revue générale

Résumé

Summary

Auteur(s) : N Pallet, P Beaune, C Legendre, D Anglicheau , Université Paris-Descartes, Faculté de médecine ; Hôpital Necker, Service de transplantation rénale, Paris, Université Paris-Descartes, Faculté de Médecine ; Inserm U775, Centre universitaire des Saints-Pères, Paris.

Résumé : La rapamycine est un macrolide aux propriétés antifungiques et antibiotiques isolé à partir du champignon Streptomyces hygroscopicus dans les années 1970. C’est l’étude des propriétés cellulaires de la rapamycine qui a conduit à la découverte du rôle fondamental d’une protéine kinase dans la prolifération cellulaire, initialement découverte dans la levure et dénommée TOR (target of rapamycin) puis retrouvée chez les mammifères (mTOR). mTOR est un contrôleur central de la croissance et de la prolifération cellulaire en réponse aux facteurs de croissance ou aux nutriments. L’activation de mTOR permet à la cellule d’entrer dans le cycle cellulaire en régulant la machinerie traductionnelle. Cette régulation fait intervenir deux effecteurs : l’activation de la p70 S6 kinase et l’inhibition de 4E-BP1. La rapamycine exerce son effet antiprolifératif sur de nombreux types cellulaires, expliquant les différentes voies de développement en clinique : l’immunosuppression, l’activité antitumorale et la prévention de la prolifération néo-intimale en cardiologie interventionnelle. En transplantation d’organes, la rapamycine a prouvé son efficacité dans la prévention du rejet aigu d’allogreffe. En oncologie, la rapamycine et des molécules apparentées exercent un effet antiprolifératif in vitro et in vivo sur un très grand nombre de lignées cellulaires tumorales. Des essais de phase II ont mis en évidence une activité clinique encourageante de la rapamycine dans des cancers du sein et du rein avancés. En pathologie coronarienne, les endoprothèses enrobées de rapamycine ont permis une réduction significative de la resténose des angioplasties coronaires. Enfin, la rapamycine est en cours d’essai dans des pathologies diverses au cours desquelles les anomalies de prolifération tiennent un rôle central.

Mots-clés : rapamycine, sirolimus, mTOR, prolifération cellulaire

Illustrations

ARTICLE

Auteur(s) : N Pallet^1,2, P Beaune², C Legendre¹, D Anglicheau^1,2

¹Université Paris-Descartes, Faculté de médecine ; Hôpital Necker, Service de transplantation rénale, Paris
²Université Paris-Descartes, Faculté de Médecine ; Inserm U775, Centre universitaire des Saints-Pères, Paris

Article reçu le 22 Août 2005, accepté le 16 Decembre 2005

La rapamycine (ou sirolimus, Rapamune^®) est un macrolide cyclique synthétisé par le champignon Streptomyces hygroscopicus qui a été découvert dans les années 1970 dans le sol de l’île de Pâques. En plus des propriétés antibiotiques et antifungiques rapidement reconnues, l’étude des propriétés cellulaires de la rapamycine a conduit à une meilleure connaissance d’une voie de signalisation capitale pour la régulation de la croissance et de la prolifération cellulaire. Les remarquables propriétés antiprolifératives de la rapamycine sont actuellement appliquées ou en cours de développement dans des domaines aussi variés que la transplantation d’organes solides, l’oncologie ou la médecine cardiovasculaire.

La découverte de la rapamycine a permis d’identifier mTOR

L’étude des mécanismes d’action de la rapamycine a permis de mettre en évidence une nouvelle voie de signalisation commune à des signaux mitogènes variés, comme les facteurs de croissance ou les acides aminés, concernant la régulation de la traduction [1]. La première étape ayant conduit à l’identification de cette voie de signalisation est la découverte de la liaison de la rapamycine à une petite protéine appartenant à la famille des FKBP (FK506-binding proteins), en particulier la FKBP12. Dans la levure Saccharomyces cerevisiae, l’étude des cibles du complexe FKBP12/rapamycine a conduit à l’identification de deux nouveaux gènes, TOR1 et TOR2 (target of rapamycin) [2]. En effet, la mise en évidence d’une résistance aux effets antiprolifératifs du complexe FK-BP12/rapamycine chez des levures porteuses de mutations des gènes TOR1 et TOR2 a permis d’identifier les protéines TOR comme cibles potentielles de la rapamycine. Ces mutations concernent le domaine de la protéine TOR appelé FRB (FKBP-rapamycin binding domain) et empêchent le complexe FKBP12/rapamycine de se lier à TOR et de l’inhiber. Les gènes TOR1 et TOR2 codent deux protéines de haut poids moléculaire fortement homologues. Leur équivalent chez les mammifères, la protéine mTOR (mammalian target of rapamycin), encore appelée FRAP (FKBP12-rapamycin associated protein) ou RAFT (rapamycin and FKBP12 target), a été découverte par la suite. Elle est structurellement et fonctionnellement très analogue aux protéines TOR de la levure. On sait maintenant que TOR existe également chez les vers et les mouches et qu’elle a gardé au cours de l’évolution des espèces son rôle dans le contrôle de la croissance cellulaire [3, 4]. L’activité des TOR est nécessaire à l’entrée en phase G1 du cycle cellulaire [5]. Dans les cellules de mammifères, la rapamycine est considérée comme un inhibiteur spécifique de mTOR.

mTOR : un acteur central dans la régulation de la croissance cellulaire (( figure 1 ))

La découverte d’un inhibiteur spécifique de TOR a largement contribué à améliorer les connaissances sur les multiples propriétés de la protéine mTOR. Les premiers travaux sur TOR ont montré que sa principale fonction était d’activer l’initiation de la traduction en réponse aux nutriments [6]. On sait maintenant que mTOR contrôle d’autres fonctions cellulaires impliquées dans la croissance et la prolifération cellulaires comme l’organisation du cytosquelette, le trafic membranaire, la dégradation des protéines, la voie de signalisation de la protéine kinase C et la transcription de certains gènes. Malgré une amélioration des connaissances des propriétés de cette protéine, les mécanismes par lesquels mTOR agit en réponse aux divers stimuli ne sont que partiellement connus [7].

La croissance cellulaire (augmentation de la masse cellulaire) et la prolifération cellulaire (augmentation du nombre de cellules) sont deux mécanismes distincts mais couplés permettant la constitution de tissus sains ou tumoraux. Les cyclines et les CDK (cyclin dependant kinases) sont les molécules clés de la prolifération cellulaire. Il semble actuellement que mTOR ait une place aussi importante dans le contrôle de la croissance cellulaire.

La synthèse protéique est nécessaire pour progresser dans le cycle cellulaire et les taux de traduction doivent augmenter en réponse aux facteurs mitogènes. La rapamycine bloque la prolifération d’une grande variété de types cellulaires en inhibant la synthèse protéique et, plus précisément, l’étape d’initiation de la traduction. Le début de la traduction permet de positionner les ribosomes sur le codon d’initiation AUG, ceux-ci étant recrutés sur les ARN messagers (ARNm) suivant un procédé séquentiel. Bien qu’agissant sur un grand nombre d’ARNm, la rapamycine inhibe totalement un groupe d’ARNm qui possèdent un domaine riche en pyrimidines à leur extrémité 5’. Cette famille d’ARNm inclut les gènes des protéines ribosomiques et des facteurs d’élongation.

Effecteurs de mTOR, en aval… (( figure 2 ))

mTOR, en réponse à la stimulation par les acides aminés et les facteurs de croissance, contrôle l’appareil traductionnel en activant la protéine p70 S6 kinase (p70^S6k) et en inhibant l’inhibiteur de eIF-4E, la molécule 4E-BP1 [8, 9].

Lorsqu’elle est activée par phosphorylation, la p70^S6k phosphoryle la protéine ribosomale S6 de la sous-unité 40S conduisant à la traduction d’ARNm comportant une série de motifs pyrimidines, les 5’TOP (terminal oligopyrimidine tract) ARNm. Ces ARNm constituent une petite famille de transcrits présents en grande quantité dans la cellule, qui codent des protéines ribosomales et des composants de l’appareil traductionnel. Ainsi, en contrôlant la traduction des 5’TOP ARNm, mTOR active les processus traductionnels en présence de facteurs favorisant la croissance cellulaire [9].

L’activité enzymatique de la p70^S6k est régulée principalement par son degré de phosphorylation. Il existe plus d’une dizaine de sites de phosphorylation sur la protéine. Plusieurs de ces sites (Thr229, Ser371 et Thr389) semblent particulièrement importants, une fois phosphorylés, pour conférer à la p70^S6k une activation maximale. Les premières études ayant démontré que l’activation de la p70^S6k était inhibée par la rapamycine ont conduit à l’hypothèse que mTOR opérait une régulation en amont. Actuellement, on sait que le contrôle de l’activité de la p70^S6k est très complexe, mettant en jeu une série de phosphorylations de la protéine par différentes kinases. mTOR, et donc la rapamycine, agissent uniquement sur quelques sites de la p70^S6k (Thr389 ou Thr412) qui sont phosphorylés très précocement dans l’activation de la protéine [10].

Les ARNm possèdent à leur extrémité 5’ non traduite une structure 7-méthyl-guanosine (m⁷G) appelée coiffe. La coiffe est à l’origine du recrutement de la petite sous-unité du ribosome sur l’ARNm et ce recrutement dépend d’un complexe multiprotéique appelé eIF-4F. Ce complexe est constitué de trois sous-unités : 1) eIF-4E, une petite protéine de 21 kDa qui se lie directement à la coiffe ; 2) eIF-4A, une protéine de 52 kDa possédant une activité hélicase et déroulant ainsi les structures secondaires de l’ARNm ; 3) et enfin eIF-4G, dont la fonction reste mal connue. L’interaction entre une protéine de 14 kDa, la 4E-BP1 (eIF4E binding protein-1), et eIF-4E empêche la protéine eIF-4E de se lier à la coiffe résultant en une inhibition de la traduction des ARNm. La protéine 4E-BP1 activée inhibe donc le début de la traduction. La fonction de 4E-BP1 est modulée par son niveau de phosphorylation. Sous sa forme déphosphorylée, 4E-BP1 séquestre eIF-4E en s’y associant, alors qu’en réponse aux facteurs de croissance, 4E-BP1 devient phosphorylé et se dissocie de eIF-4E. La protéine eIF-4E libérée peut alors se lier à la coiffe et mettre en route la traduction des ARNm. Il a été montré que c’est à ce niveau qu’agit mTOR en induisant la phosphorylation de 4E-BP1 par les facteurs de croissance, augmentant ainsi la fraction de eIF-4E libre et actif dans la cellule [11]. Dans des modèles expérimentaux, la surexpression de eIF-4E favorise la croissance cellulaire en augmentant la traduction de molécules telles que la cycline D1, c-Myc ou le VEGF.

La rapamycine, en inactivant mTOR, est donc responsable d’une importante diminution de l’activité traductionnelle et en conséquence d’un arrêt en phase G1 du cycle cellulaire. En bloquant la croissance cellulaire, elle est aussi responsable de nombreuses autres modifications comme par exemple l’accumulation de glycogène ou l’altération des processus transcriptionnels. Ces phénomènes confortent l’hypothèse que la signalisation par la voie TOR est centrale dans le contrôle de la croissance et la prolifération cellulaire en réponse aux nutriments et facteurs de croissance.

Régulateurs de mTOR, en amont… ( (figure 2) )

L’activité de mTOR est sous le contrôle de deux signaux fondamentaux dans la régulation du cycle cellulaire et de sa croissance : l’insuline et les facteurs de croissance d’action analogue, et les nutriments comme les acides aminés et le glucose. Chez les mammifères, la régulation de mTOR est encore l’objet de certaines controverses.

Voie de signalisation PI3kinase/Akt/mTOR

L’une des voies de signalisation majeures activée par les facteurs mitogènes met en jeu l’IRS (insulin receptor substrate) et la PI3kinase (PI3k). En aval de la PI3k, les voies de contrôle de la croissance impliquent PDK1 (phosphoinositide-dependent protein kinase 1), PKB (protein kinase B ou Akt), la p70^S6k et 4E-BP1. PDK1 phosphoryle les boucles d’activation de PKB et de p70^S6k. Les travaux utilisant la wortmanine (inhibiteur de la PI3k) et la rapamycine ont permis de proposer un modèle selon lequel PI3k et PKB activent mTOR et par conséquent les protéines p70^S6k et 4E-BP1 [12, 13]. Il semble également qu’une partie de l’activité de mTOR soit largement constitutive [14].

Voie de signalisation impliquant le TSC (tuberous sclerosis complex)

Des travaux récents ont montré que mTOR était contrôlée par l’activité des protéines hamartine et tuberine codées par les gènes TSC1 et TSC2 et par la petite protéine G Rheb qui active normalement mTOR. On sait maintenant que l’hamartine et la tuberine agissent comme suppresseurs de tumeurs en aval de l’IRS et en amont de Rheb et mTOR. En réponse aux stimuli mitogènes, l’hamartine s’associe à la tuberine qui inhibe Rheb, lequel ne peut plus activer mTOR. Deux systèmes d’inhibition de cet axe sont connus : Akt, qui en phosphorylant la tuberine inhibe directement son fonctionnement et PTEN, une phosphatase qui diminue la concentration de 3’ phosphoinositides dans la cellule et qui régule négativement Akt [15].

Applications à la clinique de l’inhibition de mTOR

La découverte du puissant effet antiprolifératif de la rapamycine sur différents types cellulaires a progressivement élargi les applications thérapeutiques de cette molécule. En effet, si le potentiel inhibiteur de la prolifération lymphocytaire a été à l’origine de son développement comme médicament immunosuppresseur, les propriétés sur d’autres types cellulaires conduisent actuellement à évaluer de nouvelles applications en clinique des inhibiteurs de mTOR.

Propriétés immunosuppressives de la rapamycine

L’une des premières propriétés cellulaires de la rapamycine mise à profit pour un développement clinique a été son puissant potentiel inhibiteur de la prolifération des lymphocytes T activés, lui conférant une activité immunosuppressive. Après reconnaissance des peptides allogéniques portés par les cellules présentatrices d’antigènes au sein du complexe majeur d’histocompatibilité, le lymphocyte T est activé et surexprime le récepteur CD25 (sous-unité inductible du récepteur de l’interleukine 2, IL-2) à sa surface et sécrète l’IL-2. En réponse à cette cytokine agissant comme facteur de croissance, le lymphocyte entre dans une phase de prolifération et passe de la phase G1 à la phase S. En présence de rapamycine à concentrations très faibles (moins de 10 nM), les lymphocytes T restent bloqués en phase G1 tardive [16, 17]. Expérimentalement, la rapamycine s’est montrée capable d’inhiber la prolifération lymphocytaire T induite par des mitogènes aussi divers que les esters de phorbol, les ionophores à calcium, les lymphokines et des hormones dans toutes les espèces animales testées. Cet effet antiprolifératif sur les cellules lymphocytaires T a conduit à son développement dans le cadre de la prévention du rejet aigu d’allogreffe. La rapamycine limite le rejet des greffons dans des modèles animaux de transplantation. Chez l’homme, les essais cliniques de phase III ont prouvé l’efficacité de la rapamycine dans la prévention du rejet aigu d’allogreffe, conduisant à son autorisation de mise sur le marché en Europe en 2001 [18, 19]. Plus récemment, un dérivé de la rapamycine, l’évérolimus, a également été mis sur le marché. Cette molécule ne diffère de la rapamycine que par l’ajout d’une chaîne 2-hydroxyéthyl sur la molécule de rapamycine, modifiant ainsi les caractéristiques pharmacocinétiques de la molécule [20]. La rapamycine et l’évérolimus ont naturellement le même mécanisme d’action et des profils de tolérance très similaires.

En pratique clinique, les molécules de la famille des inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine et tacrolimus) demeurent la base de la grande majorité des protocoles d’immunosuppression en transplantation d’organes solides, mais sont caractérisées par une néphrotoxicité. La rapamycine est apparue initialement comme une molécule très prometteuse devant l’absence apparente de néphrotoxicité. Elle a donc été développée ou bien en association avec les inhibiteurs de la calcineurine afin d’en diminuer les doses et donc les effets secondaires, ou bien à la place des inhibiteurs de la calcineurine, dans l’objectif de limiter leurs effets indésirables sur le long terme [18, 19]. Cependant, il apparaît maintenant avec l’expérience acquise que la rapamycine n’est pas dénuée de toute néphrotoxicité. On sait qu’elle est responsable d’une majoration de la néphrotoxicité des inhibiteurs de la calcineurine lorsqu’elle est utilisée concomitamment en raison d’une possible interaction pharmacocinétique [21]. Par ailleurs, il a été montré qu’elle allongeait le délai de reprise de fonction du greffon après transplantation rénale [22]. Nous avons montré que cet effet indésirable pouvait en partie être expliqué par son effet antiprolifératif sur les cellules tubulaires rénales [23]. La place des inhibiteurs de mTOR en transplantation rénale reste donc à définir précisément.

Plusieurs études récentes ont suggéré un effet bénéfique de l’inhibition de mTOR en transplantation cardiaque et en transplantation pulmonaire, indépendant de l’effet immunosuppresseur mais directement lié aux propriétés antiprolifératives de ces molécules. Les inhibiteurs de mTOR semblent en effet bénéfiques sur les lésions de coronaropathie du greffon cardiaque ou de bronchiolite oblitérante du greffon pulmonaire qui caractérisent le rejet chronique de ces organes. La coronaropathie du greffon cardiaque constitue la principale cause de mortalité tardive en greffe cardiaque. La capacité des inhibiteurs de mTOR à inhiber in vitro la prolifération des cellules musculaires lisses a constitué le rationnel pour leur évaluation en cas de coronaropathie du greffon cardiaque, caractérisée histologiquement par une prolifération de ces cellules. Une étude randomisée a évalué l’efficacité et la tolérance de l’évérolimus contre l’azathioprine chez les transplantés cardiaques récents [24]. Cette étude a non seulement montré l’intérêt de l’évérolimus pour la prévention des rejets aigus et la survie des patients par rapport à l’azathioprine, mais a aussi révélé, grâce au suivi des patients par échographie endocoronaire, que les paramètres de remaniement de la paroi coronarienne étaient significativement moins sévères chez les patients traités par évérolimus [24]. Ces résultats très intéressants expliquent le bénéfice apporté par l’inhibition du signal de prolifération des cellules musculaires lisses pour prévenir la coronaropathie du greffon cardiaque.

En transplantation pulmonaire, la bronchiolite oblitérante constitue un facteur majeur de réduction de la survie à long terme. Elle est caractérisée par une prolifération fibroblastique au niveau des bronchioles terminales. Le fait que les inhibiteurs de mTOR sont capables in vitro et in vivo de bloquer le signal de prolifération des fibroblastes induits par les facteurs de croissances a constitué le rationnel de leur utilisation dans le cadre des bronchiolites oblitérantes. Les résultats préliminaires d’une étude dont l’objectif était de comparer l’efficacité de l’évérolimus contre l’azathioprine chez des patients transplantés pulmonaires ou cardio-pulmonaires stables ont suggéré un bénéfice de l’évérolimus dans la survenue de la bronchiolite oblitérante [25].

Applications en médecine cardiovasculaire

Le recours aux endoprothèses coronaires (stents) au milieu des années 1980 a permis de réduire de moitié l’incidence de la resténose observée dans 30 à 50 % des cas après angioplastie au ballonnet seul [26, 27]. L’essor du stenting a été considérable puisqu’il représente désormais 70 à 90 % des procédures réalisées dans le monde. Une nouvelle pathologie est alors apparue, la resténose intra-stent, dont l’incidence pouvait varier de 20 à 40 % à 6 mois selon les patients et/ou les lésions traitées [26, 27]. La reconnaissance de l’hyperplasie intimale comme composante proliférative dominante de ce phénomène a conduit à tester l’efficacité de différents procédés pharmacologiques d’inhibition de la prolifération des cellules musculaires lisses. La technique de l’enrobage de l’endoprothèse par une molécule pharmacologiquement active s’est donc développée pour apporter in situ de fortes concentrations de produit et limiter ainsi l’hyperplasie. L’intérêt de l’endoprothèse enrobée est donc de bloquer le remodelage pariétal en délivrant in situ au contact de la paroi coronaire l’agent pharmacologique. En 2002, l’étude Ravel a démontré que l’éradication complète de la resténose par une endoprothèse enrobée de rapamycine était possible dans une population sélectionnée [28]. Avec suffisamment de recul, on sait que les endoprothèses enrobées de rapamycine ont un taux de resténose proche de 7 %.

Applications en oncologie

Depuis quelques années, l’attention des laboratoires pharmaceutiques et biotechnologiques s’est tournée vers les très prometteuses propriétés anti-tumorales de la rapamycine. La place des inhibiteurs de mTOR en oncologie est justifiée par le potentiel oncogénique des anomalies de signalisation de la voie PI3k/Akt/mTOR et/ou de l’axe PTEN/TSC/Rheb. En effet, mTOR est située au sein d’une cascade de signalisation impliquée dans la croissance et dans la survie anormale de certaines cellules cancéreuses. La rapamycine et les molécules apparentées ont des propriétés anticancéreuses puissantes dans les tumeurs dont la croissance est médiée par ces voies de signalisation [29, 30].

Bien que les propriétés antitumorales de la rapamycine soient reconnues, son développement en cancérologie est limité par ses propriétés pharmacologiques (formulation et stabilité chimique). Actuellement, trois analogues inhibiteurs de mTOR sont en cours de développement et ont eu des résultats encourageants dans les études précliniques et cliniques sur un grand nombre de types de tumeurs. Le RAD001 de Novartis [31] et le CCI-779 de Wyeth [32] sont des prodrogues de la rapamycine. Le AP23573 (ARIAD Pharmaceuticals) [33], lui, n’est pas une prodrogue et possède des propriétés « rapamycine-like » qui lui sont propres. Le mode d’action de ces analogues est similaire à celui de la rapamycine, passant par la liaison à FKBP-12 et l’inhibition de mTOR.

Le CCI-779 est la molécule qui a été la plus étudiée et qui est la première à avoir été utilisée dans des études cliniques. Le National cancer institute a testé la sensibilité de 60 lignées cellulaires différentes à la rapamycine et au CCI-779, et a montré que les deux produits avaient des profils d’efficacité similaires, avec des IC50 de l’ordre de 10^-8 M. Parmi les lignées cellulaires les plus sensibles, on retrouvait les carcinomes prostatiques, les glioblastomes, les cancers bronchiques à petites cellules, le mélanome, les leucémies T. Le RAD001 est également actif sur un grand nombre de types cellulaires et semble avoir des propriétés anti-angiogéniques prédominantes. Enfin, l’AP23573 possède des caractéristiques pharmacologiques bien supérieures à celles des prodrogues de la rapamycine. Les propriétés antitumorales de l’AP23573 ont été validées in vitro et in vivo sur les glioblastomes, les cancers de prostate, de sein, de pancréas, de poumon et de côlon [34].

Plusieurs études cliniques ont été réalisées afin d’évaluer l’efficacité et la toxicité du CCI-779 dans le cancer du sein. Les résultats d’une étude de phase II portant sur des cancers du sein avancés sont encourageants puisque l’introduction du CCI-779 après deux lignes de chimiothérapie a été suivie d’une efficacité clinique notable au prix d’une toxicité acceptable [35]. Une autre étude de phase II est en cours pour déterminer si l’association d’antiestrogènes et d’inhibiteurs de mTOR est susceptible d’augmenter l’index thérapeutique de chacun des traitements [36].

Le CCI-779 a également été étudié dans le cancer du rein à un stade avancé avec un taux de réponse global de 33 % et une toxicité modérée [37]. L’évaluation de la tolérance et de l’efficacité de l’association avec l’interféron-α est en cours d’étude en phase III [38].

Des études de phase I ont également mis en évidence une efficacité des inhibiteurs de mTOR chez des patients atteints d’autres types de cancers : bronchiques non à petites cellules, astrocytome anaplasique, mésothéliome, sarcomes des tissus mous, cancers de l’utérus et du col utérin.

Enfin, il existe des arguments pour considérer que les inhibiteurs de mTOR peuvent être utilisés afin d’améliorer la sensibilité de cellules tumorales aux agents cytotoxiques comme la doxorubicine dans les cancers de prostate résistant à cette molécule [39].

Applications potentielles dans certaines maladies génétiques

Le fait que la rapamycine bloque une voie de signalisation critique dans les phénomènes de prolifération cellulaire a conduit à imaginer de nouveaux champs d’application de cette molécule au cours de maladies caractérisées par des anomalies de prolifération cellulaire.

Les phacomatoses

Les phacomatoses sont des maladies au cours desquelles se développent des tumeurs bénignes caractérisées par une différenciation cellulaire correcte mais une désorganisation architecturale que l’on appelle hamartomes. On observe également des tumeurs malignes notamment rénales au cours de ces maladies. Ces syndromes sont secondaires à la transmission sur un mode dominant de mutations de gènes suppresseurs de tumeurs. Parmi ces phacomatoses, certaines impliquent de façon certaine une hyperactivation de mTOR par la voie du complexe TSC1 et TSC2. La perte d’hétérozygotie des gènes TSC1 ou TSC2 est responsable de la sclérose tubéreuse de Bourneville qui associe des hamartomes multiples, des taches café au lait sur la peau et des cancers du rein. Il a pu être démontré qu’il existait une hyperactivité de mTOR dans les angiomyolipomes associés à la sclérose tubéreuse de Bourneville [40]. L’utilisation de rapamycine dans cette pathologie où une hyperactivité de mTOR a déjà été montrée semble logique et des travaux préliminaires sur des modèles murins ont donné des résultats prometteurs [41]. Ces données expérimentales sont à l’origine d’un essai clinique en cours évaluant l’intérêt de la rapamycine comme traitement des angiomyolipomes [42]. D’autres syndromes cliniquement apparentés sont dus à la perte de fonction de la protéine régulatrice de mTOR codée par PTEN. Ces syndromes (maladie de Cowden, syndrome Proteus, maladie de Lhermitte-Duclos et le syndrome de Bannayan-Riley-Ruvacalba) associent également de multiples hamartomes et tumeurs malignes. Dans ce contexte également, l’inhibition de mTOR par la rapamycine pourrait s’avérer efficace [43].

La polykystose rénale autosomique dominante

La polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) est une maladie génétique fréquente (1 cas pour 1 000 naissances) qui se caractérise par le développement de kystes rénaux et parfois hépatiques, détruisant le parenchyme rénal et pouvant aboutir à l’insuffisance rénale chronique terminale. D’autres anomalies peuvent être rencontrées, notamment des anévrysmes des artères intracérébrales responsables d’hémorragies cérébrales. Il existe au moins deux formes de PKRAD : le type 1 qui concerne 85 % des cas et qui est causé par des mutations du gène PKD1 et le type 2, plus rare, causé par les mutations du gène PKD2. Ces deux gènes codent les polycystines 1 et 2, respectivement. La physiopathologie de la kystogenèse demeure très discutée, mais l’existence d’anomalies de prolifération au niveau des cellules épithéliales tubulaires rénales est cependant admise. Dans un modèle de rats mimant la PKRAD humaine, le traitement par la rapamycine a permis de diminuer la prolifération tubulaire kystique, de réduire la kystogenèse et la destruction des reins, et de prévenir la perte de fonction rénale [44]. Ces constatations expérimentales laissent entrevoir la piste de l’utilisation de molécules antiprolifératives dans la prévention de la kystogenèse dans cette pathologie héréditaire particulièrement fréquente.

Conclusion

La découverte de la rapamycine a permis de mettre en évidence le rôle fondamental de la protéine kinase mTOR et de ses effecteurs p70^S6K et 4E-BP1 dans la régulation de la croissance et de la prolifération cellulaire. L’inhibition de mTOR par le complexe rapamycine (ou analogues) /protéine FKBP12 est responsable d’un effet antiprolifératif majeur sur un grand nombre de types cellulaires. À partir de cette activité antiproliférative ubiquitaire des applications cliniques diverses ont été développées en transplantation d’organe solide pour la prévention des rejets aigus, en oncologie et en cardiologie.

Compte tenu de la place centrale de mTOR dans la biologie du cycle cellulaire, il est très probable que d’autres applications cliniques reposant sur ses effets antiprolifératifs verront le jour dans les années à venir.

Références

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