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Atteinte hépatique dans la mucoviscidose

Médecine thérapeutique / Pédiatrie. Volume 8, Numéro 3, 204-11, mai-juin 2005, Dossier

Résumé

Auteur(s) : Florence Lacaille , Fédération de pédiatrie, Hôpital des Enfants Malades, 149 rue de Sèvres, 75743 Paris CEDEX 15.

Résumé : Les manifestations hépatobiliaires de la mucoviscidose sont relativement rares mais souvent méconnues. L’anomalie biologique touche une protéine de membrane (CFTR), présente sur l’épithélium biliaire et impliquée dans la formation de la bile. Une microvésicule (biliaire) est très fréquente \; presque la moitié des adultes ont des calculs radiotransparents non solubles par les acides biliaires. La cholestase néonatale est une manifestation précoce, mais rare. Les anomalies hépatiques biologiques ou échographiques touchent jusqu’à un quart des patients, 2 à 5 % étant porteurs cliniquement d’une cirrhose, la prévalence étant maximale à l’adolescence. Le traitement est l’acide ursodésoxycholique, qui agit probablement en augmentant la fluidité de la bile, et qui est très efficace sur les anomalies biologiques. En cas de cirrhose, l’hypertension portale est longtemps le problème principal, l’insuffisance hépatique étant tardive. L’indication de transplantation est toujours difficile, étant donné le côté multisystémique de la maladie. La prévention systématique par l’acide ursodésoxycholique dès la naissance ne peut pas être recommandée aujourd’hui en l’absence de données.

Mots-clés : mucoviscidose, hépatopathie, lithiase biliaire, acide ursodésoxycholique

Illustrations

ARTICLE

Auteur(s) : Florence Lacaille

Fédération de pédiatrie, Hôpital des Enfants Malades, 149 rue de Sèvres, 75743 Paris CEDEX 15

Si les manifestations cliniques les plus fréquentes et préoccupantes de la mucoviscidose sont pulmonaires et digestives, l’amélioration constante de la prise en charge des patients et l’allongement de leur espérance de vie permettent que l’atteinte d’autres organes, dont le foie, devienne cliniquement significative. L’introduction depuis une quinzaine d’années dans l’arsenal thérapeutique de l’acide ursodésoxycholique, et son efficacité, au moins sur les tests biologiques, rend le diagnostic précoce d’une atteinte hépatique spécifique indispensable pour la mise en route du traitement. Les perspectives ouvertes par le dépistage, et peut-être la prévention d’une hépatopathie, sont également importantes.Dans le foie, la protéine CFTR n’est exprimée qu’à la surface de l’épithélium des canaux biliaires, mais pas dans les hépatocytes [1]. La mucoviscidose est ainsi la première maladie génétique à localisation hépatique impliquant les cellules épithéliales biliaires (cholangiocytes), et non pas les hépatocytes. L’atteinte ne semble pas dépendre du génotype de CFTR [2], mais est quasiment toujours associée à une insuffisance pancréatique externe.

Épidémiologie

Andersen, dans sa description princeps de la mucoviscidose, rapporta en 1938 quatre enfants atteints de cirrhose [3]. Bodian en 1952 donna à la lésion histologique pathognomonique le nom de « cirrhose biliaire focale » [4]. Di Sant’Agnese en 1956 décrivit en détail les manifestations cliniques et biologiques, et les corréla aux constatations histologiques, sur une série d’autopsies [5].

De grandes séries de patients suivis de nombreuses années [6-12] évaluèrent la fréquence des manifestations hépatiques sur des critères très variables : cliniques (hépatomégalie, splénomégalie, antécédents d’hémorragie digestive), biologiques (augmentation des transaminases ou des GGT, les phosphatases alcalines étant peu utiles chez l’enfant), histologiques, radiologiques, scintigraphiques. Une cirrhose cliniquement évidente (gros foie dur, hypertension portale) est retrouvée chez 2 à 5 % des patients, tous âges confondus, alors qu’une atteinte hépatique moins grave (hépatomégalie de consistance normale, anomalies biologiques ou échographiques) est observée chez 20 à 25 %. Les anomalies histologiques sont beaucoup plus fréquentes, de 20 à 70 % suivant l’âge et les séries (tableau 1)( Tableau 1 ).
Tableau 1 Fréquence des anomalies hépatiques dans la mucoviscidose en fonction de l’âge [6-12]

	Nouveau-né et nourrisson	Enfant et adolescent	Adulte
Cholestase néo-natale	Rare	-	-
Hépatomégalie ^a	5 %	20-30 %	20-30 %
Anomalies biologiques	5-10 %	15-20 %	10-15 %
Cirrhose biliaire focale ^b	10-30 %	20-40 %	20-70 %
Cirrhose biliaire multilobaire ^c	Très rare	5-8 %	4-5 %
Microvésicule	5-15 %	15-25 %	20-30%
Lithiase biliaire	Rare	10-15 %	25-40 %
Cholangite sclérosante	Inconnu	1-10 % ?	1-10 % ?

^aAssociée ou non à un aspect hyperéchogène du foie évoquant une stéatose.

^bDiagnostic histologique.

^cDiagnostic clinique : hépatomégalie dure ou hépatosplénomégalie.

Anatomo-pathologie

Cirrhose biliaire focale

La lésion pathognomonique est la « cirrhose biliaire focale » : au sein d’une fibrose portale d’intensité variable contenant un infiltrat inflammatoire chronique, on observe une prolifération des canaux biliaires, qui sont distendus par un matériel amorphe éosinophile PAS+ (mucus plugs) ; s’y associe souvent une cholangiolite, avec des polynucléaires autour ou dans les canaux biliaires. La distribution des lésions est focale, de larges territoires étant épargnés. C’est donc une pathologie de localisation primitivement portale, le parenchyme hépatique voisin étant sain ( (figure 1) ).

Chez le petit nourrisson, on observe soit une inflammation périportale ou un début de fibrose, avec ou sans présence de mucus éosinophile dans les petits canaux biliaires, soit déjà ces lésions de cirrhose biliaire focale. La filiation entre les deux est suggérée par plusieurs observations avec des prélèvements séquentiels [13]. La cirrhose biliaire focale a été décrite chez des enfants morts à quelques jours de vie, indiquant que le processus pathologique commence in utero, et chez plus de 10 % des nourrissons décédés avant 3 mois [3, 4, 14]. Des lésions de cirrhose biliaire focale sont retrouvées chez 25 % des grands enfants et des adolescents et jusqu’à 70 % des adultes [14, 15].

Cirrhose biliaire multilobaire

L’évolution de la fibrose se fait de façon mutilante vers la cirrhose biliaire multilobaire : les nodules d’hépatocytes sont séparés par une fibrose inflammatoire d’origine portale enserrant des néoductules biliaires, et voisinant avec un parenchyme préservé. L’aspect macroscopique typique est celui de très gros nodules séparés par de profondes cicatrices, et prédominant sur le lobe gauche. La conservation de la masse hépatocytaire, et l’importance de la fibrose, expliquent l’importance de l’hypertension portale, et l’insuffisance hépatocellulaire tardive.

Stéatose

La stéatose est très fréquente, retrouvée chez un tiers à la moitié des patients, isolée ou associée aux lésions typiques [16]. Elle est rarement liée à une malnutrition importante, mais plutôt à un trouble du métabolisme des lipides, entraînant l’accumulation de phospholipides et de triglycérides dans les hépatocytes. On ne connaît pas la relation entre la stéatose et les lésions de cirrhose biliaire focale.

Pathogénie

Le foie se comporte comme une glande exocrine, dont les acini sont les hépatocytes, qui sécrètent la bile canaliculaire, la sécrétion ductulaire étant assurée par les cholangiocytes. La protéine CFTR est trouvée exclusivement au pôle apical des cholangiocytes des canaux et de la vésicule biliaires [1]. Les cholangiocytes sont responsables d’environ 40 % de la sécrétion totale de bile, surtout des ions et de l’eau. La protéine CFTR est un canal chlore, qui échange le Cl^– intraluminal contre l’HCO₃^– intracellulaire, diluant et alcalinisant la bile, ce qui permet une meilleure solubilisation de ses composants [17]. La protéine CFTR est aussi impliquée dans la sécrétion des mucines, composants glycoprotéiques du mucus.

Les lésions hépatiques seraient donc dues à l’obstruction des canaux biliaires intrahépatiques par une bile trop épaisse et visqueuse, qui constitue les « bouchons éosinophiles » vus en histologie. Les cholangiocytes secrètent des cytokines (par exemple TGFβ [18]) activant les cellules étoilées du foie, responsables de la synthèse de collagène. Tous les espaces porte ne sont pas touchés, peut-être à cause de conditions locales différentes. Le caractère focal des lésions permet sans doute le drainage de la bile par les territoires voisins, et donc l’évolution lente des lésions.

Des anomalies du pool d’acides biliaires peuvent être en cause, par exemple un défaut de captation iléale de l’acide cholique, le plus hydrophile des acides biliaires endogènes, et une synthèse d’acides biliaires anormaux hydrophobes, augmentant ainsi la toxicité de la bile [19]. Il semble aussi que les patients ayant une synthèse endogène importante d’acide ursodésoxycholique (normalement un acide biliaire mineur chez l’homme) soient protégés d’une atteinte hépatique [20].

La sévérité de l’atteinte hépatique est très variable, et la cirrhose décompensée rare. L’absence de concordance dans une même famille plaide contre l’influence du génotype de CFTR. Il ne semble pas que la durée d’évolution (donc l’âge) soit un facteur prépondérant : en effet, les grandes séries montrent qu’une atteinte sévère est presque toujours diagnostiquée avant l’âge adulte. D’autres facteurs, génétiques, environnementaux, infectieux ou nutritionnels, sont déterminants. Certains groupes HLA [21], certains polymorphismes de gènes « modificateurs », comme celui d’une protéine du système immunitaire inné, la MBL (mannose binding lectin) [22], une enzyme du système antioxydant, la GST (glutathion S-transférase) [23], sont sans doute impliqués dans la pathogénie de l’hépatopathie.

Clinique

Hépatopathie

Nouveau-né et nourrisson

La mucoviscidose est une cause rare de cholestase néonatale (6 sur une série de 1 474) [24] : celle-ci est le plus souvent associée à un iléus méconial, mais elle reste rare même dans cette situation d’occlusion néonatale (4 sur 273 dans deux séries, 3 en 15 ans dans notre expérience) [25, 26]. La cholestase est le plus souvent incomplète, les selles n’étant pas complètement décolorées. Quand les selles sont blanches, il faut discuter une atrésie des voies biliaires. L’ictère va le plus souvent disparaître en quelques mois, et l’enfant ne garde pas de signes de maladie hépatique [27]. Exceptionnellement, l’évolution peut se faire d’un seul tenant vers la cirrhose, avec persistance de l’ictère, et décompensation rapide [10, 24].

L’iléus méconial est-il un facteur de risque pour le développement d’une maladie hépatique sévère ? Certains ont retrouvé une fréquence plus élevée d’iléus ou de cholestase néonatale dans les antécédents d’enfants atteints de cirrhose [12]. D’autres séries n’ont pas retrouvé cette association, qui reste donc discutée [8, 10, 11, 28]. Ceci est important quand on en vient à parler de prévention.

Enfant et adolescent

Chez l’enfant plus grand, l’atteinte hépatique peut se manifester par une hépatomégalie, des anomalies biologiques ou une cirrhose clinique (hépatomégalie dure ou hépatosplénomégalie).

• L’hépatomégalie peut être isolée, de consistance normale, et associée à un aspect hyperéchogène à l’échographie, très évocateur de stéatose. Quand la stéatose est isolée, le bilan hépatique est souvent normal. Quand le foie est franchement ferme, qu’il y ait ou non des anomalies biologiques, l’aspect échographique est généralement plus hyperéchogène ou hétérogène [29]. Un gros foie est retrouvé chez 20 à 30 % des patients [3, 7, 8, 12, 30].
• Les anomalies biochimiques sont fréquentes, associées ou non à une hépatomégalie : dans une grande série anglaise, 5,6 % des enfants de moins de 5 ans, 12 % des enfants de 11-15 ans et 16 % des adolescents de 16-20 ans, mais seulement 11,5 % chez les adultes, avaient une augmentation permanente des transaminases ou des GGT [9]. Cette élévation dépasse rarement 4 à 5 fois la normale, souvent moins ; sinon, il faut chercher une cause associée, virale ou toxique. La bilirubine est le plus souvent normale. On trouverait à l’histologie des lésions de cirrhose biliaire focale.
• La cirrhose se manifeste par une hépatomégalie dure, avec ou sans splénomégalie. Dans quasiment tous les cas, il existe une insuffisance pancréatique externe [31]. Le foie cirrhotique est souvent bosselé par de gros nodules, et le lobe gauche est particulièrement augmenté de volume dans le creux épigastrique. Les signes cutanés de maladie hépatique (érythrose palmaire, angiomes stellaires) sont rares, l’hippocratisme digital est difficile à interpréter. L’insuffisance hépatocellulaire est tardive, de même que l’ictère. L’hypertension portale et les hémorragies digestives sont très longtemps le problème principal. Les anomalies biologiques sont minimes, et le bilan hépatique et l’hémostase peuvent être normaux en présence d’une hépatosplénomégalie franche.

La cirrhose est découverte entre 7 et 10 ans, avec souvent un retard au diagnostic dû à l’absence de symptôme. La prévalence est de 2 à 5 %, plus importante chez les garçons (60 %), dépendante de l’âge : moins de 1 % avant 5 ans, 5 à 8 % entre 15 et 20 ans, 3-5 % après 20 ans. L’évolution se fait le plus souvent à très bas bruit, les patients restant extrêmement stables, hors hémorragies digestives, pendant de nombreuses années.

Adulte

La maladie hépatique ne semble pas se démasquer chez des patients de plus en plus vieux, sous réserve d’un biais de recueil des données ou d’un excès de mortalité dans l’enfance, et la prévalence des anomalies cliniques et biochimiques diminue après 20 ans. Les anomalies histologiques sont très fréquentes, puisqu’à l’autopsie on retrouve jusqu’à 70 % de cirrhose biliaire focale.

L’évolution de l’hépatopathie est indépendante de l’atteinte respiratoire. Toutefois, dans une grande cohorte d’adultes, l’existence d’une hépatomégalie influençait significativement la survie, avec un risque relatif de 2,6. Seulement 2 % des patients meurent d’insuffisance hépatique [32] : la responsabilité de l’hépatopathie est indirecte, par la gêne au jeu diaphragmatique due à l’hépatosplénomégalie, et le déficit immunitaire de la cirrhose.

Atteinte de la vésicule biliaire

La vésicule biliaire est anormale chez la moitié des patients de plus de 15 ans [7, 33]. Jusqu’à 20 % des grands enfants et adolescents ont une microvésicule (moins de 2 cm de long sur moins de 1,5 cm de large), visible à l’échographie mais non opacifiable, pleine d’une bile très épaisse, dont les glandes pariétales sont distendues en kystes bourrés de mucus, et qui peut contenir des calculs. Cette microvésicule, généralement asymptomatique, est retrouvée indépendamment des autres manifestations hépatiques.

Environ 5 % des patients ont une lithiase vésiculaire, dont 10 à 15 % des plus de 12 ans, et un quart des adultes [34]. Les calculs sont radiotransparents, non cholestéroliques, formés de bilirubinate de calcium associé à des protéines [35]. Ils sont le plus souvent asymptomatiques chez l’enfant, moins chez l’adulte, pouvant migrer dans la voie biliaire principale ou entraîner une cholécystite aiguë.

Atteinte de l’arbre biliaire

La cholangiopathie sclérosante, mise en évidence par cholangiographie percutanée ou rétrograde, reste controversée. Une série australienne de patients ayant une hépatomégalie ou une anomalie biologique hépatique et des douleurs abdominales évoquant des coliques hépatiques, a montré l’existence à la scintigraphie biliaire d’une anomalie de la voie biliaire principale (rétrécissement, en particulier au niveau du bas cholédoque, ou irrégularité de la paroi), confirmée chez certains par cholangiographie percutanée ou rétrograde. Ces lésions de « cholangite sclérosante » paraissent associées aux manifestations hépatiques plus classiques de la mucoviscidose [36]. Leur fréquence est discutée, car d’autres séries ne trouvent des anomalies cholangiographiques que sur les voies biliaires intrahépatiques, chez 5 à 10 % des patients [30, 34]. Ces lésions sont interprétées comme secondaires aux lésions de l’épithélium biliaire, et seraient dues à une accumulation de protéines et de mucus entraînant une réaction inflammatoire locale. La sténose du bas cholédoque pourrait être secondaire à la fibrose pancréatique.

Diagnostic

L’examen clinique, le dosage des enzymes hépatiques (transaminases, et GGT, qui sont sans doute plus sensibles car ce sont les enzymes de l’épithélium biliaire) et une échographie abdominale font partie du suivi annuel systématique.

Une anomalie biologique doit être recontrôlée trois mois plus tard, car il n’est pas rare qu’une augmentation des transaminases soit transitoire, en particulier contemporaine d’une cure d’antibiotiques. Il faut donc s’assurer que les perturbations sont permanentes, avant d’engager un traitement qui sera très prolongé. Rappelons que les anomalies sont souvent peu importantes, et qu’une augmentation très importante des enzymes fait rechercher une autre cause, virale ou toxique.

L’échographie, dont les performances pour le diagnostic précoce se sont beaucoup améliorées dans les dernières années, recherche un aspect anormal du parenchyme hépatique, des signes d’hypertension portale, et une pathologie vésiculaire [37]. La stéatose isolée est responsable d’un aspect très particulier, « brillant », du foie.

La scintigraphie biliaire aux dérivés de l’acide iminodiacétique a un intérêt et une spécificité controversés, dépendant beaucoup de l’expérience des centres [38]. Un aspect évoquant une sténose biliaire doit être confirmé par cholangiographie directe ou cholangio-IRM.

L’intérêt de la biopsie hépatique est limité par le caractère focal de la maladie, et le risque important d’erreurs d’échantillonnage. La découverte d’une cirrhose biliaire focale n’a en général pas de conséquence pratique. Elle n’est utile que dans des situations rares, comme un doute diagnostique face à une hépatomégalie, ou un bilan prétransplantation pulmonaire.

Traitement

Le traitement de l’insuffisance pancréatique externe n’influence pas l’évolution de la maladie hépatique, en dehors d’une malnutrition massive, dont la correction peut diminuer la stéatose [39].

Acide ursodésoxycholique

L’acide ursodésoxycholique (AUDC) est un acide biliaire hydrophile utilisé pour le traitement des maladies cholestatiques chroniques [40]. Chez l’animal, il augmente le flux biliaire, et donc fluidifierait la bile trop épaisse de la mucoviscidose. Le pool d’acides biliaires circulants s’enrichit en AUDC, qui est moins cytotoxique que les acides biliaires endogènes. D’autre part, l’AUDC a démontré des propriétés cytoprotectrices. Les lésions hépatiques non spécifiques secondaires à la rétention d’acides biliaires, typique de la cholestase, pourraient donc évoluer plus lentement.

Les études disponibles ont inclus essentiellement des patients avec une atteinte évoluée [41-43], traités avec une dose élevée d’AUDC, 20 mg/kg/j, du fait de la malabsorption. Les effets secondaires sont rares et bénins. Les enzymes hépatiques diminuent de 25 à 60 %. La bilirubinémie diminue et l’hémostase est améliorée chez les rares patients chez qui elles étaient anormales. Les principales limites de ces études sont la brièveté du suivi, pour une maladie d’évolution très lente, et la sélection des patients les plus graves. L’amélioration des tests biologiques sous AUDC est un indice très indirect de son efficacité sur la progression de la cirrhose biliaire. L’histologie est de peu d’aide, pour les raisons mentionnées plus haut, bien que dans une étude les lésions aient été améliorées [46].

En pratique, l’AUDC, à la dose de 10 mg/kg en deux prises, est donné à tous les patients présentant cliniquement une cirrhose. Il faut traiter aussi les enfants ayant présenté une cholestase néonatale, et quand apparaissent des anomalies biologiques permanentes (augmentation des GGT et/ou des transaminases), ou une hépatomégalie ferme. La prescription systématique en cas d’iléus méconial sans cholestase est controversée. Une fois que l’indication est posée, le traitement doit être poursuivi indéfiniment.

Que faire pour un nouveau-né dépisté chez qui une augmentation des GGT a été découverte ? Le taux normal de ces enzymes est plus élevé chez le nourrisson, jusqu’à 150 UI à 1 mois, 80 UI à 4 mois, pour moins de 30-40 UI après 6 mois. Il est raisonnable de commencer l’AUDC à 6 mois en cas de dépassement de ces valeurs.

L’AUDC n’a aucun effet sur la stéatose. Si l’aspect échographique est typique, a fortiori si le taux des enzymes est normal, il n’y a pas d’indication à un traitement spécifique.

À l’ère du dépistage néonatal, et étant donné sa très bonne tolérance, la fréquence des anomalies infracliniques et l’incertitude sur le pronostic hépatique à très long terme, certains proposent de prescrire l’AUDC systématiquement à tous les nouveau-nés dès le diagnostic. C’est discutable étant donné le coût, la forme galénique non adaptée au nourrisson (comprimé ou gélule), l’absence de certitude sur l’innocuité sur une très longue durée dès les premières semaines de vie, l’inconvénient d’un médicament supplémentaire, le risque d’une surveillance clinico-biologico-radiologique moins systématique. En dehors d’un protocole de recherche, cette attitude ne peut pas être recommandée aujourd’hui.

Traitement de la pathologie vésiculaire et de la cholangite sclérosante

L’AUDC ne dissout pas les calculs biliaires dans la mucoviscidose [44] : le seul traitement est la cholécystectomie, de préférence par voie cœlioscopique. Une cholécystectomie systématique est discutable si la lithiase est asymptomatique. Si une cholangite sclérosante a été identifiée, la prescription d’AUDC est logique, par analogie avec la cholangite sclérosante primitive [40].

Traitement de l’hypertension portale

Les premières manifestations graves de la cirrhose sont généralement des hémorragies digestives par hypertension portale. Un contrôle endoscopique régulier est donc nécessaire à la recherche de varices œsophagiennes. Si les hémorragies sont contrôlées, la décompensation de la cirrhose ne survient que des années plus tard [45]. L’aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont formellement contre-indiqués. Le traitement préventif des hémorragies par β-bloquants est à mettre en balance avec les effets néfastes bronchiques, et doit être discuté individuellement.

La sclérose ou la ligature endoscopique des varices œsophagiennes est le traitement habituel de première intention pour prévenir les récidives après une hémorragie. Chez l’adulte, la ligature, mais pas la sclérose, peut prévenir une première hémorragie [46] ; il n’y a pas d’études chez l’enfant. Les varices peuvent être traitées endoscopiquement de façon itérative, avec l’inconvénient d’anesthésies répétées chez ces patients à la fonction respiratoire précaire.

Le shunt intrahépatique transjugulaire (TIPSS : Transjugular Intrahepatic PortoSystemic Shunt) a l’inconvénient d’un pourcentage élevé d’occlusion précoce. Il peut être posé en attente de transplantation [47].

L’anastomose porto-cave chirurgicale est discutée en cas d’échec du traitement médical et endoscopique [6, 8, 10, 48], avec des risques d’encéphalopathie porto-cave et d’aggravation brutale de la fonction respiratoire ou hépatique en postopératoire. La fonction hépatique doit être encore bonne (hémostase normale, pas d’antécédents d’encéphalopathie porto-cave ou d’ictère), l’état nutritionnel satisfaisant, et la fonction respiratoire correcte. L’intervention gêne peu une transplantation ultérieure, qu’elle permet de repousser de plusieurs années, et elle n’entraîne pas plus d’encéphalopathie hépatique que le shunt intrahépatique. Les grandes séries d’anastomose porto-cave chirurgicale sont anciennes, mais les taux de survie des patients sont satisfaisants à moyen terme (50-60 % à 5 ans), la survie pouvant aller jusqu’à 10 ans.

La splénectomie partielle est une intervention qui a pu être discutée en cas d’hypersplénisme important [49]. Rappelons que l’hypersplénisme n’est pas une maladie mais un symptôme, qu’on n’observe jamais de rupture de rate dans ce contexte, et absolument exceptionnellement des accidents dus à la thrombopénie, même aussi importante que 15 à 20 000 plaquettes. En supprimant le réservoir splénique, la splénectomie peut favoriser le développement de varices œsophagiennes. Elle est illogique dans un contexte d’hypertension portale, quelle qu’en soit la cause.

Transplantation hépatique

La décision de transplantation hépatique est difficile, dans le contexte habituel d’une fonction respiratoire et d’un état nutritionnel altérés, d’une surinfection chronique à bacille pyocyanique, d’une intolérance glucidique ou d’un diabète, et de problèmes psychologiques et sociaux.

Quand l’atteinte hépatique est au premier plan, il faut envisager la transplantation hépatique dès que le taux de prothrombine et le facteur V s’abaissent au-dessous de 65-70 %, ou en cas d’augmentation de la bilirubinémie, a fortiori si l’albuminémie est basse, s’il y a eu des épisodes d’encéphalopathie hépatique, ou si les complications de l’hypertension portale sont difficiles à contrôler. Il faut tenir compte aussi de la difficulté à maintenir un bon état nutritionnel, d’une aggravation plus rapide de l’état respiratoire, ou d’un syndrome hépatopulmonaire.

Une transplantation hépatique isolée est indiquée si la fonction respiratoire le permet (pas d’oxygénodépendance), même en cas de portage chronique de bacille pyocyanique ou d’aspergillus. Sinon il faut envisager une greffe pulmonaire associée, dont les délais d’attente et les difficultés sont bien supérieurs.

Au cours d’une greffe pulmonaire chez un patient porteur d’une cirrhose bien compensée, il existe un risque de décompensation hépatique. On discute donc la greffe hépatique associée à la greffe pulmonaire en cas de cirrhose, même non compliquée.

Après transplantation hépatique isolée, la fonction respiratoire est améliorée, grâce à l’amélioration de l’état général et du jeu diaphragmatique, peut-être aussi grâce à l’effet anti-inflammatoire des immunosuppresseurs au niveau bronchique. Les infections chroniques avant la transplantation ne semblent pas poser de problèmes majeurs. Le diabète insulinodépendant est fréquent, favorisé par l’effet diabétogène des immunosuppresseurs. La survie des patients est d’environ 80-85 % à un an, et 65-70 % à 4 ans [50]. En cas de greffe combinée (hépatopulmonaire ou hépatocardiopulmonaire), les résultats sont moins bons et dépendent essentiellement des complications pulmonaires. La greffe hépatique, contrairement à ce que l’on espérait d’après les modèles animaux, ne protège pas le poumon transplanté simultanément contre le rejet [51].

Thérapie génique

Les vecteurs utilisés sont des adénovirus ou des rétrovirus portant dans leur génome le gène CFTR sain, et injectés de façon rétrograde dans la voie biliaire principale. Déjà tentée chez le rat, cette méthode en est à ses balbutiements chez l’homme [52].

Conclusion

L’acide ursodésoxycholique et la transplantation hépatique sont les seules options thérapeutiques face aux complications hépatiques de la mucoviscidose. Heureusement, ces complications ne sont graves que chez une minorité de patients, sans que l’on puisse aujourd’hui définir de critères de risque. Le recul est encore bref dans cette maladie qui évolue très lentement et reste longtemps asymptomatique. Bien qu’on n’ait pas l’impression que l’âge soit un facteur déterminant, l’allongement important de la survie va peut-être permettre l’expression clinique de la maladie hépatique, histologiquement si fréquente après 30 ou 40 ans. Le diagnostic d’une hépatopathie doit être précoce, pour permettre la mise en route du traitement par l’acide ursodésoxycholique, à poursuivre indéfiniment, dont on espère qu’il empêchera une évolution histologique fibrosante.

Références

1 Cohn JA, Strong TV, Picciotto MR, Nairn AC, Collins FS, Fitz JG. Localization of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator in human bile duct epithelial cells. Gastroenterology 1993 ; 105 : 1857-64.

2 Duthie A, Doherty DG, Williams C, et al. Genotype analysis for?F508, G551D and R553X mutations in children and young adults with cystic fibrosis with and without chronic liver disease. Hepatology 1992 ; 15 : 660-4.

3 Andersen D. Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease. Am J Dis Child 1938 ; 56 : 344-99.

4 Bodian M. Fibrocystic disease of the pancreas. A congenital disorder of mucus production. London : William Heinemann Medical Books, 1952.

5 Di Sant’Agnese P, Blanc WA. Distinctive type of biliary cirrhosis of the liver associated with cystic fibrosis of the pancreas. Pediatrics 1956 ; 18 : 387-409.

6 Stern RC, Stevens DP, Boat TF, Doershuk CF, Izant RJ, Matthews LW. Symptomatic hepatic disease in cystic fibrosis : incidence, course, and outcome of portal systemic shunting. Gastroenterology 1976 ; 70 : 645-9.

7 Shwachman H, Kowalski M, Khaw KT. Cystic fibrosis : a new outlook. 70 patients above 25 years of age. Medicine 1977 ; 56 : 129-49.

8 Psacharopoulos HT, Howard ER, Portmann B, Mowat AP, Williams R. Hepatic complications of cystic fibrosis. Lancet 1981 ; 2 : 78-80.

9 Scott-Jupp R, Lama M, Tanner MS. Prevalence of liver disease in cystic fibrosis. Arch Dis Child 1991 ; 66 : 698-701.

10 Feigelson J, Anagnostopoulos C, Poquet M, Pecau Y, Munck A, Navarro J. Liver cirrhosis in cystic fibrosis. Therapeutic implications and long term follow up. Arch Dis Child 1993 ; 68 : 653-7.

11 Lindblad A, Glaumann H, Strandvik B. Natural history of liver disease in cystic fibrosis. Hepatology 1999 ; 30 : 1151-8.

12 Colombo C, Battezzati PM, Crosignani A, et al. Liver disease in cystic fibrosis : a prospective study on incidence, risk factors, and outcome. Hepatology 2002 ; 36 : 1374-82.

13 Oppenheimer EH, Esterly JR. Hepatic changes in young infants with cystic fibrosis: possible relation to focal biliary cirrhosis. J Pediatr 1975 ; 86 : 683-9.

14 Lindblad A, Hultcrantz R, Strandvik B. Bile-duct destruction and collagen deposition: a prominent ultrastructural feature of the liver in cystic fibrosis. Hepatology 1992 ; 16 : 372-81.

15 Maurage C, Lenaerts C, Weber A, Brochu P, Yousef I, Roy CC. Meconium ileus and its equivalent as a risk factor for the development of cirrhosis: an autopsy study in cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1989 ; 9 : 17-20.

16 Hultcrantz R, Mengarelli S, Strandvik B. Morphological findings in the liver of children with cystic fibrosis: a light and electron microscopical study. Hepatology 1986 ; 6 : 881-9.

17 Fitz JG, Basavappa S, McGill J, Melhus O, Cohn JA. Regulation of membrane chloride currents in rat bile duct epithelial cells. J Clin Invest 1993 ; 91 : 319-28.

18 Lewindon PJ, Pereira TN, Hoskins AC, et al. The role of hepatic stellate cells and transforming growth factor- beta (1) in cystic fibrosis liver disease. Am J Pathol 2002 ; 160 : 1705-15.

19 Roy CC, Weber AM, Morin CL, et al. Hepatobiliary disease in cystic fibrosis: a survey of current issues and concepts. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1982 ; 1 : 469-78.

20 Smith JL, Lewindon PJ, Hoskins AC, et al. Endogenous ursodeoxycholic acid and cholic acid in liver disease due to cystic fibrosis. Hepatology 2004 ; 39 : 1673-82.

21 Duthie A, Doherty DG, Donaldson PT, et al. The major histocompatibility complex influences the development of chronic liver disease in male children and young adults with cystic fibrosis. J Hepatol 1995 ; 23 : 532-7.

22 Gabolde M, Hubert D, Guilloud-Bataille M, Lenaerts C, Feingold J, Besmond C. The mannose binding lectin gene influences the severity of chronic liver disease in cystic fibrosis. J Med Genet 2001 ; 38 : 310-1.

23 Henrion-Caude A, Flamant C, Roussey M, et al. Liver disease in pediatric patients with cystic fibrosis is associated with glutathione S-transferase P1 polymorphism. Hepatology 2002 ; 36 : 913-7.

24 Lykavieris P, Bernard O, Hadchouel M. Neonatal cholestasis as the presenting feature in cystic fibrosis. Arch Dis Child 1996 ; 75 : 67-70.

25 Holsclaw DS, Eckstein HB, Nixon HH. Meconium ileus. Am J Dis Child 1965 ; 109 : 101-13.

26 Donnison AB, Shwachman H, Gross RE. A review of 164 children with meconium ileus seen at the Children’s Hospital Medical Center, Boston. Pediatrics 1966 ; 37 : 833-50.

27 Shapira R, Hadzic N, Francavilla R, Koukulis G, Price JF, Mieli-Vergani G. Retrospective review of cystic fibrosis presenting as infantile liver disease. Arch Dis Child 1999 ; 81 : 125-8.

28 Lindblad A, Strandvik B, Hjelte L. Incidence of liver disease in patients with cystic fibrosis and meconium ileus. J Pediatr 1995 ; 126 : 155-6.

29 Lenaerts C, Lapierre C, Patriquin H, et al. Surveillance for cystic fibrosis-associated hepatobiliary disease: early ultrasound changes and predisposing factors. J Pediatr 2003 ; 143 : 343-50.

30 Nagel RA, Westaby D, Javaid A, et al. Liver disease and bile duct abnormalities in adults with cystic fibrosis. Lancet 1989 ; 2 : 1422-5.

31 Waters DL, Dorney SFA, Gruca MA, et al. Hepatobiliary disease in cystic fibrosis patients with pancreatic sufficiency. Hepatology 1995 ; 21 : 963-9.

32 Williams SGJ, Hayllar K, Hodson ME, Westaby D. Prognosis in cystic fibrosis. N Engl J Med 1992 ; 325 : 1244-5.

33 Stern RC, Rothstein FC, Doershuk CF. Treatment and prognosis of symptomatic gallbladder disease in patients with cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1986 ; 5 : 35-40.

34 O’Brien S, Keogan M, Casey M, et al. Biliary complications of cystic fibrosis. Gut 1992 ; 33 : 387-91.

35 Angelico M, Gandin C, Canuzzi P, et al. Gallstones in cystic fibrosis: a critical reappraisal. Hepatology 1991 ; 14 : 768-75.

36 Gaskin KJ, Waters DLM, Howman-Giles R, et al. Liver disease and common-bile-duct stenosis in cystic fibrosis. N Engl J Med 1988 ; 318 : 340-6.

37 Lenaerts C, Lapierre C, Patriquin H, et al. Surveillance for cystic fibrosis-associated hepatobiliary disease: early ultrasound changes and predisposing factors. J Pediatr 2003 ; 143 : 343-50.

38 Colombo C, Castellani MR, Balistreri WF, Seregni E, Assaiso ML, Giunta A. Scintigraphic documentation of an improvement in hepatobiliary excretory function after treatment with ursodeoxycholic acid in patients with cystic fibrosis and associated liver disease. Hepatology 1992 ; 15 : 677-84.

39 Treem WR, Stanley CA. Massive hepatomegaly, steatosis, and secondary plasma carnitine deficiency in an infant with cystic fibrosis. Pediatrics 1989 ; 83 : 993.

40 Paumgartner G, Beuers U. Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease : mechanisms of action and therapeutic use revisited. Hepatology 2002 ; 36 : 525-31.

41 Cotting J, Lentze MJ, Reichen J. Effects of ursodeoxycholic acid treatment on nutrition and liver function in patients with cystic fibrosis and longstanding cholestasis. Gut 1990 ; 31 : 918-21.

42 Colombo C, Battezzati PM, Podda M, Bettinardi N, Giunta A, the Italian Group for the study of UDCA in cystic fibrosis. Ursodeoxycholic acid for liver disease associated with cystic fibrosis: a double-blind multicenter trial. Hepatology 1996 ; 23 : 1484-90.

43 Lindblad A, Glaumann H, Strandvik B. A two-year prospective study of the effect of ursodeoxycholic acid on urinary bile acid excretion and liver morphology in cystic-fibrosis-associated liver disease. Hepatology 1998 ; 27 : 166-74.

44 Colombo C, Bertolini E, Assaisso ML, Bettinardi N, Giunta A, Podda M. Failure of ursodeoxycholic acid to dissolve radiolucent gallstones in patients with cystic fibrosis. Acta Paediatr 1993 ; 82 : 562-5.

45 Noble-Jamieson G, Barnes ND. Liver transplantation for cirrhosis in cystic fibrosis. J Pediatr 1996 ; 129 : 314.

46 Anaes. Conférence de consensus sur le traitement de l’hypertension portale. 2003.

47 Berger KJ, Schreiber RA, Tchervenkov J, Kopelman H, Brassard R, Stein L. Decompression of portal hypertension in a child with cystic fibrosis after transjugular intrahepatic portosystemic shunt placement. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1994 ; 19 : 322-5.

48 Debray D, Lykavieris P, Gauthier F, et al. Outcome of cystic fibrosis-associated liver cirrhosis: management of portal hypertension. J Hepatol 1999 ; 31 : 77-83.

49 Thalhammer GH, Eber E, Uranüs S, Pfeifer J, Zach MS. Partial splenectomy in cystic fibrosis patients with hypersplenism. Arch Dis Child 2003 ; 88 : 143-6.

50 Melzi ML, Callegaro A, Adam R, et al. Liver transplantation for cystic fibrosis-related liver disease. Hepatology 2002 ; 36 : 209A.

51 Couetil JP, Soubrane O, Houssin D, et al. Combined heart-lung-liver, double lung-liver, and isolated liver transplantation for cystic fibrosis in children. Transpl Int 1997 ; 10 : 33-9.

52 Grubman SA, Fang SL, Mulberg AE, et al. Correction of the cystic fibrosis defect by gene complementation in human intrahepatic biliary epithelial cell lines. Gastroenterology 1995 ; 108 : 584-92.