Maîtriser les indices d'efficacité d'une thérapeutique - Première partie : l'efficacité thérapeutique est une quantité

ARTICLE

Avec la progression des ressources thérapeutiques, il est rapidement apparu que certains traitements étaient encore plus efficaces que d'autres pourtant déjà démontrés efficaces en absolu (contre placebo). La simple opposition binaire devenait alors insuffisante, et la notion de quantité d'effets s'imposait naturellement : l'efficacité est une quantité... D'autres raisons expliquent l'évolution vers une vision quantitative de l'efficacité (et du risque) thérapeutique. La pratique de l'essai clinique a permis de réaliser qu'il s'agissait d'un instrument de mesure de cette efficacité, et que son résultat était une quantité, sans doute pas au sens plein de la théorie de la mesure car elle n'est pas forcément additive, mais suffisamment pour conduire à un changement de paradigme. Pour appréhender cette quantité d'effet, il est nécessaire de disposer de mesures appropriées. Quelles qu'elles soient, elles sont valorisées par l'essai clinique dont elles sont inséparables.

Efficacité sur quoi ?

Les critères de jugement binaires (aussi appelés dichotomiques) n'offrent qu'une alternative : par exemple, succès/échec du traitement, décès/survie ou survenue/non-survenue d'un événement clinique. Le plus souvent, il s'agit de la survenue ou non d'un événement durant la maladie ou une période de suivi fixée à l'avance. Ce sont les critères de jugement les plus employés. Leur utilisation débouche sur des calculs de risques. Nous n'envisagerons pas ici les arguments qui militent en faveur du critère de jugement binaire. Ils méritent un exposé à venir. Quelques exemples illustrent ces notions. Le décès est l'événement le plus péjoratif pouvant survenir dans le décours d'une maladie. Le risque est la fréquence de survenue du décès dans un groupe de

patients durant une période de suivi. Dans le cas d'une maladie ne mettant pas en jeu le pronostic vital, par exemple l'ulcère duodénal, l'événement négatif est de ne pas obtenir la cicatrisation de l'ulcère au bout d'une certaine période de traitement (par exemple cinq semaines). Il se calcule en divisant le nombre de patients qui n'ont pas eu de cicatrisation (soit, par exemple, 15 patients) par l'effectif total du groupe (par exemple, 100 patients), le risque est donc : r = 15/100 = 0,15. Ce risque peut être aussi exprimé en pourcentage : r = 15 %. Un patient traité a donc 15 chances sur cent de ne pas voir son ulcère cicatriser. Cette reformulation de la signification d'un risque montre que cette notion s'applique aussi bien à des groupes de patients qu'à un individu. Pour un groupe de patients, il s'agit de la proportion de sujets présentant l'événement. Pour un individu du groupe, il s'agit de la probabilité de présenter cet événement.

Quatre nombres entiers pour mesurer l'efficacité

Les résultats d'un essai utilisant un critère binaire se représentent facilement par un tableau à quatre cases, dit tableau 2 x 2 (tableau 1). Les 2 lignes représentent les deux groupes de l'essai, les 2 colonnes les modalités du critère de jugement : échec (survenue de l'événement) et succès (non survenue de l'événement).

Le nombre total de sujets de l'essai est N, l'effectif du groupe expérimental est a+b, celui du groupe contrôle c+d.Le nombre de sujets du groupe expérimental présentant un échec est a. Il est possible d'exprimer ces effectifs en terme de risques. Le risque d'échec est Rt =a/(a+b) dans le groupe expérimental et Rc=c/(c+d) dans le groupe contrôle.

Le tableau 2 collige les résultats d'un essai (fictif) d'un traitement A où le critère est la survenue d'un infarctus du myocarde. Avec une calculette, ou de tête pour ceux qui ont le calcul dans le sang, il est aisé de vérifier que Rt = 0,3 ou 30% et Rc = 0,4 ou 40 %. La différence entre les deux fréquences est significative au plan statistique (p = 0,001).

Plusieurs mesures de l'effet traitement peuvent être calculées à partir des chiffres du tableau dessus [1-3]. Ces mesures sont sans biais si l'essai a été correctement randomisé, conduit en double insu, avec des données de bonne qualité.

Les cinq expressions courantes de l'efficacité

Le risque relatif

Le risque relatif est le rapport du risque dans le groupe traité sur le risque dans le groupe contrôle. Il exprime l'effet du traitement relativement au risque de base (du groupe contrôle). Il est l'expression de l'efficacité" pure ", ce qui se comprendra mieux par la suite.

RR= [Rt / Rc]

Pour le traitement A dans l'essai du tableau 2, RR = 0,3/0,4 = 30%/40% = 0,75 ou 75%.

Le bénéfice relatif

C'est le complément à 1 (ou à 100 s'il est exprimé en %) du risque relatif :

BR = 1 - RR

Pour le traitement A dans l'essai précédent, BR = 0,25 ou 25 %.

Le rapport des cotes

RC = [Rt/(1 - Rt)] / [Rc/(1 - Rc)]

Le rapport des cotes RC (en anglais " Odds ratio ") est le rapport de la cote pour l'événement dans le groupe traité et de la cote pour l'événement dans le groupe contrôle. La cote d'un événement de probabilité r (" Odds ") est égale à c = r/(1 - r). Une cote peut donc être interprétéedelafaçon suivante : dans un groupe, pour 100 patients ne présentant pas l'événement étudié, 100 x c le présentent.

Le rapport des cotes est une approximation acceptable du risque relatif quand le risque de base Rc est faible (< 0,1).

Dans notre exemple, RC = [0,3 (1 -0,3)] / [0,4 (1 -0,4)] = 0,642857 ou 64,3 %.

La difference de risque ou bénéfice absolu

La différence des risques (DR), appelée aussi différence absolue ou bénéfice absolu (BA), se calcule par :

DR = BA = Rc -Rt

Cette différence de risque exprime le gain que le patient peut attendre du traitement. Son risque va diminuer de DR (ou de BA).

Dans notre exemple le bénéfice absolu pour le patient " moyen " de l'essai est 0,1 ou 10 %.

Le nombre de patients à traiter

Le nombre de patients à traiter (NPT) pour éviter un événement s'obtient par l'inverse de la différence des risques expriméeenfréquence et non en pourcentage :

NPT= - [1 / DR]

Comment en arrive-t-on à cette formule ?

- chez le même nombre de patients non traités soumis au risque de base Rc, le nombre d'événements attendus est :
x0 = NPT x Rc.

- chez les patients traités, le nombre d'événements attendus est : x1 = NPT x Rt.

Le nombre d'événements évités par le traitement est donc x0 -x1,c'est-à-dire NPT x Rc - NPT x Rt = NPT (Rc-Rt), or NPT = 1 / (Rt-Rc), donc x0 -x1 = (Rc-Rt) / (Rt-Rc) = -1.

Cet indice semble très " parlant " pour les praticiens. Par exemple, à partir du nombre de patients souffrant de la maladie étudiéeprésents dans la clientèle d'un médecin, il permet d'estimer le nombre d'événements que le traitement permettra d'éviter. Il mesure en quelque sorte " l'énergie " qu'il faut dépenser pour obtenir en moyenne un succèsthérapeutique.

Cependant, cet indice présente un inconvénient : il prête le flanc à deux erreurs d'interprétation. Son expression en terme de " un "événement évité pour n patients traités laisse penser qu'il existe réellement un individu qui ne présentera pas l'événement avec le traitement alors qu'il l'aurait présenté sans traitement. Il y aurait donc individualisation du bénéfice. Cette interprétation est abusive. Cet indice est issu d'un développement valable en moyenne. L'interprétation la plus juste est que tous les patients bénéficient un peu du traitement (il y a réduction de leur probabilité de faire un événement) et que cette réduction se traduit en moyenne par une différence de 1 du nombre moyen d'événements attendu dans deux groupes de patients avec l'un le traitement et l'autre sans. La raison de la seconde erreur d'interprétation fréquente apparaîtra dans le second article de cette série. Le NPT la partage avec le bénéfice absolu : tous deux varient avec la valeur de Rc, donc d'un patient à l'autre puisque les risques de base de deux patients différents sont différents, constat quotidien.

Dans notre exemple le NPT est 1/0,1 = 10.

Dans la seconde partie de cet article, nous appliquerons ces bases théoriques nécessaires à la compréhension et l'interprétation des résultats des essais thérapeutiques à quelques applications concrètes.

Références :

1. Laupacis AL, Sackett DL, Roberts RS. An assessment of clinically useful measures of the consequences of treatment. N Engl J Med 1988 ; 318 : 1728-33.

2. Boissel JP, Cucherat M, Gueyffier F et al. Aperçu sur la problématique des indices d'efficacité thérapeutique, 1 : Éléments de la problématique. Thérapie 1999 ; 54 : 203-7.

3. Chatelier G, Zapletal E, Lemaitre D, Menard J, Degoulet P. The number to treat : a clinically useful nomogram in its proper context. Br Med J 1996 ; 312 : 426-9.