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L’IRM de la plaque

Sang Thrombose Vaisseaux. Volume 17, Numéro 5, 257-64, Mai 2005, Mini-revue

Résumé

Summary

Auteur(s) : Gérard Helft , Institut de Cardiologie, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47/83, bd de l’hôpital, 75013 Paris.

Résumé : L’émergence de nouvelles techniques de haute-résolution permet à l’IRM d’essayer de caractériser de manière non-invasive l’athérosclérose de la paroi vasculaire artérielle. Cette potentialité ouvre des perspectives intéressantes pour le clinicien qui entrevoit la possibilité de stratifier la gravité des lésions d’athérosclérose et notamment coronaires en fonction des caractéristiques intrinsèques des lésions d’athérosclérose et non plus seulement du degré de sévérité des lésions. L’IRM pourra alors également être utile dans le suivi du traitement de lésions athéroscléreuses, les traitements pouvant idéalement être adaptés en fonction de la réponse en terme d’imagerie. D’autre part, l’IRM de haute résolution pourra servir pour des modèles expérimentaux destinés à étudier diverses substances anti-athérosclérotiques. Compte tenu de ce grand potentiel, plusieurs équipes travaillent pour affiner les modalités de caractérisation tissulaire des plaques d’athérosclérose et parvenir à définir les plaques vulnérables susceptibles de se rompre et de provoquer les syndromes ischémiques aigus redoutés. Dans cette revue, les principaux acquis et perspectives sont examinés.

Mots-clés : IRM, athérosclérose, plaque, caractérisation tissulaire, vulnérabilité

Illustrations

ARTICLE

Auteur(s) :, Gérard Helft^*

Institut de Cardiologie, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47/83, bd de l’hôpital, 75013 Paris

L’athérosclérose est une maladie systémique de la paroi vasculaire qui intéresse les artères carotides, les coronaires et les artères périphériques. Les composants essentiels des plaques athéroscléreuses sont :

– le tissu conjonctif comprenant le collagène, des protéoglycanes, des fibres élastiques,
– des cristaux de cholestérol, des esters de cholestérol et des phospholipides,
– des cellules comme des macrophages, des T-lymphocytes et des cellules musculaires lisses. Des proportions variables de ces différents constituants existent dans les différents types de plaque d’athérosclérose. Les plaques d’athérosclérose vulnérables, c’est-à-dire susceptibles de se rompre, ont généralement des chapes fibreuses fines et des noyaux lipidiques importants. Les accidents thrombotiques aigus, et en particulier les syndromes coronaires aigus, sont la résultante de la rupture d’une plaque a priori vulnérable au niveau de laquelle se constitue un thrombus.

Imagerie de la plaque d’athérosclérose

La visualisation directe des plaques d’athérosclérose permettrait de mieux comprendre le processus de la rupture de plaque. Différentes techniques d’imagerie existent d’ores et déjà. Elles sont soit invasives comme l’angiographie conventionnelle par rayons X, l’échographie endovasculaire, l’angioscopie, ou non invasives comme l’échographie de surface, la tomographie ultra-rapide. La plupart de ces techniques permettent d’identifier la lumière de l’artère et son degré de sténose, l’épaisseur vasculaire et le volume de la plaque [1] mais cependant, aucune de ces techniques ne permet de caractériser parfaitement et complètement la composition de la plaque d’athérosclérose et ainsi de donner un élément important dans la stratification du risque de rupture de plaque. Or, cette composition est l’un des éléments déterminant la vulnérabilité de la plaque et le caractère potentiellement instable des plaques à risque de rupture et de thrombose [2]. Les plaques vulnérables comprennent un certain nombre de caractéristiques que les techniques d’imagerie doivent s’attacher à détecter. Dans ce contexte, des critères majeurs et mineurs ont été définis (tableau 1( Tableau 1 )). La plaque vulnérable n’est pas forcément très sévère en terme de réduction du diamètre luminal, mais elle possède une chape fibreuse fine, un noyau lipidique important et des éléments inflammatoires nombreux. On se rappelle à cet égard les études ayant montré qu’environ 2/3 des infarctus surviennent sur des sténoses coronaires dont le diamètre est inférieur à 50 %.
Tableau 1 Critères de définition d’une plaque vulnérable

Critères majeurs
- Inflammation active
- Chape fibreuse fine avec gros noyau lipidique
- Dénudation endothéliale avec agrégation plaquettaire superficielle
- Plaque fissurée
- Sténose supérieure à 90 %
Critères mineurs
- Nodule calcifié superficiel
- Aspect jaunâtre de la partie superficielle de la plaque
- Hémorragie intra-plaque
- Dysfonction endothéliale
- Remodelage positif de la plaque

L’IRM

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) possède des qualités intrinsèques remarquables comme son caractère non invasif, l’absence de radiation ionisante, le libre choix possible de coupes tomographiques, le contraste tissulaire élevé permis par l’application de séquences d’imagerie (T1W, T2W, PDW) et la haute résolution spatiale potentielle. Des améliorations techniques récentes comprenant une sophistication informatique, l’obtention de gradients magnétiques élevés, de nouvelles séquences d’imagerie et des solutions intéressantes face aux artefacts telles la synchronisation ECG et l’utilisation de navigateurs ont permis successivement la réalisation d’études expérimentales puis cliniques.

En pathologie cardiovasculaire, l’IRM s’est d’ores et déjà imposée comme étant la technique de référence comme examen morphologique pour l’étude des cardiopathies congénitales, du péricarde et des tumeurs cardiaques. C’est également un examen de référence pour l’étude des gros vaisseaux et la mesure des volumes et masses ventriculaires et le calcul de la fraction d’éjection ventriculaire. Mais de plus en plus, l’IRM tient un rôle dans le diagnostic non invasif de la maladie coronaire.

IRM à multi-contraste de haute résolution

C’est dans ce contexte que l’imagerie par résonance magnétique à multi-contraste de haute résolution s’est développée. Il s’agit d’une technique non invasive très prometteuse qui pourrait identifier les différentes composantes d’une plaque d’athérosclérose (composantes lipidique, fibrotique, calcaire et thrombotique) (( figure 1 )). La maîtrise de cette technique permettrait d’ouvrir une nouvelle voie dans le diagnostic, la prévention et le traitement de l’athérosclérose [3].

L’IRM permet de caractériser les différentes composantes sur la base de paramètres biophysiques et biochimiques tels la composition et la concentration chimiques, le contenu en eau, les mouvements moléculaires. L’IRM est une technique non ionisante présentant ainsi l’avantage incontestable de pouvoir être répétée itérativement sans problème de sécurité. L’IRM de haute résolution repose sur les mêmes principes que les autres techniques d’IRM. Pendant l’examen, le patient est soumis à un champ magnétique local d’intensité élevée, habituellement de 1,5 teslas, qui permet d’aligner les protons du sujet. Ces protons sont alors soumis à une onde de radiofréquence et détectés par des antennes. Les signaux recueillis varient notamment selon les temps de relaxation (T1 ou T2), la densité de protons (PDW), les mouvements et les flux, la diffusion moléculaire. La durée des impulsions magnétiques et les gradients successifs appliqués déterminent le contraste de l’image. La capacité à obtenir des images de qualité en ce qui concerne l’athérosclérose vasculaire va dépendre de l’intensité du signal obtenu, du contraste et du « bruit » environnant.

Résultats de l’IRM in vitro sur la plaque humaine carotidienne

Des images par résonance magnétique ont été obtenues in vivo sur des lésions carotidiennes évoluées avant endartériectomie mais c’est in vitro que la caractérisation tissulaire la plus fine a pu être obtenue (la résolution spatiale atteignant moins de 200 microns) par l’analyse combinée de plusieurs séquences d’IRM de haute résolution sur une même coupe, utilisant une technique en « sang noir » annulant le signal du sang circulant par des impulsions préparatoires (( figure 1 )) [4]. Hatsukami et al. ont, quant à eux, utilisé une technique en sang blanc pour visualiser l’épaisseur de la chape fibreuse et son intégrité [5]. À ce propos, il faut rappeler l’épaisseur de cette chape fibreuse qui ne comprend que quelques dizaines de microns pour comprendre le défi que représente sa visualisation parfaite. C’est en effet au niveau de cette chape fibreuse que peut survenir la rupture de plaque ou une simple érosion responsable du déclenchement de la cascade thrombotique.

Résultats de l’IRM in vivo sur la plaque humaine aortique

La caractérisation des plaques d’athérosclérose au niveau de l’aorte a également été rapportée. La principale difficulté de l’IRM en ce qui concerne l’aorte thoracique est d’obtenir une imagerie de haute résolution compte tenu des artefacts en rapport avec les mouvements respiratoires et le flux sanguin. Summers et al. ont initialement montré que l’IRM permettait de mesurer l’épaisseur de la paroi vasculaire qui est augmentée chez les patients porteurs d’une hypercholestérolémie familiale [6]. Seules des images de spin-écho pondérées en T1 étaient obtenues et par conséquent la composition de la plaque n’a pas été évaluée. D’autres ont quant à eux essayé d’appréhender la composition des plaques athéroscléreuses thoraciques en utilisant des images T1, T2 et PDW et en comparant ces données à celles obtenues en échographie cardiaque par voie trans-œsophagienne. Ils ont démontré une corrélation significative entre l’IRM et les images obtenues en échographie trans-œsophagienne en termes de composition de plaque et d’épaisseur maximale des plaques [7]. Une autre étude chez des sujets asymptomatiques faisant partie de la cohorte de la Framingham Heart Study (FHS) a montré, par l’IRM, que la prévalence de la maladie aortique athéroscléreuse ainsi que son importance en terme de volume de plaques augmentaient significativement avec l’âge et étaient plus importantes au niveau abdominal qu’au niveau thoracique [8]. Il a également été signalé que les facteurs de risque traditionnels cardiovasculaires étaient associés à de l’athérosclérose infra-clinique détectable par IRM.

Quantification des différents constituants de la plaque d’athérosclérose – appréciation du risque de rupture

L’IRM s’est pour l’instant surtout intéressée à l’étude de l’athérosclérose au niveau carotidien, aortique, périphérique. Il est, en effet, d’autant plus facile d’imager des vaisseaux qu’ils sont rectilignes, de diamètre important et non soumis à des mouvements incessants ce qui explique la difficulté à obtenir des images de qualité au niveau coronaire. Par conséquent, il est aisément concevable que la tentative de quantification des différents constituants de l’athérosclérose ait concerné initialement des artères non tortueuses. Nous avons choisi comme modèle d’expérimentation l’aorte abdominale de lapin, ces artères ayant subi une agression préalable endo-vasculaire par sonde de Fogarty, les lapins recevant par ailleurs un régime hypercholestérolémiant. Sur ce modèle animal, in vivo, il semble possible de quantifier l’importance des zones lipidiques et fibrotiques ce qui pourrait s’avérer intéressant à terme dans la mesure où l’importance du contenu lipidique est corrélée au caractère instable des plaques [9]. En effet, des corrélations positives et significatives ont été observées en ce qui concerne les aires fibrotiques d’une part et lipidiques d’autre part pour les mesures planimétriques histologiques et pour les mesures des surfaces fibrotiques et lipidiques des images d’IRM analysées par planimétrie assistée par ordinateur [9]. De même, chez l’homme, il est possible, notamment au niveau carotide, de distinguer au sein des lésions athéroscléreuses des zones lipidiques et fibrotiques (( figure 2 )). Récemment , il a également été possible de visualiser la chape fibreuse de plaques d’athérosclérose humaines, in vivo, et même de distinguer des plaques dont la chape fibreuse était rompue, ce qui représente le mécanisme de rupture dans la majorité des cas [10]. La détermination de la caractérisation des plaques d’athérosclérose bénéficie indiscutablement des techniques de haute résolution permettant d’imager les plaques en trois dimensions. De nouveaux protocoles d’acquisition d’images sont à l’étude permettant également de diminuer le temps d’acquisition.

IRM des artères coronaires

Le but ultime de l’imagerie non-invasive par RM est pour beaucoup l’identification des artères coronaires humaines. La détermination des plaques d’athérosclérose au niveau coronaire est particulièrement attendue compte tenu de son importance potentielle et de ses implications. Ce challenge demeure en cours d’investigation étant donné le petit diamètre des coronaires, leur tortuosité et les mouvements cardio-respiratoires incessants rendant particulièrement difficile la caractérisation tissulaire des lésions d’athérosclérose. Les premières descriptions de plaque d’athérosclérose coronaire obtenues in vivo l’ont été sur un modèle porcin (( figure 3 )) [11]. Puis, deux équipes ont récemment publiées des données nouvelles et ont permis d’identifier au niveau proximal des artères coronaires humaines des lésions fibreuses athéroscléreuses [10, 12]. Des études préliminaires sur un modèle porcin ont confirmé que les principaux artefacts au niveau des artères coronaires étaient en rapport avec les mouvements cardio-respiratoires, le petit diamètre des coronaires et leur trajet sinueux. Le modèle porcin permis de montrer qu’il était possible de différencier des zones fibrotiques et des hématomes intra-plaque de lésions induites au niveau proximal des artères coronaires [11]. D’autre part, la mesure de l’épaisseur et de la surface des plaques étaient obtenues avec une reproductibilité intra- et inter-observateur satisfaisantes. Après ces travaux expérimentaux sur l’animal, la même technique d’IRM haute résolution en sang noir fut appliquée aux coronaires chez l’homme sain et porteur d’athérosclérose coronaire. La différence en terme d’épaisseur maximale de paroi entre les sujets sains et malades (porteurs d’une sténose de plus de 40 %) s’est avérée significative [12]. Pour s’affranchir de la nécessité d’apnées, une autre technique faisant appel à un navigateur en temps réel a également été développée avec succès.

L’un des atouts de l’IRM est qu’elle s’intéresse non seulement à la composition des plaques d’athérosclérose coronaire mais aussi à la luminographie. En effet, c’est la combinaison des informations concernant la paroi et celles concernant la lumière coronaire qui sera la plus informative en terme de prédiction de l’évolution des lésions.

Etude de la progression/régression de l’athérosclérose

L’IRM pourrait également permettre le suivi non invasif de plaques d’athérosclérose afin d’étudier l’évolution de plaques à risque. Son caractère non invasif, indolore et dénué de risques en fait un excellent candidat potentiel. Des travaux expérimentaux chez le lapin ont démontré la faisabilité de cette approche [13]. Des lésions d’athérosclérose ont été induites au niveau de l’aorte abdominale chez des lapins. Dans un premier temps, l’IRM a montré qu’elle pouvait quantifier l’athérosclérose induite (IRM avant induction et IRM à 9 mois). Puis, les lapins ont été randomisés en deux groupes, un groupe « progression » et un groupe « régression », les lapins de ce dernier groupe recevant un régime normalisé. Six mois plus tard, l’IRM a montré qu’elle pouvait parfaitement identifier et quantifier la régression des plaques (( figure 4 )).

Dans un second temps, des études s’intéressant à l’effet de la simvastatine chez des patients asymptomatiques hypercholestérolémiques ont été menées au niveau aortique et carotidien. Des plaques d’athérosclérose ont été identifiées et examinées avant traitement et tous les six mois. Une régression des plaques a été observée mais alors que l’effet sur le niveau sérique des lipides est précoce, un minimum de 12 mois a été nécessaire pour observer des changements au niveau de la paroi vasculaire sans modification du diamètre de la lumière aortique. L’étude à 24 mois a montré que la diminution de l’épaisseur et de la surface vasculaires se poursuivait quand on prolongeait la thérapeutique. Une très modérée mais significative augmentation de la lumière carotide et aortique a même été observée à 24 mois [14].

Une récente publication japonaise s’intéressant à la même problématique apporte quelques informations complémentaires préliminaires sans doute à confirmer [15]. Dans cette étude s’intéressant à l’atorvastatine (5 ou 20 mg/j), la statine a permis chez l’homme une régression des plaques aortiques thoraciques alors qu’elle a seulement permis une stabilisation des plaques aortiques abdominales (avec la plus forte dose uniquement). C’est un argument pour penser que la réponse aux statines et plus généralement aux futurs agents « anti-athérosclérotiques » en cours de développement sera certainement différente en fonction du type d’artère considéré. Mentionnons que dans les deux dernières études citées, l’IRM ne s’est intéressée qu’à des paramètres quantitatifs concernant la paroi vasculaire, en d’autres termes elle n’a pas évalué les parts respectives des différents composants de la plaque (pour des raisons de difficulté méthodologique).

IRM et plaque inflammatoire

L’inflammation de la plaque est considérée comme un élément crucial et dans la progression des plaques d’athérosclérose et dans le phénomène de la rupture de plaque, faisant intervenir notamment l’inhibition de la production de nouveau collagène et la dégradation de collagène existant au niveau de la chape fibreuse. Yuan et al. ont montré que l’augmentation du signal des régions fibrotiques de la plaque était liée à l’importance de la néo-vascularisation. Kerwin et al., de leur côté, ont confirmé sur des plaques d’athérome carotidien, l’intérêt de la mesure de cet hyper-signal, dans le cadre du lien entre néo-vascularisation, inflammation et vulnérabilité de la plaque. Les agents de contraste pourraient être des outils intéressants en IRM dans le cadre de la détection de l’inflammation. L’utilisation d’agents de contraste formés de petites particules d’oxyde ferrique pourrait permettre la détection de plaques inflammatoires riches en cellules inflammatoires. De même, l’utilisation d’agents de contraste comme le gadofluorine pourrait se révéler intéressante dans la détection des plaques riches en macrophage [16].

Autres techniques

Si l’IRM est la technique non invasive la plus prometteuse, il ne faut pas occulter les autres techniques invasives comme l’échographie intra-vasculaire qui se sont développées dans le même but de caractériser la composition des plaques d’athérosclérose. L’angioscopie est une autre technique qui a déjà démontré ses potentialités. Des essais cliniques ont montré qu’une plaque d’athérosclérose de couleur jaune était souvent en rapport avec des plaques dégénérées ou de l’athérome (lipidique) et était associée aux syndromes coronariens aigus [17]. D’autre part, l’identification angioscopique de rupture de plaque et de thrombus est indépendamment associée à des complications chez des patients avec plaques complexes après procédure interventionnelle [18]. Une autre technique en cours de développement est la thermographie intravasculaire de la plaque [19]. Des microcathéters sur guide permettent de mesurer des variations thermiques au sein de plaques, le but étant d’identifier les plaques les « plus chaudes » correspondant aux plaques comprenant le plus d’éléments inflammatoires. Leur intérêt en pratique clinique reste à démontrer.

Enfin, le scanner poursuit ses avancées non seulement dans le domaine de la visualisation de la lumière coronaire, (il est d’ailleurs en train d’améliorer de façon très intéressante sa possibilité d’explorer les coronaires, les calcifications et la quantification des sténoses posant bien entendu encore des obstacles à surmonter), mais aussi dans l’appréciation de la paroi coronaire. Ainsi, Caussin et al. ont comparé récemment l’intérêt du scanner 16 barrettes et de l’échoendovasculaire pour caractériser les plaques coronaires (sans lésion serrée) responsables de syndrome coronaire aigu [20]. Le scanner s’est avéré performant pour définir l’excentricité de ces plaques, les calcifications, et l’hypodensité intra-plaque. Cette hypodensité intraplaque correspond soit à une concentration riche en lipides, soit à du thrombus. Les prochains scanners 64 barrettes permettront sans doute d’améliorer la performance de détection des composants des plaques d’athérosclérose, les tout premiers résultats préliminaires sont prometteurs.

Intégration du concept de plaque vulnérable dans la globalité du problème

Comme nous l’avons vu, il sera très instructif de connaître le plus précisément possible la composition des plaques d’athérosclérose. Cependant, la transposition des résultats d’une telle imagerie dans la prise en charge clinique ne sera pas forcément aisée. En effet, il faut d’abord se souvenir qu’un patient n’a pas qu’une lésion coronaire mais de multiples lésions plus ou moins sévères, d’évolution plus ou moins rapide. Comment étudier ces nombreuses lésions et à quel rythme ? Quelle est l’évolution naturelle des différents types de lésions que les nouvelles techniques d’imagerie nous permettent d’appréhender ? Plus de questions que de réponses. D’autre part, l’évolution des idées se fait de plus en plus vers la notion non seulement de plaque vulnérable mais aussi de patient vulnérable. La vulnérabilité d’une plaque est d’autant plus importante qu’elle survient dans un environnement sanguin particulier (à savoir prothrombotique) [21]. Il existe ainsi des marqueurs sanguins de vulnérabilité plus ou moins faciles à caractériser chez un patient donné (tableau 2( Tableau 2 )). Il ne semble en tous cas pas possible de dissocier complètement les caractéristiques anatomiques des plaques d’athérosclérose et les caractéristiques biologiques des éléments du flux sanguin circulant [21]. Au contraire, il paraît indispensable de trouver un panel de marqueurs de risque qui associerait des marqueurs d’imagerie (qui restent à être définis précisément) et des marqueurs biologiques accessibles (tels la CRP ultra-sensible, l’interleukine-6 ou ICAM-1) qui apportent des informations supplémentaires par rapport à la cholestérolémie [22].
Tableau 2 Marqueurs sanguins d’hypercoagulabilité et de vulnérabilité

- Marqueurs sanguins d’hypercoagulabilité (fibrinogène, facteur V Leiden)

- Activation et agrégation plaquettaires augmentées

- Augmentation de facteurs de la coagulation (facteurs V, VII, VIII)

- Diminution d’inhibiteurs de facteurs de la coagulation (protéines C, S)

- Diminution de la fibrinolyse endogène (diminution du t-PA, augmentation du PAI-1)

- Mutation du gène de la prothrombine

- Autres facteurs prothrombotiques (anticorps antiphospholipides, thrombocytose,)

- Hypercoagulabilité transitoire (tabagisme, déshydratation, infection)

Conclusion

Le rôle déterminant de la plaque vulnérable dans la genèse des syndromes coronariens aigus explique la nécessité et l’intérêt de nouvelles méthodes d’imagerie pour sa détection. De nouvelles techniques pourraient permettre dans un (proche ?) avenir la caractérisation tissulaire et la quantification des lésions athéroscléreuses coronaires. Parmi ces méthodes, l’IRM est l’une des plus prometteuses. Ceci pourrait bouleverser la stratégie de la prise en charge de la maladie coronaire aussi bien pour les sujets asymptomatiques que pour les patients symptomatiques. En effet, la stratification du risque d’événements coronaires pourrait être facilitée ainsi que la surveillance de l’efficacité des traitements « stabilisateurs » de la plaque. Même si la physio-pathologie des syndromes ischémiques aigus n’est pas parfaitement superposable au niveau aortique et carotidien par comparaison aux coronaires, la meilleure définition des plaques d’athérosclérose au niveau de l’aorte et des carotides sera certainement utile au dépistage des lésions à risque.

Références

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