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Le mystère des protéines prions : des maladies neurodégénératives à la biologie de la reproduction |
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Annales de Biologie Clinique. Volume 63, Numéro 2, 121-6, Mars-Avril 2005, revue générale |
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 Résumé
 Summary
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Auteur(s) : K Peoc’h , Service de biochimie et biologie moléculaire, Hôpital Lariboisière, et EA 3621, Faculté de pharmacie Paris 5, Paris. |
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Résumé : Les maladies à prions humaines sont des maladies neurodégénératives rares, toujours mortelles, liées à des agents pathogènes de nature protéique dénués d’acide nucléique. La plus fréquente est la maladie de Creuzfeldt-Jakob (MCJ), qui existe sous une forme sporadique, génétique ou acquise (iatrogène ou nouvelle variante, v-MCJ). Le diagnostic de certitude est fondé sur l’examen neuropathologique. Cependant, du vivant du patient, des marqueurs de destruction neuronale sont détectables dans le LCR, l’étude du gène de la protéine prion permet d’identifier des mutations responsables des formes génétiques et la protéine prion pathologique peut être mise en évidence dans les amygdales de patients atteints de v-MCJ. L’agent impliqué est encore mal connu et la découverte des premières protéines prion like n’a pas permis pour le moment d’élucider le mystère. |
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Mots-clés : ataxie cérébelleuse, démence, maladie de Creuzfeldt-Jakob, prion, protéine 14-3-3, Doppel |
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 Illustrations |
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ARTICLE
Auteur(s) :, K Peoc’h* Service de biochimie et biologie moléculaire, Hôpital
Lariboisière, et EA 3621, Faculté de pharmacie Paris 5, Paris Article reçu le 9 Août 2004, accepté le 15 Novembre 2004 Bien qu’initialement classées parmi les infections virales lentes, les maladies à prions humaines ne sont pas liées à l’infection de l’organisme par un virus mais à l’accumulation dans le système nerveux central de particules infectieuses protéiques appelées prions, acronyme de proteinaceous infectious particle [1]. Ces maladies, également appelées encéphalopathies spongiformes subaiguës transmissibles illustrent une relation hôte-parasite d’un genre nouveau. En effet, les prions sont le premier exemple connu d’agents pathogènes dénués d’acide nucléique [1].Les maladies à prions représentent un groupe de maladies neurodégénératives rares, d’évolution rapidement mortelle, retrouvées chez l’homme comme chez l’animal. À ce jour, aucun traitement n’est disponible, et le diagnostic de certitude repose toujours sur l’examen neuropathologique post mortem.Définition des maladies à prionsLes maladies à prions se définissent par l’accumulation dans le système nerveux central de particules infectieuses de nature protéique dépourvues d’acide nucléique et constituées majoritairement, si ce n’est uniquement, d’une isoforme anormale (PrPSc, Sc pour scrapie du nom de la tremblante en anglais) d’un constituant cellulaire normal, la protéine prion (PrPc, c pour cellulaire). Les deux protéines PrPc et PrPSc diffèrent uniquement par leur structure tridimensionnelle. Alors que PrPc est riche en hélice α, PrPSc présente une structure riche en feuillets β, favorisant l’agrégation de la protéine. PrPc est une protéine ubiquitaire, exprimée majoritairement au niveau du système nerveux central. Cette protéine, dont le rôle physiologique est encore mal connu, semble capable de lier le cuivre [2].La propagation des prions repose sur la propriété de PrPSc de modifier la conformation des molécules de PrPc de l’hôte par contact. PrPSc imposerait ainsi son empreinte conformationelle à PrPc. De nombreuses inconnues subsistent telles que la stœchiométrie de la réaction ou la participation d’autres intervenants au phénomène de conversion. PrPSc pourrait par ailleurs exister sous un certain nombre de conformations différentes (appelées souches), reliées à des expressions phénotypiques différentes de la maladie. Les prions présentent la particularité d’être extrêmement résistants aux procédés physiques et chimiques d’inactivation des agents pathogènes conventionnels. Ils appartiennent à la classe 3 des agents pathogènes pour l’homme. Rappel épidémiologique, clinique et paracliniqueLa maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ)Cette maladie rare (incidence : 1,5 cas par million d’habitants par an) se décline sous les trois formes sporadique, génétique et acquise.La forme sporadiqueElle représente 85 % des cas, est d’origine indéterminée et touche les deux sexes après 50 ans. Les patients présentent le plus souvent une démence d’aggravation rapide associée à des myoclonies, évoluant invariablement vers le décès en deux à huit mois. Cette démence peut être associée à des signes pyramidaux ou extra-pyramidaux, à des troubles oculaires et à un mutisme akinétique dans la phase terminale de la maladie. Le diagnostic est considéré comme certain, probable ou possible sur la base de la classification de Masters [3]. Un signe électroencéphalographique très évocateur est la présence d’ondes pseudopériodiques, biphasiques ou triphasiques. Les examens neuroradiologiques sont généralement normaux durant les premiers stades de la maladie. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) peut montrer des signaux hyperintenses au niveau du ganglion basal, retrouvés chez près de 80 % des patients.Les formes génétiquesLes formes génétiques (10-15 %) sont liées à des mutations du gène de la protéine prion (PRNP) situé en 20pter-p12, transmises sur le mode autosomique dominant. À ce jour, plus de cinquante mutations ponctuelles et insertions ont été recensées dans PRNP, la plus fréquente étant la mutation du codon 200 (E200K).Les formes acquisesElles regroupent à la fois les formes iatrogènes et la variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (v-MCJ). Les formes iatrogènes représentent approximativement 300 cas à ce jour, et sont liées soit à une contamination par voie neurochirurgicale, soit à une greffe de cornée ou de dure-mère, soit à l’injection d’hormones hypophysaires en particulier d’hormone de croissance [4]. Le phénotype clinique varie selon le mode de contamination, périphérique ou central. La forme variante de la MCJ (v-MCJ) identifiée en Grande-Bretagne en 1996 résulte d’une contamination, probablement par voie digestive par l’agent de l’encéphalopathie spongiforme bovine. À ce jour, environ 150 patients porteurs de cette maladie ont été identifiés (dont Grande-Bretagne : 151 (http://www.dh.gov.uk) ; France : 8 au 01/11/04). Elle se manifeste le plus souvent par des signes psychiatriques chez des patients de trente ans et moins, évoluant lentement vers la démence et la mort [5]. Un signal augmenté en T2 est retrouvé en IRM au niveau du thalamus postérieur (noyau pulvinar) [5].Les autres maladies à prions humainesLes autres maladies à prions humaines sont le syndrome de Gertsmann-Straüssler-Scheinker (GSS), l’insomnie fatale familiale (IFF), qui sont deux formes familiales rares liées à des mutations de PRNP, ainsi que le kuru, une forme acquise transmissible liée à des pratiques cannibales rituelles en Papouasie-Nouvelle-Guinée, actuellement quasiment disparue [1].Le diagnosticLa mise en évidence de PrPScPrPSc constitue le marqueur idéal en terme de spécificité. Le diagnostic de certitude des maladies à prions humaines est le plus souvent réalisé post mortem. Du vivant du patient, les biopsies cérébrales tendent à être abandonnées car trop invasives et incertaines (certaines zones du SNC peuvent être touchées sans atteinte objectivable sur d’autres). Dans le LCR et le sang, la sensibilité des techniques proposées ne permet pas la mise en évidence de PrPSc. En revanche, PrPSc a été recherchée avec succès dans les organes lymphoïdes périphériques secondaires (amygdales, appendice, rate) chez des patients atteints de v-MCJ [6]. La détection de PrPSc repose sur sa résistance à la digestion enzymatique par la protéinase K combinée selon les techniques avec un prétraitement à l’acide formique. PrPSc peut être mise en évidence par immunohistochimie, western blot ou microscopie électronique sous forme de Scrapie associated fibrils.La mise en évidence de mutations par l’étude du gène PRNPLa mise en évidence de mutations du gène PRNP permet le diagnostic de certitude des formes génétiques de MCJ, d’IFF et de GSS. Ces mutations peuvent être soit des insertions de motifs répétés siégant dans la région de liaison au cuivre, soit des mutations ponctuelles [7, 8] qui siègent principalement quant à elles dans une région fortement structurée de la protéine.L’étude du gène permet également de déterminer le génotype au codon 129, d’intérêt diagnostique et épidémiologique. En effet, il existe un polymorphisme biallélique au niveau du codon 129, codant soit une valine soit une méthionine. Chez les malades présentant une MCJ sporadique, les homozygotes représentent près de 80 % des cas avec une prédominance de génotype 129 Met/Met, alors que chez les témoins, les hétérozygotes représentent 50 % [9]. Tous les patients atteints de v-MCJ recensés à ce jour sont homozygotes Met/Met au codon 129. Ce génotype au codon 129 est également associé à des expressions phénotypiques différentes des maladies à prions [10]. Le diagnostic indirectLes maladies à prions humaines ne s’accompagnent d’aucune anomalie biologique particulière, à l’exclusion d’une augmentation inexpliquée, modérée et transitoire, des enzymes hépatiques [11]. La protéinorachie est normale à modérément augmentée mais reste inférieure à 1 g/L et la glycorachie est normale. Le LCR est pauci-cellulaire. La présence de bandes oligoclonales confinées au LCR a parfois été observée. Les maladies à prions humaines ne s’accompagnent d’aucune réaction immunitaire cellulaire ou humorale, ou inflammatoire. Aucun diagnostic sérologique n’est donc possible.Plusieurs marqueurs de destruction neuronale ont été recherchés dans le LCR de patients dans le cadre du diagnostic des maladies à prions humaines [12]. À ce jour, seule la détection de la protéine 14-3-3 dans le LCR est utilisée en pratique courante en raison de sa spécificité élevée. Les protéines 14-3-3 sont des protéines régulatrices de nombreuses fonctions cellulaires particulièrement abondantes dans les neurones détectées dans le LCR par une technique de western blot [13] ou immunoenzymatique [14]. Dans notre expérience, ce marqueur présente une spécificité de 95 % et une sensibilité de 88 % avec une valeur prédictive négative de 98 % dans le cadre de la MCJ sporadique [15]. Dans un contexte de démence rapidement évolutive évoquant une forme sporadique, une détection positive de la protéine 14-3-3 dans le LCR est fortement évocatrice d’une MCJ. Cependant, il existe environ 10 % d’authentiques cas de MCJ sporadiques associés à une détection négative de 14-3-3. Cette absence d’élévation de la protéine 14-3-3 pourrait être en relation avec le degré d’extension des lésions cérébrales qui conditionne le relargage de protéines dans le LCR. Une détection positive doit en premier lieu amener à exclure les causes de fausses positivité (accident ischémique cérébral, encéphalite d’origine infectieuse, prélèvement hémorragique...). Dans les formes iatrogènes et le v-MCJ, les dosages dans le LCR devront être répétés car la détection de la protéine 14-3-3 se positive tardivement [16]. Par ailleurs, dans les suspicions de v-MCJ, une recherche de PrPSc devra être effectuée dans les amygdales. Dans tous les cas, le diagnostic devra être confirmé par l’examen neuropathologique post mortem et la mise en évidence de PrPSc, sauf si une évolution favorable ou l’identification d’une autre étiologie ont permis d’exclure le diagnostic. Des dosages de la protéine Tau ont également été proposés dans le diagnostic de la MCJ, avec des performances tout à fait satisfaisantes [17]. Cependant, ce marqueur présente un intérêt moindre que la protéine 14-3-3 dans le cadre du diagnostic de la MCJ sporadique et ce principalement en raison de son coût plus important. Cependant, la détection de la protéine Tau dans le LCR semblerait avoir un intérêt supérieur à la protéine 14-3-3 dans le diagnostic de v-MCJ [18]. Vers la découverte de l’hôte : la recherche de nouveaux facteurs de susceptibilité aux maladies à prionsLes incertitudes qui continuent à planer sur la nature exacte de l’agent infectieux et sur les mécanismes physiopathologiques des maladies à prions incitent à orienter les recherches vers l’hôte. L’étude des gènes de susceptibilité aux maladies à prions humaines se fonde sur l’analyse de gènes candidats.Complexe majeur d’histocompatibilité HLADes résultats apparemment contradictoires ont été obtenus à partir de l’analyse du génotype HLA dans les maladies à prions humaines, et plus particulièrement dans le v-MCJ. Une étude princeps avait suggéré l’implication des allèles du HLA de classe II dans la survenue de la MCJ sans que ces résultats n’aient été confirmés depuis. En 2001, Jackson et al. ont identifié le génotype HLA-DQ7 comme protecteur contre le v-MCJ : les patients étudiés présentaient moins fréquemment ce génotype que des individus contrôles [19]. Cependant, ces résultats n’ont pas été confirmés par Pepys et al. sur une série de patients anglo-saxons et par Laplanche et al. sur les patients v-MCJ français [20, 21].Polymorphismes de PRNDDifférentes études ont recherché une implication des polymorphismes de PRND, premier gène paralogue décrit de PRNP, dans les maladies à prions humaines et animales [22, 23]. Les auteurs ont conclu à l’absence d’implication de ces polymorphismes dans les maladies à prions. À l’heure actuelle, il semble que la protéine prion like Doppel codée par ce gène soit exprimée majoritairement dans le tractus génital masculin et joue un rôle dans la reproduction [24, 25].Autres gènesLe gène de l’ApoE, le gène de l’antichymotrypsine, le gène d’Adam 10 (A disintegrin and metaloprotease), le gène de la protéine Tau ont été en particulier étudiés dans ces pathologies [26-29]. Aucun gène modulateur autre que PRNP n’a été pour le moment impliqué de manière formelle dans cette susceptibilité.Les protéines prion like et la découverte de la protéine DoppelLa découverte en 1999 chez un mammifère de la première protéine prion like Doppel (Dpl) codée par le gène PRND voisin et paralogue du gène de la protéine PrP (( figure 1 )) résulte du séquençage à large échelle et de l’observation du phénotype de souris inactivées pour le gène de la protéine prion (PrP) ou prnp. Deux lignées ont développé une ataxie progressive associée à une atteinte des cellules de Purkinje. Le phénotype ataxique a été relié à la surexpression cérébrale de Dpl, observée dans ces lignées et liée à la présence du gène prnd codant Dpl, 16 kb en amont du gène prnp, et à l’existence d’un promoteur commun aux deux gènes [30, 31]. Le gène prnd résulterait d’une duplication ancestrale du gène prnp. Le niveau d’expression de Dpl au niveau cérébral est directement corrélé à la vitesse d’apparition du phénotype ataxique dans de nouvelles lignées transgéniques murines. Dpl et PrP ont 25 % d’homologie de séquence et une structure similaire dans la partie C-terminale. Dpl, caractérisée chez la souris, est une petite protéine de 179 acides aminés, présentant deux ponts disulfures intramoléculaires, deux sites de N-glycosylation, un ancrage membranaire glysosyl-phosphatidyl-inositol, comme PrP. Cependant, alors que PrP est une protéine ubiquitaire à forte expression cérébrale, Dpl a une expression restreinte à certains tissus chez la souris. Dpl est exprimée à un très faible niveau dans le SNC de la souris adulte et à un fort niveau dans le cœur et les testicules. Dpl ne présente pas de régions homologues à la région des octarepeats et à la partie N-terminale flexible, ni à la région 106-126 impliquée dans la neurotoxicité de PrP.Enfin, l’aspect le plus troublant de la biologie de Dpl et PrP concerne la correction du phénotype ataxique des souris PrP0/0 qui surexpriment Dpl dans le SNC, après réintroduction d’un transgène PrP. Cette observation suggère soit une interaction directe entre les deux protéines, neutralisant l’effet délétère de Dpl, soit le déplacement de Dpl d’un ligand physiologique de PrP par cette dernière. L’étude du gène PRND chez l’homme, de l’effet de l’infection cellulaire sur l’expression de Dpl, et de l’incidence de la surexpression de Dpl sur l’infection de la lignée cellulaire N2a [22, 32] n’ont révélé aucune variation qualitative ou quantitative de Dpl dans les différentes formes de la MCJ. Enfin, PrPSc ne paraît pas apte à modifier les propriétés biochimiques de Dpl. Celle-ci ne peut donc être considérée comme étant un acteur majeur de la physiopathologie des maladies à prions. D’un point de vue physiologique, la protéine Dpl semble être une protéine du tractus génital masculin, puisqu’elle est retrouvée à la fois dans des cellules somatiques (les cellules de Sertoli) et germinales (les spermatozoïdes) chez l’homme [24]. Chez la souris, Dpl est également retrouvée majoritairement au niveau testiculaire et principalement au niveau des cellules germinales. De manière surprenante, des souris mâles inactivées pour prnd présentent une stérilité, suggérant que la protéine Dpl pourrait jouer un rôle dans la fertilité masculine [25, 33]. Cependant, les premiers travaux menés dans ce domaine n’ont pas permis à l’heure actuelle de montrer de variation qualitative de prnd chez des hommes présentant une infertilité (Peoc’h K, Patrat C, Laplanche JL, communication personnelle). Il semble donc, à l’issue de cette première série de travaux, que la première protéine prion like ne participe pas à la neurodégénération mais à la fertilité masculine. ConclusionLes maladies à prions humaines sont des maladies à déclaration obligatoire depuis le décret du 19 avril 1996. Tout matériel utilisé dans l’examen, le diagnostic (endoscope) ou le traitement (matériel chirurgical) de ces malades nécessite un traitement spécifique modulé en fonction du risque et suivant les directives de la circulaire DGS/C/DHOS/E2/2001/138 du 14 mars 2001. Le diagnostic d’exclusion de ces maladies est donc important en matière de prévention et d’hygiène hospitalière et doit être mené en fonction du contexte clinique (tableau 1( Tableau 1 )). La connaissance de l’épidémiologie et le suivi de ces pathologies doit également permettre d’éviter la survenue de formes iatrogènes. Bien que rares à l’heure actuelle, les maladies à prions s’intègrent également dans le cadre du diagnostic différentiel des démences dont le nombre augmente avec le vieillissement de la population.Les progrès de la recherche permettent de voir se dessiner de
nouvelles perspectives dans le diagnostic ante mortem. Des travaux
sont réalisés afin d’optimiser la détection de marqueurs déjà
disponibles avec notamment la mise au point des techniques Elisa
pour la détection de la protéine 14-3-3. Une voie d’avenir est bien
sûr représentée par le développement de tests de détection de
PrPSc dans les liquides biologiques. Par ailleurs, une
meilleure connaissance de l’agent pourrait permettre de mieux
connaître ces maladies et de mieux les diagnostiquer ;
l’étude de la première protéine prion like, si elle n’a pas permis
de mieux connaître la protéine prion à ce jour, ouvre de nouvelles
perspectives dans l’étude des mécanismes moléculaires de
l’infertilité masculine.
Références1 Prusiner SB. Prions. Proc Natl Acad Sci USA 1998 ; 95 : 13363-83.2 Brown DR, Qin K, Herms JW, et al. The cellular prion protein binds copper in vivo. Nature 1997 ; 390 : 684-7. 3 Masters CL, Harris JO, Gajdusek DC, Gibbs CJ, Bernouilli C, Asher DM. Creutzfeldt-Jakob disease : patterns of worlwide occurrence and significance of familial and sporadic clustering. Ann Neurol 1979 ; 5 : 177. 4 Brown P, Preece M, Brandel JP, et al. Iatrogenic Creutzfeldt-Jakob disease at the millennium. Neurology 2000 ; 55 : 1075-81. 5 Will RG, Zeidler M, Stewart GE, et al. Diagnosis of new variant Creutzfeldt-Jakob disease. Ann Neurol 2000 ; 47 : 575-82. 6 Hill AF, Butterworth RJ, Joiner S, et al. Investigation of variant Creutzfeldt-Jakob disease and other human prion diseases with tonsil biopsy samples. Lancet 1999 ; 353 : 183-9. 7 Laplanche JL, Hachimi KH, Durieux I, et al. 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