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Mécanismes moléculaires impliqués dans l’hormonorésistance du cancer de la prostate

Bulletin du Cancer. Volume 91, Numéro 10, 747-57, Octobre 2004, Synthèse

Résumé

Summary

Auteur(s) : Aurélie Cabrespine , Laurent Guy , Philippe Chollet , Éric Debiton , Jacques-Olivier Bay , Centre Jean Perrin, <recherche.clinique@cjp.fr>, UMR484 Inserm, Hôpital Gabriel-Montpied, Service d’Urologie, 58 rue Montalembert, BP 69, 63003 Clermont-Ferrand Cedex 1.

Résumé : Le cancer de la prostate a une progression androgénodépendante via le récepteur aux androgènes (RA). Le blocage androgénique est la thérapie standard pour le traitement des cancers de la prostate à un stade avancé. Malgré une sensibilité initiale, les cancers de la prostate évoluent plus ou moins rapidement vers un stade d’hormonorésistance. Cette hormonorésistance peut être due à une amplification du gène du RA, à des mutations du RA et à l’augmentation de l’expression de protéines co-activatrices ou de l’activité 5α-réductase. Ces changements procurent une activité agoniste à d’autres hormones stéroïdiennes comme les œstrogènes ou les anti-androgènes sur le RA et perpétuent l’activation du RA à de faibles concentrations d’androgènes. Le RA peut également rester actif indépendamment de la fixation du ligand sous l’effet de phosphorylations induites par des facteurs de croissance et des cytokines. En condition de privation androgénique, il reste au centre des mécanismes mis en jeu pour permettre la croissance des cellules cancéreuses prostatiques. Cependant, d’autres voies en partie indépendantes du RA, comme l’acquisition du phénotype neuroendocrine, ont été identifiées. La compréhension de ces différents mécanismes est la clé du développement de thérapies plus efficaces sur les cancers de la prostate hormono-résistants.

Mots-clés : cancer de prostate, hormono-résistance, récepteur aux androgènes, facteurs de croissance, cytokines

Illustrations

Figure 1 Organisation du récepteur aux androgènes. La protéine est constituée de 919 acides aminés et divisée en quatre domaines fonctionnels : un domaine NH₂ terminal de transactivation (1), un domaine de liaison à l’ADN (2), une région charnière (4) et un domaine de fixation au ligand (3). AF1 et AF2 sont deux fonctions activatrices situées respectivement dans le domaine NH₂ terminal et dans le domaine de fixation au ligand.

Figure 2 Principe de l’hormonothérapie. Blocage androgénique incomplet : castration chirurgicale ou chimique par analogue de LHRH. Blocage androgénique complet : castration chirurgicale ou chimique associée à un anti-androgène non stéroïdien (AANS). Les anti-androgènes non stéroïdiens ont une action uniquement périphérique en inhibant la translocation du récepteur après fixation de l’hormone. Les anti-androgènes peuvent être également stéroïdien (AAS), dérivé de progestatifs ; ils exercent un rétrocontrôle négatif sur l’hypothalamus et bloquent les récepteurs aux androgènes au niveau de la cible prostatique.

Figure 3 Activation du RA dépendante de la fixation du ligand. Quatre mécanismes peuvent permettre l’activation du RA dépendante de la fixation du ligand. 1) Des mutations du RA situées dans le domaine de fixation au ligand permettent au RA d’être stimulé par des anti-androgènes ou des hormones stéroïdiennes. 2) Une amplification du RA permet la croissance des cellules cancéreuses prostatiques à de très faibles quantités d’androgènes surrénaliens. 3) La surexpression de co-activateurs comme ARA70 et ARA55, qui seraient impliqués dans l’acquisition de l’activité agoniste des anti-androgènes sur le RA, ou de TIF2 et SRC1 semble faciliter la transactivation du RA en augmentant la réponse à une faible quantité d’androgènes surrénaliens. Enfin, Tip60 est également surexprimée mais son rôle n’est pas encore déterminé. 4) Une augmentation de l’activité 5α-réductase permet d’augmenter la quantité d’androgène locale.

Figure 4 Activation du RA indépendamment du ligand. Le RA peut être stimulé indépendamment de la fixation du ligand par des facteurs de croissance et des cytokines. L’IGF1 et l’IL4, par l’intermédiaire de la fixation à leurs récepteurs, vont stimuler la phosphorylation du RA sur un site indéterminé par l’intermédiaire de la voie PI3K/Akt. La surexpression de l’IGFBP2 et de l’IGFBP3 permet d’augmenter la biodisponibilité de l’IGF1. L’EGF et le KGF stimulent également le RA, probablement par phosphorylation, par une voie restant à déterminer. Le récepteur tyrosine kinase HER2/neu médie la transduction du signal en l’absence de stimulation extracellulaire. Il va restaurer le signal du RA par phosphorylation de la sérine 515 et des sérines 213 et 791 par les voies impliquant la PI3K/Akt et la MAPK. L’IL6 active les voies MAPK et STAT3 qui vont phosphoryler le LBD du RA. La stimulation de la voie PI3K/Akt inhibe également l’apoptose en inactivant par phosphorylation des protéines pro-apoptotiques et des voies anti-apoptotiques dépendantes du facteur de transcription NFκB.