Des lipodystrophies aux syndromes de vieillissement accéléré : les laminopathies

ARTICLE

Auteur(s) :, Corinne Vigouroux^1,2,*, Bruno Donadille¹, Jocelyne Magré¹, Véronique Béréziat¹, Olivier Lascols^1,3, Jacqueline Capeau^1,2

¹Faculté de médecine Saint-Antoine, Université Pierre et Marie Curie, INSERM U402, 27, rue Chaligny, 75 571 Paris Cedex 12
²Service de biochimie et hormonologie, Hôpital Tenon, 4, rue de la Chine, 75970 Paris Cedex 20
³Laboratoire de biologie moléculaire, Fédération de biochimie, Hôpital Saint-Antoine, 184, rue du Faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris

Les laminopathies: un ensemble hétérogène de pathologies

Des mutations hétérozygotes du gène LMNA ont ensuite été découvertes dans deux autres maladies, une forme de cardiomyopathie dilatée (DCM-CD) [3] et une forme de dystrophie musculaire des ceintures (LGMD1B) [4]. Ces maladies partagent avec la dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss l’existence de troubles de la conduction cardiaques, qui vont de la bradycardie sinusale ou de l’allongement de l’intervalle PR à l’ECG aux troubles les plus sévères de la conduction, exposant au risque de mort subite et nécessitant la pose d’un pace-maker ou d’un défibrillateur. Cette atteinte cardiaque initiale, qui peut aussi prendre la forme d’arythmies supra-ventriculaires, évolue à long terme vers l’insuffisance cardiaque. Il est actuellement estimé que les mutations de la lamine A/C seraient responsables de la moitié des cas de toutes les formes de cardiomyopathies héréditaires familiales : LMNA est donc un gène d’importance majeure en cardiologie [5]. Les troubles musculaires cardiaques et/ou squelettiques sont certainement l’expression d’une même anomalie musculaire, puisque dans une même famille, pour des sujets porteurs de la même mutation, on peut observer l’une ou l’autre de ces atteintes [6].

L’implication du même gène dans une maladie phénotypiquement très différente, la lipodystrophie familiale partielle de Dunnigan (FPLD), a été montrée au début de l’année 2000, également grâce à une approche positionnelle [7, 8]. Contrairement à la dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss, seules quelques mutations, toutes hétérozygotes, de type faux-sens, atteignant le domaine globulaire C-terminal de la protéine (dans la grande majorité des cas au niveau du codon 482), sont responsables de ce syndrome, qui se transmet de façon autosomale dominante. Le tableau clinique et biologique se constitue progressivement après la puberté, contrairement aux dystrophies musculaires dues aux mutations LMNA, qui s’expriment dès l’enfance. Il comporte principalement des anomalies de répartition corporelle du tissu adipeux avec lipoatrophie des membres et accumulation facio-tronculaire des graisses (( Fig. 2 )) , une insulino-résistance sévère avec des troubles de la tolérance au glucose évoluant vers le diabète, une hypertriglycéridémie majeure exposant au risque de pancréatite aiguë et une stéatose hépatique pouvant conduire à la cirrhose. La pénétrance de la maladie est presque totale mais la sévérité est variable. En particulier, les femmes sont en général plus sévèrement affectées : d’une part leurs altérations métaboliques sont plus marquées, et d’autre part l’hyperandrogénie, très souvent associée à ce syndrome, comme à toutes les situations d’insulino-résistance majeure, rend leur phénotype encore plus androïde [9–11]. Un syndrome des ovaires polykystiques avec hyperandrogénie sévère peut d’ailleurs être au premier plan de la symptomatologie [12].

Un nouveau degré de complexité dans la description des relations génotype-phénotype liées aux altérations du gène LMNA est atteint en 2002 lorsque l’équipe de Nicolas Lévy à Marseille montre que l’une des formes de neuropathie axonale autosomique récessive de Charcot-Marie-Tooth (de type 2B1) est due à la mutation homozygote R298C du gène des lamines A/C [13]. La maladie s’exprime cliniquement dès l’enfance, avec à la fois une fatigabilité et une atrophie musculaires distales aux quatre membres avec aréflexie, et une raréfaction des fibres axonales myélinisées en histologie. En dehors de cette forme classique, sans atteinte musculaire proximale, la coexistence d’une origine myogène et neurogène aux déficits moteurs, ainsi que l’association à des cardiomyopathies, a été montrée chez plusieurs patients atteints de mutations LMNA hétérozygotes.

Mais la surprise probablement la plus importante dans ce domaine est venue de la découverte des mutations LMNA dans plusieurs syndromes dits « de vieillissement accéléré ». La responsabilité des altérations du gène LMNA a d’abord été montrée dans la dysplasie acro-mandibulaire [14]. Cette maladie autosomale récessive, dont les signes se développent dans l’enfance, est caractérisée par un retard de croissance post-natal, des anomalies cranio-faciales, des malformations osseuses et des anomalies cutanées à type de zones papuleuses d’hypo- et hyperpigmentation. Il existe également une insulino-résistance, une hypertriglycéridémie, une baisse du HDL-cholestérol, et une lipodystrophie, bien étudiée par l’équipe de Garg aux Etats-Unis : les dysplasies acro-mandibulaires avec lipodystrophie partielle, ressemblant à celle retrouvée dans le syndrome de Dunnigan, sont dues à la mutation homozygote LMNA R527H [15] tandis que dans les formes avec lipoatrophie généralisée, un patient est porteur de mutations touchant les deux allèles du gène de la métallo-protéinase à zinc ZMPSTE24, impliquée dans la maturation de la pré-lamine A en lamine A [16].

La forme la plus grave des syndromes de vieillissement accélérés est la progéria de Hutchinson-Gilford [17, 18]. Les enfants atteints (représentant environ un individu sur 8 millions) n’ont pas de symptômes particuliers à la naissance, mais développent en quelques mois les signes caractéristiques de la maladie : retard de croissance sévère, alopécie, hypoplasie faciale, ostéoporose généralisée, atteinte dégénérative des cartilages et ostéolyse, en particulier claviculaire et phalangienne. Une lipoatrophie généralisée s’installe progressivement, ainsi qu’une atteinte pseudo-sclérodermiforme de la peau. Même si l’apparence physique des enfants atteints de progéria rappelle celle de vieillards, cette maladie ne reproduit que partiellement les caractéristiques du vieillissement normal : en effet, ni la susceptibilité aux cancers, ni l’altération cognitive, ni le développement de cataractes ne font partie du tableau clinique dans la progéria, qui est ainsi parfois désignée comme un syndrome progéroïde « segmentaire ». S’il est clairement établi que la cause principale de mortalité précoce de ces enfants, qui ont une espérance de vie moyenne de moins de 14 ans, est l’athérosclérose et ses complications cardiovasculaires, peu d’études métaboliques ont été rapportées. L’atteinte vasculaire ressemble à celle des sujets âgés, avec des plaques d’athérome atteignant les artères coronaires, l’aorte, parfois le système vertébral et carotidien, des calcifications valvulaires cardiaques [19]. Une fibrose interstitielle diffuse du myocarde a été rapportée. Une insulino-résistance, un diabète, une baisse du HDL-cholestérol ont été décrits, mais n’ont pas fait l’objet d’études systématiques. Dans la grande majorité des cas, la substitution hétérozygote d’une cytosine en thymine au codon 608 du gène LMNA, qui ne prédit pourtant pas de modification de la séquence protéique, est à l’origine de la maladie ; il a été montré qu’elle active partiellement un site d’épissage anormal, conduisant à la synthèse d’une lamine A amputée de ses 50 acides aminés C-terminaux, tandis que l’isoforme C n’est pas affectée. Cette mutation apparaît de novo (c’est-à-dire qu’elle est absente chez les parents) et explique le caractère sporadique de la plupart des cas rapportés. Néanmoins, une publication récente fait état d’une mutation LMNA homozygote K542N à l’origine de plusieurs cas de progéria dans une famille consanguine où les parents, hétérozygotes, restent asymptomatiques [20]. La dysplasie acro-mandibulaire et la forme autosomale récessive de la progéria pourraient donc représenter des formes de gravité variable de la même maladie, liée à une altération de la partie C-terminale de l’ensemble du pool des lamines A et C.

Certains travaux récents mettent l’accent sur les associations de phénotypes entre les différentes maladies liées aux mutations de la lamine A/C. Ainsi, l’association lipodystrophie partielle – dystrophie musculaire et/ou cardiomyopathie dilatée a été liée à plusieurs mutations faux-sens [21, 22]. Nous avons récemment montré que même les patients atteints du syndrome de Dunnigan lié à une mutation faux-sens au codon 482, considérée comme pathognomonique de la maladie, pouvaient en fait présenter des signes musculaires évocateurs de dystrophie musculaire des ceintures, de sévérité variable [23]. Plusieurs patients porteurs de mutations LMNA, et présentant certains signes pouvant faire évoquer un syndrome de vieillissement accéléré, sans que les critères diagnostiques de la dysplasie acro-mandibulaire ni de la progéria ne soient réunis, ont été également décrits. Ainsi, nous avons attiré l’attention sur le cas d’un patient présentant l’association lipoatrophie généralisée, diabète insulino-résistant, papules leucomélanodermiques disséminées, stéatose hépatique et cardiomyopathie avec calcifications valvulaires, et porteur d’une mutation LMNA hétérozygote faux sens R133L apparue de novo [24]. Sous la dénomination discutable de « syndrome de Werner atypique », Chen et al. ont décrit d’autres patients, dont deux portaient la même altération LMNA R133L [25] ; enfin trois nouvelles mutations hétérozygotes faux-sens ont été rapportées à des syndromes de vieillissement accélérés atypiques [26]. Dans toutes ces observations, les patients présentent une dysmorphie, un retard de croissance, une lipodystrophie et/ou des signes osseux ou cutanés qui évoquent un syndrome progéroïde, mais, lorsqu’ils sont recherchés, on trouve aussi très fréquemment les troubles métaboliques à type d’insulino-résistance, de dyslipidémie (hypertriglycéridémie, HDL-cholestérol bas), caractéristiques du syndrome de Dunnigan, et de toutes les lipodystrophies en général. Enfin, l’atteinte des ongles à type de leuconychie (ongles blancs) décrite dans une famille porteuse de la mutation LMNA hétérozygote E33D, avec l’association neuropathie axonale, dystrophie musculaire, troubles de la conduction et/ou du rythme cardiaque, pourrait se rapprocher des altérations de la peau et des phanères observées dans la progéria et la dysplasie acro-mandibulaire [27].

L’ensemble de ces observations suggèrent fortement que ces maladies liées aux mutations de la lamine A/C représentent un continuum pathologique, avec des expressions tissulaires spécifiques plus ou moins marquées. L’exemple d’une famille porteuse de la mutation hétérozygote E358K, s’exprimant chez les membres atteints aussi bien sous la forme d’une dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss de sévérité très variable que d’une dystrophie musculaire des ceintures avec lipodystrophie partielle et hypoplasie de la partie médiane de la face [28], est évocatrice. Il est donc justifié de désigner ces maladies par le terme général de « laminopathies » (tableau 1( Tableau 1 ),( figure 3 )). En conséquence, il faut penser à faire séquencer le gène LMNA devant ces tableaux cliniques assez divers, et a contrario savoir rechercher chacun des signes évocateurs de l’un ou l’autre de ces syndromes chez tout patient porteur de mutation du gène LMNA, quelle qu’elle soit. En particulier, les troubles de la conduction et/ou du rythme cardiaque, qui pourraient conduire à la mort subite, doivent être dépistés efficacement.
Tableau 1 Les laminopathies

Laminopathies et risque cardio-vasculaire

Les laminopathies : éléments de physiopathologie

Les isoformes A et C des lamines, issues du gène LMNA, partagent leur 566 premiers acides aminés ; les six derniers résidus de la lamine C proviennent d’un épissage alternatif du gène, tandis que l’isoforme A, plus longue, est synthétisée sous la forme d’un précurseur de 664 résidus. La maturation de la prélamine A en lamine A consiste en une farnésylation C-terminale suivie d’une double protéolyse faisant intervenir la métallo-protéase à zinc ZMPSTE24, conduisant à l’obtention d’une forme mature de 646 acides aminés. Les isoformes A et C partagent donc une courte tête N-terminale, un domaine central organisé en hélices alpha permettant la polymérisation des lamines, et la majeure partie du domaine C-terminal. La partie centrale du domaine C-terminal, organisée en feuillets bêta, a une structure rappelant celle des immunoglobulines, suggérant son implication dans des liaisons protéines-protéines et protéines-ADN [35, 36]. Plusieurs études récentes ont mis en évidence les interactions des lamines A/C avec de nombreux partenaires [1]. Ces diverses molécules peuvent être classées en plusieurs groupes fonctionnels, intervenant : 1) dans l’architecture du noyau cellulaire (protéines intégrales de la membrane nucléaire dont l’émerine ; actine nucléaire), 2) dans l’organisation de la chromatine (les lamines A/C lient l’ADN et certaines protéines chromatiniennes), 3) dans la régulation de l’expression des gènes. Ainsi, il a été montré, par exemple, que les lamines A/C lient la protéine du rétinoblastome (Rb), impliquée dans le cycle cellulaire, et la protègent de la dégradation [37] ; elles lient également le facteur transcriptionnel SREBP1 (sterol regulatory element binding protein 1), qui intervient dans la différenciation adipocytaire [38]. Enfin, des protéines importantes dans de nombreuses voies de signalisation, comme la sérine-thréonine kinase PKC alpha ou une lipoxygénase lient la lamine A/C, qui pourrait donc intervenir dans la transduction de signaux cellulaires, en particulier médiés par des lipides.

Les études des fibroblastes de peau en culture primaire, issus des patients atteints des diverses formes de laminopathies ont montré des anomalies de la forme des noyaux, de la localisation des lamines et de leurs partenaires protéiques, une fragilisation de l’enveloppe nucléaire ainsi qu’une perte de l’hétérochromatine périphérique [14, 17, 18, 24, 25, 39, 40] (( Fig. 4 )). Le pourcentage de cellules affectées est plus ou moins important selon la pathologie et selon que la mutation affecte un seul ou les deux allèles du gène, mais le type d’anomalies paraît similaire. Dans les fibroblastes des patients atteints de progéria, ces défauts s’aggravent avec le vieillissement de la culture cellulaire et sont corrélés avec l’accumulation progressive de la lamine mutante [41]. Un retentissement des mutations des lamines A/C sur la localisation de l’émerine a parfois été montré par transfection dans certains types cellulaires [42]. De plus, les cellules fibroblastiques issues des souris invalidées pour le gène LMNA, qui développent une atteinte neuro-musculaire et cardiaque sévère, ont à la fois les anomalies nucléaires retrouvées dans les cellules de patients et une localisation anormale de l’émerine dans le cytoplasme. De façon intéressante, dans ces cellules, la localisation ectopique de l’émerine est réversée par la surexpression de lamines sauvages ou R482W (mutation caractéristique du syndrome de Dunnigan), mais pas par la surexpression des formes mutées L85R, N195K ni L530P, formes retrouvées dans des laminopathies à phénotype essentiellement musculaire [42, 43]. Etant donné que les mutations du gène de l’émerine conduisent chez l’homme à la forme récessive liée à l’X de la dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss, ces observations suggèrent que l’altération de la liaison de la lamine A/C avec l’émerine pourrait être déterminante dans les laminopathies à expression clinique musculaire. Dans ces formes de laminopathies, l’hypothèse d’une moindre résistance au stress mécanique des noyaux des myocytes est également avancée. En effet, certaines mutations responsables des laminopathies musculaires et cardiaques engendrent une perte de la structure tridimensionnelle normale des lamines, selon des études de modélisation ou cristallisation moléculaires [35, 36]. De plus, le défaut quantitatif en lamines A/C (mutation Q6X avec codon stop très précoce), qui fragilise l’enveloppe nucléaire, conduit à une cardiopathie dilatée ou une myopathie d’Emery-Dreifuss. Une étude récente des fibroblastes murins déficients en lamines A/C a bien montré leur inaptitude à répondre correctement au stress mécanique, induisant d’une part des déformations nucléaires anormales et d’autre part un excès d’apoptose et de nécrose cellulaires [44].

Une autre hypothèse physiopathologique est celle de l’altération des interactions des lamines mutées avec des facteurs transcriptionnels impliqués dans la régulation de gènes tissu-spécifiques. En effet, la substitution de l’arginine en position 482, mutation la plus fréquemment en cause dans le syndrome de Dunnigan, modifie la charge d’un résidu exposé à la surface du domaine C-terminal [35, 36] et affaiblit ses interactions avec l’ADN et avec SREBP1 [38, 45]. De plus, l’hétérochromatine, dont la position au sein du noyau conditionne l’activité transcriptionnelle des gènes, et dont l’organisation subit des changements dynamiques au cours de la différenciation des tissus, est délocalisée et fragmentée dans les cellules porteuses de lamines A/C mutées [46, 47]. D’autres composants de l’architecture nucléo-cytoplasmique, comme les filaments de desmine, sont désorganisés dans les fibroblastes dépourvus de lamine A/C, ce qui pourrait perturber les échanges entre le cytoplasme et le noyau au niveau des pores nucléaires [46].

Les lamines A/C interviennent donc probablement dans la croissance, la différenciation et la sénescence des tissus d’origine mésenchymateuse (muscles, os, cartilage, derme, tissu adipeux). La meilleure connaissance de leurs mécanismes d’action moléculaire pourra peut-être permettre une meilleure compréhension des multiples présentations cliniques des laminopathies.

Remerciements

References

2 Bonne G, Di Barletta MR, Varnous S, et al. Mutations in the gene encoding lamin A/C cause autosomal dominant Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Nat Genet 1999 ; 21 : 285-8.

3 Fatkin D, MacRae C, Sasaki T, et al. Missense mutations in the rod domain of the lamin A/C gene as causes of dilated cardiomyopathy and conduction-system disease. N Engl J Med 1999 ; 341 : 1715-24.

4 Muchir A, Bonne G, Van der Kooi AJ, et al. Identification of mutations in the gene encoding lamins A/C in autosomal dominant limb girdle muscular dystrophy with atrioventricular conduction disturbances (LGMD1B). Hum Mol Genet 2000 ; 9 : 1453-9.

5 Van Berlo JH, Duboc D, Pinto YM. Often seen but rarely recognised: cardiac complications of lamin A/C mutations. Eur Heart J 2004 ; 25 : 812-4.

6 Brodsky GL, Muntoni F, Miocic S, Sinagra G, Sewry C, Mestroni L. Lamin A/C gene mutation associated with dilated cardiomyopathy with variable skeletal muscle involvement. Circulation 2000 ; 101 : 473-6.

7 Shackleton S, Lloyd DJ, Jackson SN, et al. LMNA, encoding lamin A/C, is mutated in partial lipodystrophy. Nat Genet 2000 ; 24 : 153-6.

8 Cao H, Hegele RA. Nuclear lamin A/C R482Q mutation in canadian kindreds with Dunnigan-type familial partial lipodystrophy. Hum Mol Genet 2000 ; 9 : 109-12.

9 Vigouroux C, Magré J, Vantyghem MC, et al. Lamin A/C gene: sex-determined expression of mutations in Dunnigan-type familial partial lipodystrophy and absence of coding mutations in congenital and acquired generalized lipoatrophy. Diabetes 2000 ; 49 : 1958-62.

10 Garg A. Gender differences in the prevalence of metabolic complications in familial partial lipodystrophy (Dunnigan variety). J Clin Endocrinol Metab 2000 ; 85 : 1776-82.

11 Hegele RA, Kraw ME, Ban MR, Miskie BA, Huff MW, Cao H. Elevated serum C-reactive protein and free fatty acids among nondiabetic carriers of missense mutations in the gene encoding lamin A/C (LMNA) with partial lipodystrophy. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003 ; 23 : 111-6.

12 Young J, Morbois-Trabut L, Couzinet B, et al. Type A insulin resistance syndrome revealing a novel lamin A mutation. soumis.

13 De Sandre-Giovannoli A, Chaouch M, Kozlov S, et al. Homozygous defects in LMNA, encoding lamin A/C nuclear-envelope proteins, cause autosomal recessive axonal neuropathy in human (Charcot-Marie-Tooth disorder type 2) and mouse. Am J Hum Genet 2002 ; 70 : 726-36.

14 Novelli G, Muchir A, Sangiuolo F, et al. Mandibuloacral dysplasia is caused by a mutation in LMNA-encoding lamin A/C. Am J Hum Genet 2002 ; 71 : 426-31.

15 Simha V, Agarwal AK, Oral EA, Fryns JP, Garg A. Genetic and phenotypic heterogeneity in patients with mandibuloacral dysplasia-associated lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab 2003 ; 88 : 2821-4.

16 Agarwal AK, Fryns JP, Auchus RJ, Garg A. Zinc metalloproteinase, ZMPSTE24, is mutated in mandibuloacral dysplasia. Hum Mol Genet 2003 ; 12 : 1995-2001.

17 De Sandre-Giovannoli A, Bernard R, Cau P, et al. Lamin a truncation in Hutchinson-Gilford progeria. Science 2003 ; 300 : 2055.

18 Eriksson M, Brown WT, Gordon LB, et al. Recurrent de novo point mutations in lamin A cause Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Nature 2003 ; 423 : 293-8.

19 Al-Shali KZ, Hegele RA. Laminopathies and Atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004 ; 24 : 1-5.

20 Plasilova M, Chattopadhyay C, Pal P, et al. Homozygous missense mutation in the lamin A/C gene causes autosomal recessive Hutchinson-Gilford progeria syndrome. J Med Genet 2004 ; 41 : 609-14.

21 Garg A, Speckman RA, Bowcock AM. Multisystem dystrophy syndrome due to novel missense mutations in the amino-terminal head and alpha-helical rod domains of the lamin A/C gene. Am J Med 2002 ; 112 : 549-55.

22 Van der Kooi AJ, Bonne G, Eymard B, et al. Lamin A/C mutations with lipodystrophy, cardiac abnormalities, and muscular dystrophy. Neurology 2002 ; 59 : 620-3.

23 Vantyghem MC, Pigny P, Maurage CA, et al. Patients with Familial Partial Lipodystrophy of the Dunnigan type due to a LMNA R482W mutation show muscular and cardiac abnormalities. J Clin Endocrinol Metab 2004 ; sous presse.

24 Caux F, Dubosclard E, Lascols O, et al. A new clinical condition linked to a novel mutation in lamins A and C with generalized lipoatrophy, insulin-resistant diabetes, disseminated leukomelanodermic papules, liver steatosis, and cardiomyopathy. J Clin Endocrinol Metab 2003 ; 88 : 1006-113.

25 Chen L, Lee L, Kudlow BA, et al. LMNA mutations in atypical Werner’s syndrome. Lancet 2003 ; 362 : 440-5.

26 Csoka AB, Cao H, Sammak PJ, Constantinescu D, Schatten GP, Hegele RA. Novel lamin A/C gene (LMNA) mutations in atypical progeroid syndromes. J Med Genet 2004 ; 41 : 304-8.

27 Goizet C, Yaou RB, Demay L, et al. A new mutation of the lamin A/C gene leading to autosomal dominant axonal neuropathy, muscular dystrophy, cardiac disease, and leuconychia. J Med Genet 2004 ; 41 : e29.

28 Mercuri E, Poppe M, Quinlivan R, et al. Extreme variability of phenotype in patients with an identical missense mutation in the lamin A/C gene: from congenital onset with severe phenotype to milder classic Emery-Dreifuss variant. Arch Neurol 2004 ; 61 : 690-4.

29 Haque WA, Shimomura I, Matsuzawa Y, Garg A. Serum adiponectin and leptin levels in patients with lipodystrophies. J Clin Endocrinol Metab 2002 ; 87 : 2395.

30 Hegele RA, Cao H, Harris SB, Zinman B, Hanley AJ, Anderson CM. Genetic variation in LMNA modulates plasma leptin and indices of obesity in aboriginal Canadians. Physiol Genomics 2000 ; 3 : 39-44.

31 Hegele RA. Premature atherosclerosis associated with monogenic insulin resistance. Circulation 2001 ; 103 : 2225-9.

32 Hegele RA, Huff MW, Young TK. Common genomic variation in LMNA modulates indexes of obesity in Inuit. J Clin Endocrinol Metab 2001 ; 86 : 2747-51.

33 Murase Y, Yagi K, Katsuda Y, Asano A, Koizumi J, Mabuchi H. An LMNA variant is associated with dyslipidemia and insulin resistance in the Japanese. Metabolism 2002 ; 51 : 1017-21.

34 Steinle NI, Kazlauskaite R, Imumorin IG, et al. Variation in the Lamin A/C Gene. Associations With Metabolic Syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004 ; 24 : 1-6.

35 Krimm I, Ostlund C, Gilquin B, et al. The Ig-like structure of the C-terminal domain of lamin A/C, mutated in muscular dystrophies, cardiomyopathy, and partial lipodystrophy. Structure (Camb) 2002 ; 10 : 811-23.

36 Dhe-Paganon S, Werner ED, Chi YI, Shoelson SE. Structure of the globular tail of nuclear lamin. J Biol Chem 2002 ; 277 : 17381-4.

37 Johnson BR, Nitta RT, Frock RL, et al. A-type lamins regulate retinoblastoma protein function by promoting subnuclear localization and preventing proteasomal degradation. Proc Natl Acad Sci USA 2004 ; 101 : 9677-82.

38 Lloyd DJ, Trembath RC, Shackleton S. A novel interaction between lamin A and SREBP1: implications for partial lipodystrophy and other laminopathies. Hum Mol Genet 2002 ; 11 : 769-77.

39 Favreau C, Dubosclard E, Östlund C, et al. Expression of lamin A mutated in the carboxyl-terminal tail generates an aberrant nuclear phenotype similar to that observed in cells from patients with Dunnigan-type partial lipodystrophy and Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Exp Cell Res 2003 ; 282 : 14-23.

40 Vigouroux C, Auclair M, Dubosclard E, et al. Nuclear envelope disorganization in fibroblasts from lipodystrophic patients with heterozygous R482Q/W mutations in the lamin A/C gene. J Cell Sci 2001 ; 114 : 4459-68.

41 Goldman RD, Shumaker DK, Erdos MR, et al. Accumulation of mutant lamin A causes progressive changes in nuclear architecture in Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 2004 ; 101 : 8963-8.

42 Raharjo WH, Enarson P, Sullivan T, Stewart CL, Burke B. Nuclear envelope defects associated with LMNA mutations cause dilated cardiomyopathy and Emery-Dreifuss muscular dystrophy. J Cell Sci 2001 ; 114 : 4447-57.

43 Sullivan T, Escalante-Alcalde D, Bhatt H, et al. Loss of A-type lamin expression compromises nuclear envelope integrity leading to muscular dystrophy. J Cell Biol 1999 ; 147 : 913-20.

44 Lammerding J, Schulze PC, Takahashi T, et al. Lamin A/C deficiency causes defective nuclear mechanics and mechanotransduction. J Clin Invest 2004 ; 113 : 370-8.

45 Stierle V, Couprie J, Ostlund C, et al. The carboxyl-terminal region common to lamins A and C contains a DNA binding domain. Biochemistry 2003 ; 42 : 4819-28.

46 Nikolova V, Leimena C, McMahon AC, et al. Defects in nuclear structure and function promote dilated cardiomyopathy in lamin A/C-deficient mice. J Clin Invest 2004 ; 113 : 357-69.

47 Worman HJ, Courvalin JC. How do mutations in lamins A and C cause disease? J Clin Invest 2004 ; 113 : 349-51.