L’interruption thérapeutique au cours de l’infection à VIH : le bilan après San Francisco

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Les interruptions thérapeutiques sont actuellement très à la mode, à la fois chez le patient en impasse thérapeutique et chez le patient en succès. Les motivations de l'arrêt du traitement antirétroviral diffèrent évidemment dans ces deux situations. Dans le premier cas, les patients en échec virologique après de nombreuses lignes de traitement ont épuisé l'ensemble des molécules disponibles et surtout présentent des résistances aux trois classes thérapeutiques. Cette impasse conduit parfois à proposer l'interruption du traitement antirétroviral au moins pour soulager le patient des contraintes et des effets indésirables de ce traitement. De plus, cette suspension thérapeutique aurait l'intérêt de « resensibiliser » la population virale et de retrouver une certaine efficacité virologique. En effet, en l'absence de pression thérapeutique, les virus sauvages dépourvus de mutations de résistance réapparaissent aux dépens des virus mutés, d'autant mieux qu'ils présentent un avantage réplicatif. Toute la question est de savoir si la population mutée persiste dans une très faible proportion en l'absence de traitement, la population mutée devenue minoritaire n'étant pas détectée par les techniques actuelles de résistance génotypique. La réponse pourra être apportée de façon indirecte si les virus mutés sont de nouveau sélectionnés très rapidement à la reprise du traitement. L'autre question posée par cette stratégie est de rechercher son éventuel effet délétère sur le plan immunologique et clinique, notamment chez les patients très immunodéprimés.

Dans l'étude de S. Deeks (LB10), chez 18 patients ayant interrompu leur traitement en situation d'échec virologique (CD4 médian = 245/mm³, CV = 4,6 log), la réversion des résistances aux antiprotéases et au 3TC obtenue après une durée moyenne de 8,5 semaines s'accompagne d'une augmentation de la capacité réplicative du virus (fitness), tandis que les paramètres immunovirologiques se dégradent (baisse des CD4 de 94/mm³, augmentation de la charge virale plasmatique de + 0,82 log). L'étude de la résistance au niveau des cellules sanguines infectées révèle une persistance à 36 semaines des virus résistants, malgré la « resensibilisation » virale plasmatique. La poursuite du traitement, malgré une réponse virologique non contrôlée, semble permettre de conserver un bénéfice immunovirologique. Cette dernière observation est confirmée dans la cohorte Eurosida, chez des patients plus avancés (CD4 < 50) dont la poursuite du traitement antirétroviral, malgré l'échec immunovirologique, retarde la progression clinique (V. Miller, abstract 454). De même, il est montré que les CD4, dont le taux chute de près de 50 % pendant la période d'interruption, ne regagnent leur niveau initial après reprise du traitement qu'en 350 jours en moyenne. Ainsi, le rapport bénéfice/risque de l'interruption thérapeutique chez les patients en échec nécessite d'être évalué à plus long terme, sur la réponse immunovirologique induite à la reprise thérapeutique.

Dans le second cas, celui des patients en succès thérapeutique, l'interruption programmée, ou plus précisément le traitement intermittent programmé, a pour objectif de stimuler la réponse immune spécifique. En effet, lorsque la charge virale est indétectable, l'absence ou la très faible expression des protéines virales entraînerait un défaut de stimulation des cellules immunocompétentes spécifiques du VIH. La reprise contrôlée de la réplication virale permettrait d'induire une réponse immunologique spécifique, et par conséquent de contrôler ensuite plus efficacement la réplication virale. Cette stratégie, même dans cette situation de succès, pose le problème du risque délétère d'une nouvelle dissémination virale. Les données préliminaires présentées sur ce sujet sont assez discordantes. Dans l'étude de H. Hatano (abstract 349), le rebond de la charge virale observée après l'arrêt du traitement atteint rapidement le niveau mesuré avant l'initiation du traitement antirétroviral intensif. Certains patients ayant interrompu leur traitement gardent une charge virale faible, voire indétectable, mais une même proportion de patients non traités présentent les mêmes caractéristiques (P.R. Harrigan, abstract 351 ; H. Hatano, abstract 349). La plupart des études d'interruption programmée, avec un arrêt de 28 jours, chez des patients traités avec succès (charge virale indétectable à moins de 50 copies/ml), montrent que la réplication virale redevient mesurable rapidement dans les 10 à 21 jours et que la reprise du traitement permet de contrôler à nouveau la réplication virale (abstracts 353, 354, 458). Le bénéfice sur l'immunité spécifique anti-VIH après une interruption programmée ou non est discuté : dans l'étude de E. Papasavvas (abstract 353), une amélioration des fonctions T-helper et des réponses CD8 sécrétant l'IFNgamma est observée chez 5 patients après une interruption de 55 jours. Les réponses CTL ­ spécifiques sont également augmentées chez 7 patients ayant une interruption programmée après un an de traitement d'une primo-infection (M. Altfed, abstract 357). Les rebonds de charge virale sont contrôlés à chaque reprise du traitement et diminuent parfois d'amplitude après 2 ou 3 interruptions (M. Altfeld, abstract 357), mais cela est inconstant (B. Hirschel, abstract 458). L'amélioration de certains paramètres immunitaires spécifiques après l'arrêt (augmentation des cellules Th1 sécrétant l'IFNgamma) n'est cependant que de courte durée, rapidement supprimée lors de la reprise de la réplication virale dans l'étude de G. Carcelain (abstract 356).

Des données originales sont apportées par l'étude de Lori (abstract 312) réalisée chez 8 patients de la cohorte Panda, traités précocement en phase d'infection chronique par ddI + hydroxyurée avec des interruptions programmées de 8 semaines. Ces 8 patients gardent une réplication faible sous traitement (CV moyenne = 549 copies/ml), qui reste contrôlée pendant les 8 semaines d'arrêt (CV = + 0,27 log à S8), tandis que 8 patients appariés recevant une multithérapie avec antiprotéase voient leur charge virale augmenter de plus de 2,25 log et leur taux de CD4 baisser de 160/mm³, après 8 semaines d'interruption thérapeutique. La reprise du traitement s'avère efficace dans les deux groupes.

Dans un autre essai d'interruption programmée (L. Ruiz, abstract 354), 26 patients avec une charge virale indétectable (< 50 copies/ml) depuis plus de 2 ans étaient randomisés entre la poursuite du traitement (n = 14) ou l'interruption pendant 30 jours (n = 12) suivie d'une reprise pendant 3 mois et d'une nouvelle interruption. Cinq de ces 12 patients reçoivent de l'IL2. Tous les patients du groupe « interruption » voient leur réplication virale réapparaître, un peu plus lentement après la seconde interruption mais de façon non significative, excepté un patient resté indétectable. Il n'y a pas de préjudice clinique ou immunologique à court terme, même s'il existe une tendance à la baisse des CD4 dans le groupe « interruption ». Les auteurs n'observent pas d'augmentation de la réponse spécifique à l'antigène p24, et le fait de recevoir de l'IL2 ne modifie pas la réponse. Enfin, le rebond de la charge virale est bien contrôlé à la reprise du traitement. L'effet bénéfique de l'IL2 est également étudié par K.A. Smith (abstract 355). Neuf patients indétectables sous HAART + IL2 arrêtent le traitement antirétroviral mais continuent à recevoir de faibles doses d'IL2. Leurs charges virales augmentent rapidement pour ensuite diminuer spontanément et se stabiliser à un niveau inférieur à celui du niveau initial avant traitement. En parallèle à la reprise de la réplication virale, les CD4 baissent et les CD8 augmentent progressivement et se maintiennent malgré la baisse secondaire de la charge virale.

Dans l'étude suisse présentée par B. Hirschel (abstract 458), 120 patients traités par HAART avec succès depuis 24 mois en moyenne, avec une charge virale inférieure à 50 copies/ml et un nombre de CD4 supérieur à 300/mm³, ont une interruption programmée de leur traitement pendant deux semaines toutes les dix semaines. Le premier rebond de la charge virale est constant mais de faible intensité (charge virale médiane = 2,83 log) et la reprise du traitement s'avère toujours efficace. Soixante-quatre patients sur 75 avec une charge virale inférieure à 50 copies/ml à la 9^e semaine présentent à la 2^e interruption un rebond de même amplitude et une stabilité des CD4. Une amélioration des réponses spécifiques des CD4 est observée chez 9/19 patients. Aucun effet sur les CD8 (technique Elispot) n'est mis en évidence. Il n'apparaît pas de résistance sur ces données préliminaires et incomplètes. Dans une autre communication, quelques cas isolés (5 %) ont été rapportés comme ayant une très faible, voire indétectable, charge virale après l'arrêt du traitement, maintenue parfois jusqu'à 5,6 ans (sur 13 patients : durée médiane de 2,5 années) (P.R. Harrigan, abstract 351). Ces patients présentent un niveau très faible de charge virale avant la mise au traitement. De ce fait, ils s'apparenteraient aux « non-progresseurs à long terme » chez qui il existe des capacités de contrôle spontané de la charge virale sans nécessité d'une intervention thérapeutique. La suspension du traitement dans ce cas ne s'accompagnerait pas d'un effet rebond. À l'inverse, des tableaux proches de la primo-infection avec fièvre, rash, adénopathie, leucopénie... et avec un pic de charge virale extrêmement élevé (> 300 000 co-pies/ml) ont été mentionnés à la suite d'interruptions thérapeutiques, témoignant de l'éventuel effet délétère de la dissémination virale (J.M. Kilby, abstract 359 ; C. Farrigand, abstract 458).

L'effet de l'interruption thérapeutique sur les réservoirs a également été étudié : dans l'étude de R.W. Price (abstract 306), l'arrêt du traitement entraîne une reprise de la réplication virale dans le sang circulant, mais aussi dans le liquide céphalorachidien avec une mobilisation cellulaire (pléiocytose). Au niveau des ganglions, à la suite de l'interruption, il existe rapidement une hyperplasie ganglionnaire avec une forte activation cellulaire (J.M. Orenstein, abstract 358).

En conclusion, les patients, se maintenant spontanément avec une charge virale indétectable ou faible après l'arrêt, sont souvent des patients avec une faible charge virale initiale avant traitement, bien contrôlée par leur système immunitaire. L'efficacité virologique à la reprise du traitement s'exerce sans sélection apparente de résistance chez les patients présentant un rebond de leur charge virale. Le bénéfice immunologique en termes de stimulation spécifique des CD4 et des CD8 est cependant beaucoup moins évident, en particulier dans sa durée.

Enfin, il n'est pour l'instant pas ou rarement observé de diminution ou de retard au rebond de charge virale après interruptions programmées, mais un suivi à plus long terme est nécessaire.

REFERENCES