Le risque d’infarctus cérébral après infarctus du myocarde

Si le pronostic des infarctus du myocarde s'est nettement amélioré ces dernières années, les accidents ischémiques cérébraux constituent un risque évolutif majeur et aggravent ce pronostic [1-3]. Dans l'étude SPRINT [3] portant sur 5 839 patients ayant présenté un infarctus du myocarde, le taux de mortalité augmentait de manière significative chez les patients ayant eu un accident ischémique cérébral : 31 % à 1 an et 62 % à long terme sur un suivi moyen de 5 ans contre 9 et 31 % pour les patients n'ayant pas eu cette complication. La plupart des décès surviennent la première année de suivi et durant les deux semaines après l'accident ischémique cérébral [3]. Chez les survivants [2], l'accident ischémique cérébral prolonge la durée d'hospitalisation et représente une des causes majeures de morbidité. La lutte contre les accidents ischémiques cérébraux demeure donc l'un des objectifs prioritaires de la prise en charge des infarctus du myocarde et nécessite une compréhension des facteurs qui régissent leur survenue. Ces facteurs sont de diverse nature : facteurs classiques du risque vasculaire, facteurs liés à l'infarctus du myocarde lui-même, facteurs liés aux traitements. Certains facteurs paracliniques, encore mal identifiés, semblent également intervenir. Dans tous les cas, on ne peut conclure à un accident ischémique cérébral cardio-embolique qu'en l'absence d'une autre cause, qu'il convient de rechercher et qui peut d'ailleurs lui être associée.

Quelle est la fréquence des infarctus cérébraux après un infarctus du myocarde ?

En deuxième position après la fibrillation auriculaire, les cardiopathies ischémiques représentent 25 % des cardiopathies emboligènes à risque élevé d'infarctus cérébral [4].

À la phase aiguë

Avant l'ère de la fibrinolyse, le risque de complications emboliques cérébrales était estimé en moyenne à 2,5 % dans les quatre semaines suivant un infarctus du myocarde, le risque maximal se situant dans les deux premières semaines [4]. Si la prise en charge des infarctus du myocarde s'est nettement améliorée depuis quelques années, grâce notamment aux thrombolytiques et autres techniques de revascularisation, son impact sur l'incidence des accidents ischémiques cérébraux n'est pas clair. Les données actuelles laissent envisager une chute de l'incidence des accidents ischémiques cérébraux autour de 1 % mais ce chiffre est à considérer avec prudence car il provient essentiellement de grands essais thérapeutiques randomisés [5, 6] et peut donc s'expliquer par l'exclusion de patients à haut risque (âge élevé, antécédents d'accident ischémique cérébral, hypertension artérielle sévère...). Ce chiffre ne rend donc probablement pas compte de l'incidence des accidents ischémiques cérébraux chez tous les patients. Par exemple, dans une étude communautaire portant sur 5 365 patients [7], 75 % d'entre eux ne bénéficiaient pas des thrombolytiques pour diverses raisons ; la fréquence des accidents ischémiques cérébraux était de 1,8 % dans ce groupe et de 0,5 % chez les patients traités par thrombolytiques. Si cette étude ne permet pas de conclure à une efficacité de ce traitement (administration non randomisée), elle témoigne de l'inhomogénéité des patients. Comparer directement l'incidence des accidents ischémiques cérébraux dans les études avant et après la fibrinolyse est également difficile du fait de différences méthodologiques. Si l'étude SPRINT [8] n'a pas montré de différence entre les deux périodes, une autre étude récente [9] portant sur une population non sélectionnée a montré une diminution significative de l'incidence des accidents ischémiques cérébraux (évalués selon les mêmes critères diagnostiques tout au long de l'étude) durant la période de suivi de 10 ans (de 1985 à 1994) (figure 1). Les auteurs suggèrent qu'une meilleure prise en charge des infarctus du myocarde a pu modifier la prévalence des accidents ischémiques cérébraux.

À distance de l'infarctus

Le risque d'accident ischémique cérébral à distance (après les trois premiers mois) d'un infarctus du myocarde est mal connu. L'incidence semble relativement faible, d'environ 1 % dans l'année suivante [3, 10], les deux tiers des accidents ischémiques cérébraux survenant dans les six premiers mois [3], mais reste supérieure à celle de la population générale [3]. Dans les études récentes consacrées au risque à long terme, le risque d'accident ischémique cérébral variait de 3 à 5 % pour un suivi moyen de 3 à 5 ans [11-14], et pouvait atteindre 7 % chez les patients traités par placebo [13]. Ce risque est faible par rapport au risque de récidive après un premier infarctus cérébral (30 % à 5 ans) mais les populations sont différentes, en particulier du fait de l'âge.

Quels sont les facteurs de risque des accidents ischémiques cérébraux ?

L'âge apparaît comme un puissant facteur de risque dans la plupart des études [3, 5, 7, 9, 15] avec un risque accru dans les tranches d'âge les plus élevées (figure 2). Dans les deux grands essais thérapeutiques GISSI-2 et IST [5] portant sur 20 768 patients, le risque relatif d'accident ischémique cérébral ajusté aux autres facteurs de risque était de 1,97 pour les patients âgés de 60 à 70 ans et de 3,44 pour ceux de plus de 70 ans (comparativement aux patients de moins de 60 ans). Il ne s'agit pas d'un risque spontané car tous les patients étaient traités par thrombolytiques et la grande majorité par aspirine.

Antécédents d'accident vasculaire cérébral

Ils apparaissent comme un facteur de risque dans plusieurs études [3, 9] avec un risque relatif (RR) ajusté d'environ 2,5. Ce facteur est probablement sous-estimé du fait de l'exclusion dans certaines études précisément de ces patients.

Autres facteurs de risque

Un antécédent d'infarctus du myocarde (avant celui conduisant à l'inclusion) a été rapporté comme facteur de risque [3]. Le rôle de l'hypertension artérielle est plus controversé. Elle a été rapportée comme facteur de risque en analyse univariée [3, 5, 9] (RR = 1,7 pour Mooe et al. [9]) mais ne constituait pas un facteur indépendant. Cependant, une hypertension artérielle au moment de l'infarctus du myocarde constitue le plus souvent un critère d'exclusion des grands essais thérapeutiques et peut faire sous-estimer ce facteur. Ainsi, dans l'étude GISSI-2 [5], une pression artérielle diastolique supérieure à 110 mmHg à l'entrée (qui constituait normalement un critère d'exclusion) était associée à un risque ajusté élevé d'accident ischémique cérébral (RR = 1,49) durant l'hospitalisation. D'autres facteurs comme le sexe [3, 5, 9], le diabète [5], l'indice de masse corporelle (BMI) [3, 5] et le tabac [3] n'apparaissent pas comme des facteurs de risque.

Facteurs liés à l'infarctus du myocarde

Facteurs tirés des examens complémentaires

À côté des facteurs classiques de risque vasculaire et des facteurs liés à l'infarctus du myocarde lui-même, des facteurs tirés des investigations paracliniques ont été décrits.

Plaques de l'aorte

Les lésions athéroscléreuses de l'aorte thoracique ascendante ou descendante [19, 20] constituent un facteur de risque indépendant et prédictif des accidents ischémiques cérébraux péri-opératoires d'un pontage aorto-coronaire. Dans une étude récente portant sur 189 patients devant bénéficier d'un pontage aortocoronaire [20], le risque d'accident ischémique cérébral variait de 0 % pour les patients sans lésion athéroscléreuse de l'aorte thoracique descendante ou avec un épaississement intimal modéré (grade 1) à 45,5 % pour les patients avec des lésions athéroscléreuses avec éléments mobiles (grade 5). Ces données justifient l'évaluation de ce critère après un infarctus du myocarde.

Épaisseur intima-média de l'artère carotide primitive

Ce paramètre simple de mesure échographique des modifications de la paroi artérielle représente la forme la plus précoce actuellement décelable de l'athérosclérose : c'est un puissant marqueur indépendant accompagnant les situations à risque vasculaire. Une étude cas-témoins récente [21] a montré que l'augmentation de l'épaisseur intima-média chez des sujets de plus de 55 ans était corrélée à une augmentation de risque de survenue d'un accident ischémique cérébral ou d'un infarctus du myocarde. Il s'agit probablement d'un facteur d'étude intéressant pour définir les sous-groupes à risque d'accident ischémique cérébral après un infarctus du myocarde.

HITS (high intensity transiet signals)

Si plusieurs études ont montré que ces signaux d'embolie enregistrés au doppler transcrânien étaient fréquents en présence d'une cardiopathie emboligène [22], il n'y a pas de données concernant la valeur prédictive de ces HITS pour la survenue des accidents emboliques suivant un infarctus du myocarde.

L'importance de ces facteurs paracliniques est appelée à croître au cours des prochaines années. Combinés aux autres facteurs classiques, ils devraient constituer des outils précieux de détection de sous-groupes à haut risque d'ischémie cérébrale après un infarctus du myocarde.

Mécanismes et causes

* L'athérosclérose peut constituer le dénominateur commun des complications cardiovasculaires et l'athérosclérose carotidienne, du fait de son association étroite avec l'athérosclérose coronarienne, mérite d'être évaluée, ce qui n'a pas été le cas dans les grands essais.

* Un mécanisme hémodynamique peut être suspecté s'il existe une bradycardie ou une hypotension pouvant entraîner une hypoperfusion cérébrale, responsable d'accident ischémique cérébral, surtout s'il existe des sténoses carotidiennes avec retentissement hémodynamique intracrânien. La prévalence des accidents ischémiques cérébraux faisant suite à cette circonstance n'a jamais été évaluée.

* D'autres mécanismes potentiels ont été incriminés comme d'éventuelles anomalies inflammatoires ou de la coagulation. Cependant, dans un certain nombre de cas, le mécanisme reste incertain.

À distance de l'infarctus

Il est peut-être plus difficile d'identifier un seul mécanisme pour les accidents ischémiques cérébraux survenant à distance de l'infarctus du myocarde.

* Un mécanisme embolique semble plus rare que durant la phase aiguë. Il est envisagé dans certaines circonstances, comme la présence d'une fibrillation auriculaire. Le risque embolique d'un thrombus ventriculaire gauche, parfois détecté à distance (plus d'un mois) de la période aiguë de l'infarctus du myocarde, est mal connu, de l'ordre de 5 % par an. Ce risque augmente avec le degré de protrusion du thrombus dans la cavité ventriculaire gauche, sa mobilité et l'altération de la fonction ventriculaire gauche dans son ensemble ; il diminue en cas de thrombus calcifié. Lorsqu'un thrombus apparu à la phase aiguë persiste (parfois pendant plusieurs mois), le risque d'embolie est d'environ 10 % durant les six à douze mois suivants [23]. Un anévrisme ventriculaire gauche apparaît de façon retardée chez environ 10 % des patients et s'associe fréquemment (50 % des cas) à un thrombus ventriculaire situé dans la cavité dyskinétique. Le risque embolique est classiquement faible, de l'ordre de 1 % par an, probablement en raison du siège du thrombus au fond du sac anévrismal, l'isolant des forces dynamiques de la circulation.

* Le segment akinétique ventriculaire gauche est la principale anomalie échographique trouvée à distance d'un infarctus du myocarde et fait partie des cardiopathies à risque emboligène majeur dans certaines classifications. Toutefois, sa responsabilité comme source d'embolie reste mal connue car aucune étude prospective ne s'est consacrée à son risque propre. Il est évident que, avant de conclure que l'accident ischémique cérébral est la conséquence de cette séquelle, il est nécessaire de rechercher d'autres causes potentielles d'embolies qui lui sont le plus souvent associées (fibrillation auriculaire, thrombus ventriculaire gauche...) et d'éliminer les autres causes des accidents ischémiques cérébraux. Dans le registre de Lausanne [24], chez 94 patients consécutifs ayant présenté un accident ischémique cérébral après les trois premiers mois de l'infarctus du myocarde, le segment akinétique du ventricule gauche était présent dans tous les cas mais 15 % des patients avaient une autre source cardiaque d'embolie (essentiellement une fibrillation auriculaire), 12 % un infarctus lacunaire et 12 % un thrombus ventriculaire gauche. Cependant, chez 15 % des patients ayant un accident ischémique cérébral, la persistance de ce segment ventriculaire akinétique était la seule anomalie.

Le mécanisme reste incertain dans certains cas, en dehors de la présence des facteurs de risque (cf. supra).

Accident ischémique cérébral survenant au décours de gestes de revascularisation

Malgré les progrès de la chirurgie cardiaque, les accidents ischémiques cérébraux périopératoires d'un pontage aorto-coronaire surviennent à une fréquence d'environ 2 % [25]. Dans la plupart des cas, ils sont la conséquence d'une embolie cardiaque ou aortique ou encore d'une hypoperfusion cérébrale (favorisée par une circulation extracorporelle ou une hypotension prolongées). L'augmentation du risque chez les patients porteurs d'une sténose carotidienne reste controversée et reste, si elle existe, plus faible et probablement inférieure au risque propre de la chirurgie. Le risque d'accident ischémique cérébral après angioplastie coronarienne est mal établi du fait d'un nombre restreint d'études consacrées à ce sujet ; il serait faible, d'environ 0,3 % [26] mais on peut se demander si ce chiffre n'est pas sous-estimé.

Quels sont les moyens thérapeutiques ?

* Les thrombolytiques (dont le but est de dissoudre un thrombus coronaire et de recanaliser les artères coronaires occluses) ont transformé le pronostic des infarctus du myocarde en diminuant la mortalité et l'étendue de l'ischémie myocardique. Ils semblent aussi prévenir la formation d'un thrombus ventriculaire gauche [27], bien que leur administration dans les premières heures de l'infarctus du myocarde puisse précéder la formation du thrombus. En revanche, la fibrinolyse ne modifie pas le risque d'accident ischémique cérébral. Si, dans une étude non contrôlée portant sur 5 635 patients [7], les thrombolytiques diminuaient de façon significative (RR = 0,4) ce risque après ajustement aux autres traitements (aspirine, héparine), ce résultat n'a pas été confirmé dans de grands essais randomisés [2, 4, 28]. De plus, le risque d'hémorragies cérébrales est plus élevé avec ce traitement (RR = 3,6 dans l'étude de Longstreth et al. [7]).

* L'aspirine : seule (250 à 500 mg/ jour), elle ne prévient pas la formation d'un thrombus ventriculaire gauche. En revanche, l'essai thérapeutique randomisé contre placebo ISIS-2 [28] a montré que l'administration de 160 mg d'aspirine (première administration la plus précoce possible) réduit de moitié le risque d'accident ischémique cérébral dans les 10 jours suivant l'infarctus. Une dose initiale de 160 mg semble nécessaire pour une efficacité rapide [29]. L'étude ISIS-2 [28] a aussi montré que l'association de thrombolytiques à l'aspirine diminue le nombre d'accidents ischémiques cérébraux par rapport au placebo (p = 0,02), sans augmenter le nombre d'hémorragies (incluant les hémorragies intracérébrales), par rapport au traitement par la fibrinolyse seule. Il est donc tout à fait légitime que la plupart des patients bénéficient de cette association.

* Les anticoagulants : leur intérêt est beaucoup plus controversé. Si des essais thérapeutiques randomisés ont montré qu'une anticoagulation précoce à forte dose diminue de 50 % l'incidence d'un thrombus ventriculaire gauche [4, 30, 31], le petit nombre d'accidents ischémiques cérébraux dans ces études ne permet pas de conclure quant à un éventuel bénéfice. Aucun essai thérapeutique de phase aiguë n'a comparé l'aspirine et les anticoagulants et cet essai est actuellement difficilement réalisable car, dans l'étude ISIS-2 [28], les patients tiraient un bénéfice de l'aspirine, qu'ils soient traités ou non par l'héparine. La question actuelle est de déterminer s'il est intéressant d'associer des anticoagulants aux traitements qui ont prouvé leur efficacité. Dans les essais thérapeutiques récents ISIS-3 [6] et IST [5] portant respectivement sur 41 299 et 20 768 patients traités précocement par thrombolytiques et aspirine, le nombre d'hémorragies (incluant les hémorragies intracérébrales) chez les patients traités par héparine en sous-cutané était accru (malgré un délai d'administration après la fibrinolyse de 4 heures dans l'étude ISIS-3 [6] et 12 heures dans l'étude IST [5]) pour une diminution non significative du nombre d'accidents ischémiques cérébraux. L'étude GUSTO 1 [32] n'a pas non plus montré d'efficacité de l'héparine administrée en intraveineux. À la lumière de ces résultats, le faible bénéfice absolu (nombre d'accidents ischémiques cérébraux évités) et le risque hémorragique potentiel d'un traitement anticoagulant incitent à le réserver uniquement aux patients à haut risque de complications emboliques cérébrales (fibrillation auriculaire, thrombus ventriculaire gauche). Le fait d'avoir seulement un infarctus antérieur ne semble pas être une situation à risque suffisant [32]. D'autres essais sont nécessaires pour apprécier un éventuel bénéfice chez les patients n'ayant pas été traités par thrombolytiques (ou aspirine).

À distance de l'infarctus

Certaines indications des anticoagulants au long cours sont reconnues comme la fibrillation auriculaire, où la supériorité de ce traitement est bien établie. En présence d'un thrombus ventriculaire gauche, les anticoagulants diminuent le risque embolique de deux tiers [23] et doivent être poursuivis durant une période mal définie (en moyenne de 3 à 6 mois) ; cette durée peut être prolongée s'il existe une insuffisance cardiaque, une dyskinésie ventriculaire gauche importante ou un thrombus mural persistant (en particulier s'il est pédiculé ou mobile). Les anticoagulants semblent aussi indiqués en présence d'une dysfonction ventriculaire gauche avec signes d'insuffisance cardiaque, bien que cela n'ait pas été démontré dans une étude contrôlée [15].

Chez les patients à « faible » risque, c'est-à-dire sans fibrillation auriculaire, thrombus ventriculaire gauche, anévrisme ventriculaire gauche ou insuffisance cardiaque, le bénéfice des anticoagulants a été évalué grâce à de grands essais thérapeutiques randomisés contre placebo [13, 14]. Le traitement par anticoagulants (INR ­ international normalized ratio ­ entre 2,5 et 5) pendant 2 à 3 ans diminue de 40 à 55 % le risque d'accident ischémique cérébral et ce bénéfice persiste malgré une augmentation du risque de complications hémorragiques, en particulier cérébrales [14]. Le risque d'hémorragie intracrânienne est directement lié à l'intensité de l'anticoagulation ; ainsi Azar et al. [33] ont montré que 60 % de ces hémorragies surviennent lorsque l'INR est supérieur à 4. Les données échographiques (comme la présence d'un segment akinétique) n'étaient pas précisées dans ces études et auraient pu permettre l'identification de patients à risque plus élevé. Si le taux maximal d'anticoagulation semble être un INR à 4, il reste à déterminer le niveau minimal efficace (en général INR entre 2 et 4). Les anticoagulants sont donc efficaces mais néanmoins contraignants et comportent un risque hémorragique non négligeable.

* Anti-agrégants plaquettaires

Dans une revue des essais randomisés consacrés aux anti-agrégants plaquettaires, le groupe « Antiplatelet Trialist collaboration » [29] a montré une diminution de 40 % du risque d'accident ischémique cérébral et de 29 % des décès vasculaires après un infarctus du myocarde. Il n'existe pas de différence significative entre les différents anti-agrégants [29] et l'aspirine reste le médicament de référence. La dose optimale d'aspirine reste débattue mais il ne semble pas que les fortes doses soient plus efficaces que les doses moyennes (75 à 325 mg/jour).

Si les anticoagulants (INR entre 2 et 4) et l'aspirine (300 mg/jour) ont prouvé tous deux leur efficacité dans la prévention à long terme des accidents ischémiques cérébraux, aucune étude contrôlée ne les a comparés. L'intérêt d'associer ces deux traitements n'est pas non plus établi. Dans un essai thérapeutique récent [10], portant sur 8 803 patients, l'association d'aspirine (160 mg) à une dose fixe de warfarine (1 ou 3 mg) n'était pas plus efficace qu'un traitement par aspirine seule pour les critères primaires évalués (récidive d'infarctus du myocarde, accident ischémique cérébral non fatal ou décès vasculaire). Il y avait même un nombre plus élevé d'accidents ischémiques cérébraux dans le groupe warfarin (1 mg) et aspirine que dans le groupe aspirine seule (p = 0,05). Cet essai négatif ne permet toutefois pas d'exclure un bénéfice potentiel d'une association comportant des doses différentes d'aspirine et/ou d'anticoagulants.

Statines

Les inhibiteurs de l'hydroxy-méthylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) réductase (statines), qui bloquent la synthèse endogène de cholestérol et diminuent la concentration de LDL cholestérol, ont soulevé un grand intérêt ces dernières années. En effet, deux grands essais thérapeutiques récents, 4S [11] et CARE [12], portant respectivement sur 4 444 et 4 159 patients avec une coronaropathie et une cholestérolémie totale normale [12] ou augmentée [11], montrent que les statines entraînent une diminution significative des accidents ischémiques cérébraux de 30 et 31 % (ne concernant pas les accidents ischémiques cérébraux mortels), effet similaire à la diminution du risque d'accident coronaire, à la nécessité de recourir à l'angioplastie ou au pontage coronaire. Au total, 40 accidents ischémiques cérébraux peuvent être évités en traitant par statines 1 000 patients ayant une coronaropathie [34]. Le risque vasculaire était nettement corrélé dans les études CARE et 4S à la concentration de la fraction LDL cholestérol. Dans les deux études, il s'agissait d'une population d'âge moyen, essentiellement masculine (proportion respective de 81 et 86,2 %), mais le bénéfice s'observait dans les deux sexes. Il serait intéressant d'évaluer si le même bénéfice s'observe dans les tranches d'âge plus élevées. Ces études suggèrent un effet indépendant des statines sur les maladies cérébrovasculaires qui peut s'expliquer par un effet direct ou indirect sur la fonction endothéliale ou le risque de thrombose (par une baisse de la cholestérolémie) ou bien par un ralentissement de la progression de la maladie athéroscléreuse. En accord avec cette hypothèse, des études ultrasoniques carotidiennes ont montré une diminution significative de la progression de l'athérosclérose (évaluée par la mesure de l'épaisseur intima-média) après un traitement par statines [35]. Il est légitime, au vu de ces essais [34], de proposer chez des patients ayant eu un infarctus du myocarde la mise sous statines, qu'ils aient ou non une hypercholestérolémie, d'autant que le chiffre de LDL est élevé (la seule restriction pourrait être une concentration de LDL < 125 mg/dl car, dans l'étude CARE [12], le risque d'accident ischémique cérébral n'était pas modifié dans ce cas).

Les accidents ischémiques cérébraux constituent une complication non négligeable des infarctus du myocarde (par un mécanisme parfois imparfaitement élucidé), ce risque pouvant être diminué par de nombreux moyens thérapeutiques. Il faut garder à l'esprit qu'on ne peut conclure à un accident ischémique cérébral cardio-embolique qu'en l'absence d'une autre cause, qu'il convient de rechercher et qui peut d'ailleurs lui être associée.